Litium - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Kinetikk og virkningsmekanisme

Kinetikk

• Litium er et lite molekyl (molekylvekt 7 Da) med ubetydelig proteinbinding.
• Absorpsjonstid: 4-6 timer ved terapeutisk bruk av depottabletter (Lithionit®). Absorpsjonstiden kan øke ved akutt overdosering. Maksimal serumkonsentrasjon er sett så sent som 48-72 timer etter inntak. Mulig forklaring er sammenklumping av tabletter (bezoardannelse) i ventrikkel/tarm.
• Distribusjonsvolum: 0,6-0,9 L/kg. Det tar 1-2 døgn før distribusjonen fra serum til øvrig vev er ferdig fordi litiumionet passerer biologiske membraner langsomt. Ved kronisk forgiftning er det høye intracellulære nivåer av litium.
• Eliminasjon: I hovedsak renal. Halveringstid ved terapeutiske doser er 12-27 timer ved normal nyrefunksjon. Eliminasjonen av litium er avhengig av glomerulusfiltrasjonen (GFR), så halveringstiden forlenges ved redusert nyrefunksjon. Langvarig bruk øker også halveringstiden.

Virkningsmekanisme og årsak til forgiftning

Litiumionet ligner natrium (Na+) og kalium (K+), og transporteres over membraner via de samme mekanismene som disse, bare langsommere. Det tar derfor lang tid før likevekt mellom serum og vev nås.

Intracellulært litium i neuronene vil påvirke eksitabilitet og neurotransmisjon via mekanismer som ikke er helt klarlagte.

Litiumbehandling kan fremkalle ulike grader av nefrogen diabetes insipidus med manglende urinkonsentrering, polyuri og dehydrering med hypernatremi og hyperosmolalitet. Årsaken er at litium kan redusere effekten av ADH på samlerørene i nyrene, både ved terapeutisk bruk og ved overdoser. Dette kan forklare hvorfor slike pasienter så lett utvikler (prerenal) nyresvikt ved samtidig febersykdom/dehydrering.

Litium skilles ut og reabsorberes av nyrene på samme måte som natrium ved normal væske- og elektrolyttbalanse. Hos pasienter på vedlikeholdsdosering med litium kan dehydrering, natriumtap eller redusert nyrefunksjon føre til redusert filtrasjon og økt litiumkonsentrasjon i blodet. Forhøyede litiumkonsentrasjoner kan skade nyrene og ytterligere redusere nyrenes eliminasjon av litium. Derved oppstår en ond sirkel med økende toksisitet.

Symptomer og kliniske tegn

Tidsforløp

Kvalme og oppkast kommer tidlig i forgiftningsforløpet ved akutt og akutt på kronisk overdose, på grunn av irritasjon av mageslimhinnen. Videre utvikling av symptomer og tegn kan være langsom og forskjøvet i forhold til serumkonsentrasjonen. Ved sammenklumping av tabletter i ventrikkel/tarm kan forløpet være langvarig (flere døgn).

Ved kroniske forgiftninger kommer ofte de første effektene gradvis (dager-uker), men brå forverring over 24-48 timer er ikke uvanlig, spesielt hvis det tilkommer forstyrrelser i væskebalansen (dehydrering) og elektrolyttbalansen (hypernatremi og hyperkalemi).

GI-traktus

• Kvalme, brekninger, diaré og magesmerter er vanlig de første timene ved akutte litiuminntak. Oppkast eller diaré er heller ikke uvanlig hos pasienter med kronisk forgiftning.

Nevrologiske fenomener

• Ofte dominerende, spesielt ved kroniske forgiftninger.
• Vanlig: Hypereksitabilitet med hyperrefleksi, tremor, motorisk hyperaktivitet, rykninger, ataksi, talevansker og nystagmus.
• Senere eventuelt nedsatt bevissthet. Delirium, eksitasjon og kramper forekommer.
• Kronisk forgiftning: Ofte uspesifikke mentale endringer over tid, for eksempel tiltagende forvirring.
• Akutte forgiftninger: Nevrologiske effekter kommer relativt sent i forløpet.
• Persisterende nevrologiske og nevropsykologiske forekommer hos enkelte. Noen blir til sist helt restituerte, andre får permanente skader.

Kardiale effekter

• Bradykardi er vanligst. Typiske EKG-forandringer er avflatet/invertert T-bølge i prekordialavledningene og uspesifikke endringer i ST-segmentet. Mer uvanlig er forlenget overledningstid eller blokkeringer, eventuelt forlenget QT-tid og breddeforøket QRS-kompleks. Alvorlig arytmi eller hjertestans er sjelden, men kan være dødsårsak.

Renale effekter

• Oftest polyuri og eventuelt dehydrering med hypernatremi og hyperosmolalitet. S-kreatinin vil ofte øke, men akutt dialysekrevende nyresvikt er sjelden.

Annet

• Hypertermi og leukocytose forekommer.

Behandling ved kronisk forgiftning

Kronisk forgiftning vil si gradvis stigende litiumnivåer hos brukere av litium.

Vanlige årsaker til kronisk forgiftning under vedlikeholdsdosering med litium:

• Redusert nyrefunksjon
• For høy dosering
• Dehydrering
• Hjertesvikt
• Interaksjoner, bla. med ACE-hemmere, NSAIDs eller diuretika

Forhold som gir økt renal reabsorpsjon av natrium og vann og/eller redusert GFR, vil samtidig gi redusert renal eliminasjon av litium. Resultatet er akkumulering av litium i kroppen, med gradvis innsettende toksisitet. Serumkonsentrasjonen av litium er sjelden kraftig forhøyet, men intracellulært vil konsentrasjonen være høy. Dette er ofte alvorlige forgiftningstilfeller.

Vurdering av innleggelse

Avhengig av serumkonsentrasjon og klinisk tilstand. For pasienter med lette bivirkninger (for eksempel lett kvalme, diaré, lett polyuri) kan poliklinisk oppfølging vurderes, med dosereduksjon/seponering til symptomer / tegn avtar og serumkonsentrasjonene normaliseres. Lav terskel for innleggelse ved redusert nyrefunksjon.

Dekontaminering

Dekontaminering er ikke aktuelt ved kronisk forgiftning fordi man der ikke har hatt noen store enkeltinntak. (Ved akutt overdose hos litiumbruker får man akutt på kronisk forgiftning, se nedenfor.)

Tolkning av serumkonsentrasjoner

Serumkonsentrajoner målt 12 timer eller mer etter siste inntak:

• Terapeutisk serumnivå er 0,5-1,0 mmol/L, men for enkelte pasienter ønskes inntil 1,2 mmol/L.
• Toksiske effekter kan sees ved nivåer over 1,5 mmol/L.
• Alvorlig forgiftning: Vanligvis > 2,5-3 mmol/L.

Overvåkning og symptomatisk behandling

• Følg litiumnivåer i serum, elektrolytter, nyrefunksjon og eventuelt EKG.
• Om mulig bestemmes S-litium ved innkomst og hver 6.-12. time avhengig av klinisk forløp. Hvis man ikke kan få prøvesvarene raskt, må man behandle ut fra klinikk, samt det man vet om forgiftningstype, inntatt mengde og tidsaspekter.
• Tilførsel av væske og elektrolytter begrenses til å korrigere forstyrrelser, samt å opprettholde god diurese. I alvorlige tilfeller måles også elektrolytter (Na/K) og osmolalitet i urinen.
• Hemodialyse øker eliminasjonen av litium, og er en sentral del av behandlingen ved alvorlige forgiftninger, se neste avsnitt.
• Nefrogen diabetes insipidus behandles med hypoton natriumklorid. Desmopressin (Minirin®) har neppe effekt.
• For øvrig symptomatisk behandling.

Dialyse ved kronisk forgiftning

Indikasjoner for dialyse ved kronisk forgiftning er alvorlige kliniske tegn som kramper, koma, hjertearytmier eller serumkonsentrasjoner over 2,5-3 mmol/l. Ved redusert nyrefunksjon (økt s-kreatinin) eller forstyrrelser i væske-/elektrolyttbalansen vurderes dialyse også ved lavere konsentrasjoner.

Dialysemetode

• Kontinuerlige dialysemetoder (som CVVHD eller CVVHDF) er trolig bedre enn intermitterende (som IHD) ved kroniske forgiftninger pga. den langsomt inntredende likevekten mellom intra- og ekstracellulære nivåer av litium.
• Intermitterende hemodialyse (IHD) med overgang til CVVHD kan også være et alternativ. Da får man raskt senket serumkonsentrasjonen, og deretter vil den kontinuerlige dialysen eliminere det som redistribueres til serum.
• Dersom kun IHD brukes må prosedyren som regel gjentas (av og til flere ganger) etter 6-12 timer på grunn av redistribusjon.
• Følg serumkonsentrasjonen etter avsluttet dialyse, f.eks. etter 12 og 24t, men behandlingen bør fortrinnsvis styres av klinikken.

Behandling ved akutt på kronisk forgiftning

Akutt på kronisk forgiftning vil si akutt overdose hos brukere av litium

Ved akutt forgiftning hos en litiumbruker (akutt på kronisk) er kroppens celler mettet av et terapeutisk litiumnivå før den akutte overdosen. Resultatet er ofte alvorlig forgiftning, hvor pasienten kan ha høye litiumkonsentrasjoner i serum i tidlig fase, og etter hvert også høye konsentrasjoner intracellulært.

Vurdering av innleggelse

Engangsinntak av dobbel dose hos en litiumbruker krever ikke oppfølging hvis pasienten doseres to ganger daglig, ligger i terapiområdet (0.5-1,0 mmol/l) og har normal nyrefunksjon.

Dobbel døgndose vil som regel heller ikke være noe problem ved symptomfrihet og antatt normal nyrefunksjon, men må vurderes individuelt. Pga. lang halveringstid bør man seponere behandlingen midlertidig tilsvarende den mengden som er inntatt ut over planlagt dose.

Brukere med inntak av mer enn dobbel døgndose bør normalt innlegges.

Dekontaminering

Depottablettene er så store at ventrikkelskylling trolig har begrenset effekt. Fremkalling av brekninger kan eventuelt vurderes ved nylig inntak (siste 2 timer). Aktivt kull binder ikke litium. Tarmskylling kan hjelpe til å eliminere litium fra GI-traktus, men er lite brukt i Norge. I ekstreme tilfeller kan endoskopisk fjerning fra ventrikkel vurderes, kontakt eventuelt Giftinformasjonen.

Tolkning av serumkonsentrasjoner

Serumnivåer er vanskeligere å tolke enn ved kroniske forgiftninger. Intracellulære nivåer avgjør toksisiteten, men kan ikke måles. Akutte inntak hos brukere kan bli alvorlig tidlig i forløpet fordi toksiske nivåer intracellulært nås raskt.

Ved massive inntak av depottabletter kan litiumopptaket være betydelig forsinket, trolig på grunn av sammenklumping av tabletter (bezoardannelse) i ventrikkel/tarm. Dette kan gi stigning i serumnivåene og klinisk forverring sent i forløpet. Endoskopisk fjerning av slike bezoarer kan da fortsatt være aktuelt.

Overvåkning og symptomatisk behandling

• Følg litiumnivåer i serum, elektrolytter, nyrefunksjon og eventuelt EKG.
• Om mulig bestemmes S-litium ved innkomst og hver 6.-12. time avhengig av klinisk forløp. Hvis man ikke kan få prøvesvarene raskt, må man behandle ut fra klinikk, samt det man vet om forgiftningstype, inntatt mengde og tidsaspekter.
• Tilførsel av væske og elektrolytter begrenses til å korrigere forstyrrelser, samt å opprettholde god diurese. I alvorlige tilfeller måles også elektrolytter (Na/K) og osmolalitet i urinen.
• Hemodialyse øker eliminasjonen av litium, og er en sentral del av behandlingen ved alvorlige forgiftninger, se neste avsnitt.
• Nefrogen diabetes insipidus behandles med hypoton natriumklorid. Desmopressin (Minirin®) har neppe effekt.
• For øvrig symptomatisk behandling.

Dialyse ved akutt på kronisk forgiftning

Dialyse er mest effektivt tidlig i forløpet fordi man da fjerner litium i distribusjonsfasen, før litium vandrer intracellulært og alvorlige kliniske tegn oppstår. Ved klinisk forverring eller S-litium over 4 mmol/L bør dialyse vurderes, men kriteriene er ikke bastante fordi s-litium endres raskt i denne distribusjonsfasen. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon. Intermitterende dialyse er da førstevalg, kontinuerlig dialyse bør kun velges hvis pasienten er sirkulatorisk ustabil og av den grunn ikke tolererer intermitterende dialyse.

Behandling ved akutt forgiftning

Med akutt forgiftning menes her overdose hos ikke-brukere av litium.

Alvorlige forgiftninger forekommer også hos ikke-brukere, men mindre hyppig enn hos brukere av litium. Eventuelle alvorlige kliniske symptomer og tegn vil som regel først inntre etter 1-2 døgn, og i løpet av denne tiden vil normale nyrer eliminere mye av den inntatte mengden.

Vurdering av innleggelse

Barn og voksne (ikke-brukere) som har inntatt mer enn 1,2 mmol litium per kg (8,3 mg/kg) som engangsdose eller over kort tid, eller som har kliniske tegn/symptomer.

Dekontaminering

Depottablettene er så store at ventrikkelskylling trolig har begrenset effekt. Fremkalling av brekninger kan eventuelt vurderes ved nylig inntak (siste 2 timer). Aktivt kull binder ikke litium. Tarmskylling kan hjelpe til å eliminere litium fra GI-traktus, men er lite brukt i Norge.

Tolkning av serumkonsentrasjoner

Serumkonsentrasjoner er vanskelige å tolke. Intracellulær konsentrasjon avgjør toksisiteten, og i tidlig fase er den betydelig lavere enn i serum. Høye serumkonsentrasjoner før distribusjon er derfor ikke nødvendigvis tegn på alvorlig forgiftning. Serumnivåer over 5-6 mmol/L kan forekomme i tidlig fase hos ikke-brukere uten at alvorlige kliniske tegn utvikles, forutsatt normal nyrefunksjon og adekvat væskebehandling.

Ved massive inntak av depottabletter kan litiumopptaket være betydelig forsinket, trolig på grunn av sammenklumping av tabletter (bezoardannelse) i ventrikkel/tarm. Dette kan gi stigning i serumnivåene og klinisk forverring sent i forløpet.

Overvåkning og symptomatisk behandling

• Følg litiumnivåer i serum, elektrolytter, nyrefunksjon og eventuelt EKG.
• Om mulig bestemmes S-litium ved innkomst og hver 6.-12. time avhengig av klinisk forløp. Hvis man ikke kan få prøvesvarene raskt, må man behandle ut fra klinikk, samt det man vet om forgiftningstype, inntatt mengde og tidsaspekter.
• Tilførsel av væske og elektrolytter begrenses til å korrigere forstyrrelser, samt å opprettholde en god diurese. I alvorlige tilfeller måles også elektrolytter (Na/K) og osmolalitet i urinen.
• Hemodialyse øker eliminasjonen av litium, og er en sentral del av behandlingen ved alvorlige forgiftninger, se neste avsnitt.
• Nefrogen diabetes insipidus behandles med hypoton natriumklorid. Desmopressin (Minirin®) har neppe effekt.
• For øvrig symptomatisk behandling.

Dialyse ved akutt forgiftning
Sjelden indisert ved normal nyrefunksjon og fravær av komorbiditet. Mest aktuelt ved ekstreme overdoser (S-litium > 6-8 mmol/L) eller hos pasienter som kommer sent til behandling med forstyrrelser i væske- og elektrolyttbalansen. Økende S-kreatinin forsterker indikasjonen for dialyse. Intermitterende dialyse er førstevalg, kontinuerlig dialyse bør kun velges hvis pasienten er sirkulatorisk ustabil og av den grunn ikke tolererer intermitterende dialyse.

Sentrale referanser

1. Adityanjee, Munshi KR, Thampy A. The syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity. Clin Neuropharmacol 2005; 38-49
2. Amidsen A. Clinical features and management of lithium poisoning. Med Toxicol 1988;3:18-32
3. Bretaudeau Deguigne M, Hamel JF, Boels D et al. Lithium poisoning: The value of early digestive tract decontamination. Clin Toxicol 2013;51:243-8
4. Borras-Blasco J, Sirvent AE, Navarro-Ruiz A, Murcia-Lopez A, Romero-Crespo I, Enriquez R. Unrecognized delayed toxic lithium peak concentration in an acute poisoning with sustained release lithium product. Southern Medical Journal 2007;100:321-3
5. Buckley N, Cheng S, Isoardi K et al. Haemodialysis for lithium poisoning: Translating EXTRIPrecommendations into practical guidelines. Br J Clin Pharmacol 2020;86:999–1006.
6. Decker BS, Goldfarb DS, Dargan PI, et al. Extracorporeal treatmentfor lithium poisoning: systematic review and recommendations fromthe EXTRIP workgroup. Clin J Am Soc Nephrol. 2015 May 7;10(5):875-887.
7. Friedberg RC, Spyker DA, Herold DA. Massive overdoses with sustained-release lithium carbonate preparations: Pharmacokinetic model based on two case studies. Clin CHem 1991; 37(7):1205-9
8. Greller HA. Lithium. In: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA et al,editors. Goldfrank’s Toxicological emergencies. 9th ed. New York: McGraw-Hill 2011;1016-26
9. Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Tritsch L, Flesch F. When should dialysis be performed in lithium poisoning? A kinetic study in 14 cases of lithium poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1993;31:429-47
10. Miller MA, Olson KR. Lithium. In: Dart R, editor. Medical Toxicology. 3 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2004; 805-10
11. Ott, M, Stegmayr B, Salander Renberg E et al. Lithium intoxication: Incidence, clinical course and renal function - A population-based retrospective cohort study. Journal of Psychopharmacology 2016, 30(10): 1008-1019.
12. Schmitt C, Furet Y, Perrotin D, Paintaud G. Acute lithium intoxications, review of the literature and cases study. Therapie 2009;64:55-63
13. Thundiyil JG, Olson KR. Lithium. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ, editors. Haddad and Winchester's clinical management of poisoning and drug overdose. 4 ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007;579-87
14. Vodovar, D., et al. Lithium poisoning in the intensive care unit: predictive factors of severity and indications for extracorporeal toxin removal to improve outcome. Clin Toxicol 2016, 54(8): 615-623
15. Vodovar D, El BS, Curis E, Deye N, Megarbane B. Lithium poisoningin the intensive care unit: predictive factors of severity and indica-tions for extracorporeal toxin removal to improve outcome.ClinToxicol (Phila). 2016 September;54(8):615-623.
16. Warring WS. Management of lithium toxicity. Toxicol Rev 2006; 25(4):221-30
17. Lithium poisoning, UpToDate. Lest august 2020

Relevante søkeord: Litium, N05AN01, N05A N01, lithium, litiumsulfat, Lithionit, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2002
Revidert 2007 og 2014
Sist revidert 2021