Hydrazin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Toksisk dose

Høy akutt toksisitet. På grunn av få publiserte kasus er ikke toksisk dose fastsatt. Oppsummering av publiserte kasus er presentert helt til slutt i dokumentet, se "Kasus".

Øyeeksponering

Konsentrerte løsninger gir alvorlig etseskade.

• 25 % vannløsning dryppet i kaninøye ga permanent øyeskade.
• 1 % vannløsning ga ikke synlig irritasjon.

Virkningsmekanisme

Virkningsmekanisme er ikke klarlagt. Flere mekanismer er foreslått:

• Hydrazin danner kovalente bindinger med frie aminogrupper i sentrale cellulære molekyler som f.eks alfa-keto-syrer, og hemmer oksygenomsetning.
• Hydrazin og derivater hemmer enzymet pyridoksin fosfokinase som omdanner pyridoksin (vitamin B6) til pyridoksal-5-fosfat (PLP). PLP er en viktig kofaktor i mer enn 100 enzymatiske reaksjoner. Mangel på PLP fører til uttømming av transmittorer i CNS, blant annet GABA, med påfølgende kramper.
• Celleskade gjennom dannelse av reaktive oksygenradikaler.
• Hydrazin ansees å være gentoksisk gjennom metylering av DNA.

Symptomer og kliniske tegn

Hydrazin er kraftig irriterende til etsende på hud, øyne og slimhinner. Inhalasjon gir luftveisirritasjon med fare for utvikling av toksisk lungeødem. Hydrazin absorberes via lunger, hud og slimhinner, og kan gi opphav til systemisk toksisitet ved perorale inntak, inhalasjon og hudeksponering. Akutt forgiftning preges av kramper, koma, sirkulasjonspåvirkning med hypotensjon, og eventuelt påfølgende lever/nyreskade.

Klinikk

Mild/moderat forgiftning:

• Kvalme, brekninger, magesmerter
• CNS depresjon, rastløshet, forvirring, ataksi, letargi
• Skjelvinger, rykninger, hyperrefleksi
• Hypersensitivitetsreaksjoner  

Alvorlig forgiftning:

• Kramper
• Metabolsk acidose
• Methemoglobinemi/hemolyse
• Hypotensjon 
• Leverskade
• Koma
• Død

Supplerende undersøkelser

• Følg lever- og nyrefunksjon 
• Hematologisk status (hemolyseparametre) 
• Methemoglobinnivå 
• Glukose, elektrolytter 
• Ved luftveisirritasjon: Arteriell blodgass. Vurder lungerøntgen

Overvåkning og behandling

Behandling ved perorale inntak

• Skyll munnen og gi drikke, 1-2 dl umiddelbart.
• Ved konsentrerte løsninger, vær tilbakeholden med ventrikkeltømming på grunn av risiko for etseskader. Effekten av ventrikkeltømming vil trolig også være begrenset på grunn av rask peroral absorpsjon. Man kan eventuelt ventrikkeltømme med ventrikkelsonde kun kort tid etter inntak (< 1 time).
• Brekkmiddel anbefales ikke siden hydrazin kan gi raskt innsettende CNS-depresjon, og fordi konsentrerte løsninger kan gi etseskade i øsofagus.
• Medisinsk kull anbefales normalt ikke ved inntak av hydrazin. Hydrazin er et svært polart løsningsmiddel, og forventes dermed å ha lav binding til kull. Administrering av kull kan dessuten utgjøre et problem/risiko ved etseskade i øsofagus. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.

Ved fare for systemisk toksisitet

Antidotbehandling

Gi antidot (pyridoksin) ved inntak av hydrazin eller ved symptomer på hydrazinforgiftning. Hydrazin blokkerer sentrale enzymer i syntese av nevrotransmittorer, blant annet GABA, og utløser kramper på grunn av underskudd av dempende nevrotransmittorer. Pyridoksin reverserer denne blokaden og motvirker kramper, korrigerer metabolsk acidose og reverserer koma.

Leverskade ved hydrazin skyldes dannelse av frie radikaler med påfølgende tømming av leverens antioksidant, glutation. Acetylcystein bidrar til å opprettholde glutationreservene i leveren og kan derfor teoretisk beskytte mot leverskade. NB! Ved paracetamolforgiftning bruker man et standard regime for acetylcysteinbehandling. Halveringstiden for hydrazin er lenger enn for paracetamol, så forlenget/alternativt acetylcysteinregime bør vurderes sammenlignet med det som gis ved paracetamolforgiftning.

• Ved symptomfrihet: Gi pyridoksin 25 mg/kg peroralt eller intravenøst som profylakse.
• Ved symptomer: Gi pyridoksin 70 mg/kg intravenøst. Dosen kan gjentas ved manglende effekt eller ved tilbakevendende kramper.
• Oral dosering av pyridoksin er et alternativ hvis injeksjonspreparat ikke er tilgjengelig. Doseres som ved intravenøs administrering.
• Acetylcystein kan i teorien beskytte mot leverskade, og kan vurderes. Det finnes ingen dokumentasjon på effekt av behandling med acetylcystein ved hydrazinforgiftning. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.  

Symptomatisk behandling

• Kramper:
  • Pyridoksin er førstevalg (for dosering se over).
  • Diazepam kan gis som supplement ved utilstrekkelig effekt av pyridoksin. Benzodiazepiner har trolig begrenset effekt alene, siden opphavet til kramper sannsynligvis er mangel på GABA. Benzodiazepiner utøver sin effekt gjennom å forsterke effekten av GABA på GABA-reseptoren.
  • Barbiturater anbefales i utgangspunktet ikke, da de kan forverre kardiovaskulære effekter av hydrazin. Dessuten har barbiturater som benzodiazepiner trolig begrenset effekt alene.
  • Fenytoin har ingen effekt på GABA-transmisjonen og anbefales ikke.
  • Propofol har ikke blitt evaluert hos mennesker som behandling mot kramper fremkalt av hydrazin.
• Hypotensjon: I første omgang gi væske iv. Ved behov for inotropi vurderes dobutamin. Noradrenalin er trolig best egnet som vasopressor.
• Methemoglobinemi:Behandles med oksygen og ved behov metylenblått. Dosering av metylenblått: 1-2 mg/kg langsomt intravenøst.

Behandling ved inhalasjon

• For behandling av lokale lungeeffekter, se «Irriterende gasser – behandlingsanbefaling ved forgiftning».
• Vurder risiko for systemiske effekter, og behovet for å gi antidot (pyridoksin): Se «Ved fare for systemisk toksisitet» over. 

Behandling ved hudeksponering

• Ved større eksponeringer på hud/klær, beskytt pasienten selv og helsepersonell for inhalasjonseksponering/ hudeksponering.
• Fjern tilsølte klær og smykker.
• Vask grundig med såpe og vann.
• Hudskader behandles etter samme prinsipp som alkaliske etseskader, se eventuelt "Etseskade etter eksponering for alkalier - behandlingsanbefaling ved forgiftning".
• Videre behandling retter seg mot risiko for utvikling av systemiske effekter etter hudeksponering, se «Ved fare for systemisk toksisitet» over. 

Behandling ved øyeeksponering

• Start skylling umiddelbart, ikke utsett start av skylling for å finne en spesifikk skyllevæske. Skyll også grundig under øyelokkene og fjern pulverrester. Fjern eventuelle kontaktlinser.
• Fortsett kontinuerlig skylling i 30 minutter, gjerne på skadestedet. Fortsett skylling under transport til lege/sykehus der ytterligere skylling vurderes. Sterke løsninger av Hydrazin vurderes som alkalier når det gjelder skylletid. se "Etseskade etter eksponering for alkalier - behandlingsanbefaling ved forgiftning". Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.

Kasus

• Kasus 1: Voksen mann svelget 20-30 ml av 6 % hydrazin løsning i vann. Brakk seg umiddelbart. Etter 4 timer oppstod muskelsvakhet, somnolens, arytmier og uregelmessig respirasjon. Symptomfri etter 5 dager (5).
• Kasus 2: Mann 24 år inntok en munnfull konsentrert hydrazin, og ble rastløs, letargisk og forvirret etter inntak. Leverprøver 3 dager senere viste ASAT 1920 U/L, LDH 1263 U/L.  Pyridoksin 10 g ble gitt iv, som resulterte i bedret mental status og leverfunksjon. En uke senere oppstod parestesier og muskel svakhet (12).
• Kasus 3: Voksen mann svelget en munnfull av konsentrert hydrazin. Dette medførte brekninger og bevisstløshet i løpet av minutter. Etter 12 og 48 timer oppsto kramper. Pasienten fikk antidot (dosering ikke angitt). Tilstanden forbedret seg gradvis over to uker (13).

Sentrale referanser

1. Experimental and clinical neurotoxicology. Second edition. Oxford university press 2000.
2. Dhennin C, Vesin L, Feauveauxt J. Burns and the toxic effects of a derivative of hydrazine. Burns. 1988;2:130-4
3. Kirklin JK, Watson M, Bondoc CC et al. Treatment of hydrazine-induced coma with pyridoxine. New England Journal of medicine. 1976;17:938-9
4. Haddad and Winchester`s. Clinical Managment of Poisoning and drug overdose. Fourth edition. 2007
5. Patty`s Toxicology. Sixth edition. A John Wiley & Sons, inc., Publication. 2012.
6. Makarovsky I, Markel G, Dushnitsky T et al. Hydrazine - The space era agent. Israel medical association journal. 2008;10:302-6
7. Barrows L, Shank RC. Aberrant methylation of liver DNA in rats during Hepatotoxicity. Toxicology and Applied Pharmacology. 1981;60:334-45 
8. Howland, Mary Ann. Antidotes in depth. Pyridoxine. Goldfrank`s Toxicologic emergencies. Tenth edition. McGraw Hill. 2015.
9. Micromedex, Poisindex, Hydrazine. versjon 04.10.2017
10. Sontaniemi E, Hirvonen J, Isomaki H. Hydrazine toxicity in the human. Report of a fatal case. Ann Clin Res. 1971;3:30-3
11. Critical care toxicology, diagnosis and management of the critially poisoned patient. Second edition. Springer. 2017
12. Harati Y, Niakan E. Hydrazine Toxicity, Pyridoxine Therapy, and Peripheral Neuropathy. Ann Intern Med. 1986;104:728–729
13. Reid, JF (1965, November 20). Hydrazine Poisoning. Correspondence. British Medical Journal. 1965:1246.

Relevante søkeord: hydrasin, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon. 

Historikk:
Utarbeidet 2017.