Plantevernmidler som er kolinesterasehemmere (organofosfater og noen karbamater) - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Acetylkolin (Ach) er en viktig nevrotransmittor med effekt på kolinerge reseptorer (muskarinerge og nikotinerge) i sentralnervesystemet (CNS) og det perifere nervesystemet (PNS). Enzymet acetylkolinesterase (AchE) bryter ned acetylkolin. Organofosfater og noen karbamater hemmer AchE slik at acetylkolin akkumuleres. Dette medfører vedvarende stimulering av kolinerge reseptorer.

De muskarinerge reseptorene finnes blant annet postganglionært i det parasympatiske nervesystemet og i CNS. Vedvarende stimulering av disse gir parasympatiske effekter som tåreflod, økt spytt- og bronkialsekresjon, miose, bradykardi, miksjonstrang, diare og kolikksmerter.

De nikotinerge reseptorene finnes i autonome ganglier, ved den motoriske endeplaten i det perifere nervesystemet og i CNS. Nikotinerge effekter ved de motoriske endeplatene medfører fasikulasjoner og lammelser i skjelettmuskulatur (ev. respirasjonsstans), mens effektene i de autonome ganglier (sympaticus) delvis vil motvirke muskarinerge effekter som bradykardi og miose.

Atropin er en muskarinreseptorblokker, og motvirker dermed de muskarinerge effektene av acetylkolin i PNS og delvis i CNS. De nikotinerge effektene motvirkes ikke. Atropin doseres til bronkialsekresjonen avtar, slik at lungene høres «tørre» ut. Pulsfrekvens og miose påvirkes via både muskarinerge og nikotinerge reseptorer, og er ikke egnede parametere for å vurdere av effekt av atropinbehandling.

Reaktivatorer (obidoksim, pralidoksim) vil i tidlig fase av en forgiftning kunne reversere både de muskarinerge og de nikotinerge effektene av plantevernmidlene ved at fosforylert (hemmet) AchE defosforyleres (blir aktivt enzym igjen). Men ny fosforylering skjer nesten umiddelbart ved nærvær av plantevernmidlene. Obidoksin eller pralidoksim kan derfor ikke erstatte atropin som motgift, men gis i tillegg.

En viktig forskjell mellom organofosfater og karbamater er at organofosfatene etter noe tids binding kan endre AchEs struktur permanent, slik at nytt enzym må syntetiseres i lever før enzymaktiviteten gjenvinnes. Karbamater bindes derimot reversibelt til AchE i inntil 48 timer, men vil etter hvert løsrives fra enzymet uten å skade det varig.

Toksiske doser

Toksisiteten varierer mye mellom de ulike virkestoffene i plantevernmidlene. Ved eksponering har i tillegg konsentrasjon av virkestoff, eventuelle hjelpestoffer, eksponeringsmåte, mengde og kontakttid betydning for vurdering av alvorlighetsgrad. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for hjelp til vurdering.

Se også kriterier for innleggelse under behandling.

Symptomer og kliniske tegn

Ulike eksponeringsveier

Peroralt: Mulig latenstid før utvikling av alvorlige symptomer og kliniske tegn. Mage- og tarmsymptomer utvikles først, deretter systemiske effekter, se nedenfor. Løsemiddelet til plantevernmiddelet kan eventuelt forårsake andre symptomer (kjemisk lungebetennelse m.m.)

Inhalasjon: Lokal irritasjon, eventuelt tetthet i brystet. Ved inhalasjon over lengre tid eller høye konsentrasjoner kan systemiske effekter oppstå, se nedenfor.

Hud: Fare for systemiske effekter (se nedenfor) ved manglende dekontaminering, store områder eksponert eller høye konsentrasjoner av virkestoff. De første symptomene vil være lokale effekter (fasikulasjoner, svette) på eksponeringsstedet, deretter magesymptomer. Alvorlige symptomer kan oppstå etter flere timer.

Systemiske effekter

Lett forgiftning: Miose/(mydriasis), synsforstyrrelser, øyesmerter, magesmerter, oppkast, hoste, bronkial hypersekresjon, tåreflod, svette, spyttflod, rhinoré, bradykardi/takykardi og hypertensjon.

Moderat forgiftning: Dyspné, tetthet i brystet (bronkialsekresjon og bronkospasmer), tremor, diaré og inkontinens (urin og fekal).

Alvorlig forgiftning: Uttalt bronkialsekresjon med lungeødem, apné, både sentralt og perifert betinget hemming av respirasjonen, reaksjonsløse pupiller, ataksi, fasikulasjoner, kramper, muskelsvakhet, paralyse, CNS-depresjon/koma, arytmier, og sentral og perifer hemming av sirkulasjon (hypotensjon, bradykardi).

Se virkningsmekanisme for skille mellom muskarinerge og nikotinerge effekter.

Barn har vanligvis mer uttalte CNS-symptomer enn voksne (CNS-depresjon, koma, muskelsvakhet, åndenød og kramper), og mindre perifere effekter.

Dødsfall skyldes ofte væskeansamling i lungene kombinert med depresjon av respirasjonssenteret i hjernen, bronkospasmer/bronkokonstriksjoner og svakhet i respirasjonsmuskulatur. En har også sett dødsfall etter kardiovaskulær kollaps.

Intermediærsyndrom: Kan oppstå en til fire dager etter den akutte forgiftningen og antas å skyldes en forbigående dysfunksjon i den nevromuskulære overledningen av nerveimpulser.

Symptomer: Svakhet i proksimale muskler i armer og ben, redusert kraft ved nakkefleksjon, reduserte dype senereflekser, hjernenerve-utfall og svakhet i/lammelser av respirasjonsmuskulaturen.

Delayed neurotoxicity (OPIDN): Forekommer en til fire uker etter forgiftninger med enkelte organofosfater, sjeldent for karbamater. Risikoen for å utvikle OPIDN er avhengig av kjemisk forbindelse og ikke av alvorlighetsgraden av forgiftningen.

Symptomer ved OPIDN: Forbigående smertefull parestesi på hender og/eller føtter (sokke/hanskeformede parestesier). Parestesien kan etterfølges av symmetrisk polynevropati som gir muskelsvakhet i bein og eventuelt armer. Angår vanligvis perifere muskelgrupper, men kan i alvorlige tilfeller påvirke sentrale muskelgrupper også.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

• Kolinesterasenivåer måles hvis tilgjengelig, helst i erytrocytter (fullblod).
• I praksis er målingene lite tilgjengelige, og dermed ikke nyttige i den akutte behandlingssituasjonen.

Prøver ved tiltagende lette/moderate symptomer:

• Følg serum troponin hver 6-12 time så lenge symptomene vedvarer.
• Andre aktuelle undersøkelser: Blodgass, syre-base-status, elektrolytter og nyrestatus.

Observasjon og behandling

Dekontaminering

Små uhell

• Ved søl av små mengder på hud bør tilsølte klær straks fjernes, og pasienten vaskes grundig med såpe og lunkent vann. Luft godt hvis innendørs, bruk hansker hvis det er søl som må tørkes opp. Alt tilsølt materie (klær, tørkepapir osv) pakkes i minst to lag plast og fjernes fra oppholdsstedet.
• Hvis store mengder er sølt i omgivelsene og det er behov for sanering bør dette gjøres av fagpersoner med egnet beskyttelse. Steng av tilsølt område og luft godt.

Større uhell

• Dekontaminering bør fortrinnsvis skje nær skadested før transport til sykehus. Ved tvil om pasienten er ren, må forhåndsregler for sekundærkontaminering av transportmiddel og hjelpere tas (hansker, frakker, åpne vinduer). Pasienten skal være avkledd før transport (klær opptar oftest ca. 70-90 % av forurensningen).
• Beskytt personalet: Dekontaminer i et godt ventilert område, bruk hansker og frakker ved kontakt med pasientens klær og tilsølt hud.
• Fjern klær så snart som mulig. Ikke dra klær over hode, klipp heller opp. Pakk klærne inn i minst to lag plast og fjern dem fra oppholdsstedet (destrueres senere).
• Dekontaminer pasienten så snart som mulig hvis hudsøl. Spyl eller dusj grundig med vann, og hvis mulig vask med såpe. Unngå hard skrubbing da dette kan gi hudskader som medfører økt absorpsjon. Det ideelle er lunkent vann (15-20 grader).

Barn er mer sårbare enn voksne på grunn av lav kroppsvekt. Perorale inntak bør i de fleste tilfeller observeres på legevakt/sykehus. Ved litt søl på hud som blir vasket vekk raskt eller inhalasjon der barnet ikke har symptomer kan observasjon hjemme vurderes. Ta hensyn til transporttid til sykehus ved usikkerhet, og konferer gjerne med Giftinformasjonen.

Små eksponeringer hos voksne via inhalasjon/hud (uhell) kan vanligvis sees an hjemme forutsatt rask dekontaminering av hud. Ta hensyn til transporttid til sykehus ved usikkerhet. Ved symptomer bør pasienten vurderes av lege, og som regel legges inn til observasjon. Kontakt Giftinformasjonen for hjelp til vurdering av små perorale inntak. 

Større eksponeringer hos voksne bør alltid inn til observasjon. Ved eksponeringer på hud er det viktig å informere om rask dekontaminering. Selvskading og arbeidsuhell med søl uten rask dekontaminering er de situasjonene det er mest sannsynlig med alvorlige symptomer. 

Behandling på sykehus

Lette symptomer og ukjent eksponering:

• Pasienter som er asymptomatiske kan vurderes utskrevet 4 timer etter eksponering.
• Pasienter som har hatt lette symptomer (normale vitalia og pulsoksimetri, acetylkolinesterase over 80 % av den lavere referanseverdien, ingen synsforstyrrelser etc.), men som er asymptomatiske 4 timer etter eksponering kan vurderes utskrevet, eventuelt etter konferering med Giftinformasjonens kliniske bakvakt.

Ukjent agens med kolinerge symptomer: Test med 1 mg i.v. atropin til voksne (0,01-0,02 mg/kg barn). Hvis kolinerg effekt dempes, styrker dette diagnosen. Se Kolinergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning for mer informasjon.  

Moderate til alvorlige symptomer (kontakt Giftinformasjonen):

Sikre luftveier, intuber om nødvendig og gi oksygen. Gjør klar atropin (antidot). Suging i luftveier kan bli nødvendig.

Unngå munn-til-munn-metode, som kan medføre sekundærkontaminering.

Legemidler:

Atropin: Ved symptomer (rennende øyne og nese, spyttflod og svette)

• Store mengder atropin kan være nødvendig. Voksne: Start med 1-2 mg (ved alvorlige forgiftninger 2-4 mg). Vurder klinisk effekt etter 5-10 minutter. Doble dosene for hver gang til effekt, inntil doser på 8-10 mg av gangen. Barn 0,05 mg/kg. Målet er «tørre lunger» fri for bronkialsekresjon.  (Men OBS! Ved aspirasjon blir ikke lunger «tørre»; lytt da etter sideforskjeller ved auskultasjon).
• Videre behandling med atropin vil avhenge av forgiftningsgrad, type kjemikalie osv. Atropinmengden bør derfor titreres etter symptomene. Videre dosering kan gis som infusjon: f. eks. 0,3 x total summert initial dose per time (eks. 1mg + 2 mg + 4 mg + 8 mg, dvs totalt 15 mg x 0.3 = 4,5 mg per time dersom pasienten fikk ønsket effekt da man økte dosen til 8 mg). Evaluer effekt fortløpende. Atropin kan gis intramuskulært ved vanskelig intravenøs tilgang. Atropin må seponeres gradvis.
• Atropin har kun effekt mot muskarinerge effekter og vil ikke forhindre muskelsvakhet og ev. respirasjonssvikt på grunn av nikotinerge effekter.

Reaktivator: Obidoksim: Gi alltid atropin før eller sammen med obidoksim, ellers skal obidoksim ikke gis!

• Indikasjon: Ved behandlingstrengende symptomer (pustebesvær, etc), spesielt hos pasienter som er eksponert for forbindelser som en vet kan medføre intermediærsyndrom, eller svært fettløselige forbindelser. Selv om behandling med reaktivator ikke er startet umiddelbart bør det gis ved første mulighet. For å få effekt av oksimbehandlingen er det viktig at det gis tilstrekkelige doser.
• Dosering voksne: En initial dose på ca 4 mg/kg intravenøst om dette ikke er gitt tidligere (f. eks. med autoinjektor). Deretter gis en kontinuerlig infusjon av 0,5 mg/kg/time inntil klinisk "recovery", og i minst 24 timer. Alternativt kan den kontinuerlige infusjonen erstattes med i.m. eller i.v. doser på 2 mg/kg hver 4. time. Barn: 4-8 mg/kg intravenøst initialt.

Diazepam: Ved alvorlige forgiftninger gis diazepam umiddelbart, men med forsiktighet ved uttalt CNS-depresjon.

• Dosering diazepam: Voksne gis 10 mg i.v. Ved kramper gjentas dette til krampene opphører. Barn gis 0,05-0,3 mg/kg i.v. (alder 30 dager til 5 år gis maksimum 5 mg, over 5 år gis maksimum 10 mg).  Andre benzodiazepiner kan også brukes, midazolam er et godt alternativ.

Symptomatisk behandling:

• Oksygen ved behov. Intubering og respiratorbehandling kan bli nødvendig. Unngå succinylcholin ved intubering.
• Luftveiene kan være nesten tilstoppet av bronkialsekresjon som kan bli seig etter administrasjon av atropin. Suging i luftveier kan bli nødvendig.
• Etter få dager med atropinbehandling vil som regel sekretstagnasjon medføre pneumoni og ev. respiratorbehandling. Hyppig snuing av pasient og bruk av mageleie er da viktig for å motvirke sekretstagnasjon og atelektaser.
• Hypotensjon og bradykardi behandles etter lokale retningslinjer.

Ventrikkelskylling er kontraindisert på grunn av raskt innsettende symptomer ved alvorlig forgiftning (oppkast, kramper, bevisstløshet). Kontakt Giftinformasjonen hvis det likevel vurderes (etter intubering).

Observasjon:

Asymptomatisk/lette symptomer: Følg med på respirasjon og kolinerge symptomer (rennende nese / øyne, oppkast m.m.).

Tiltagende lette/moderate symptomer:

• Overvåk lungefunksjon (Forsert vitalkapasitet (FVK) og forsert ekspiratorisk volum (FEV)). Røntgen av lungene for å utelukke aspirasjonspneumoni dersom atropin ikke tørker lungene.
• Følg EKG.
• Det er ingen pålitelige metoder for å forutse intermediærsyndrom eller OPIDN før de forekommer klinisk. Etter ekstubasjon bør derfor pasienten holdes på intensiv/overvåkningsavdeling i 3-4 dager med særlig overvåkning av respirasjonen. Rask reintubering kan bli nødvendig ved ny respirasjonssvikt (intermediærsyndrom).

Sentrale referanser

1. Eddleston M. Insecticides: Organic Phosphorous Compounds and Carbamates i Goldfrank’s Toxicological Emergencies, Hoffman RS et al 10.ed. s 1409-1435, New York, Mc Graw-Hill Education, 2015.
2. Organophosphate and carbamate poisoning i UpToDate database.      Tilgjengelig fra: https://www.uptodate.com/contents/search. Lest september 2016.
3. Organophosphate poisoning i BMJ Best Practice. Tilgjengelig fra: http://bestpractice.bmj.com/best-practice/welcome.html. Lest september 2016

Relevante søkeord:
organofosfat, organofosfater, karbamat, karbamater, carbamat, carbamater, acefat, azametifos, azinfos-metyl, diazinon, diklorvos, dimetoat, fenitrotion, fention, foksim, forat,  fosalon, iodofenfos, klorpyrifos, malation, metamidofos, metylparation, mevinfos, naled, paration, primifos-metyl, profenofos, propetamfos T, protiofos, temefos, triklorfon, aldikarb, ammoniumkarbamat, bendiokarb, etiofenkarb, metiokarb, metomyl, pirimikarb, kolinesterasehemmere, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.     

Historikk:
Utarbeidet 2017.