ACE-hemmere - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Virkningsmekanisme

ACE-hemmere påvirker renin-angiotensin-aldosteron systemet ved å hemme angiotensin-konvertende enzym (ACE), som omdanner angiotensin I til angiotensin II. Hovedeffekten av ACE-hemmere skyldes derfor først og fremst reduksjon av mengden angiotensin II, som blant annet er en potent vasokonstriktor.

Redusert nivå av angiotensin II vil også redusere sympatikusaktivitet og frisetting av aldosteron fra binyrene. Sammen bidrar dette til dilatasjon av arterier og vener, økt utskillelse av natrium og vann, og nedsatt utskillelse av kalium og magnesium. Nyregjennomblødningen vil også øke noe, men perfusjonstrykket over glomeruli reduseres. Som følge av hemming av ACE vil en også redusere nedbrytningen av bradykinin som katalyseres av samme enzym. Denne økningen i bradykinin sammen med blant annet økt prostaglandinsyntese og NO-dannelse kan også bidra til effektene av ACE-hemmere.

Studier har også vist at endogene opioider er involvert i effektene som ACE-hemmere har på blodtrykket. Blodtrykket vil derfor kunne reduseres gjennom flere mekanismer.

Toksisitet

ACE-hemmere har relativt lav akutt toksistet. Det er tilnærmet lineær sammenheng mellom dose og blodtrykksreduksjon innenfor det terapeutiske området. Denne doserespons-relasjonen er antatt å flate ut slik at doser utover det terapeutiske området ikke forventes å gi ytterligere kraftig blodtrykksreduksjon. Massive overdoser kan likevel gi behandlingstrengende hypotensjon. Det er få rapporter om dødsfall som følge av akutt overdosering med ACE-hemmere.

Spesielle risikogrupper

Alvorlighetsgraden ved overdoser er mer avhengig av pasientens kardiovaskulære status enn av inntatt mengde. Hjertefriske pasienter tolererer større doser enn hjertesyke.

Voksne

Det kliniske erfaringsgrunnlaget er for lite til å kunne angi de toksiske grensene for de ulike virkestoffene. Se forgiftningskapitlet i Felleskatalogen for nåværende informasjon om erfaring med toksiske doser: https://www.felleskatalogen.no/medisin/forgiftninger/legemiddel/ace-hemmere-usammensatte

Barn

Inntak av terapeutiske voksendoser til barn vil vanligvis ikke medføre forgiftningsfare. Ved små inntak hos barn (< 2 definerte døgndoser, se tabellen under) kan barna observeres utenfor sykehus.

Symptomer og kliniske tegn

Hovedeffekten ved overdosering med ACE-hemmere er hypotensjon som følge av perifer vasodilatasjon. Symptomer inntrer noen timer etter inntaket, og maksimal blodtrykksenkende effekt oppstår vanligvis innen 6 timer etter inntaket.

• Hjerte/kar
  Hypotensjon er kardinalfenomenet ved overdosering. Pasienter med koronarsykdom kan derfor lett få iskemiske komplikasjoner. Andre effekter som bradykardi og takykardi er også beskrevet.
• Sentralnervesystemet
  Sentralnervøse effekter (trøtthet, svimmelhet og redusert bevissthet) som følge av hypotensjon forekommer. Disponerte (eldre, tidligere cerebrale tromboser) er utsatte for iskemiske komplikasjoner.
• Elektrolyttforstyrrelser
  Den vanligste elektrolyttforstyrrelsen er hyperkalemi. Andre forandringer kan være hyponatremi og metabolsk acidose.
• Nyrer
  Reversibel nedsatt nyrefunksjon og nyresvikt er beskrevet.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

Det er ikke beskrevet korrelasjon mellom serumkonsentrasjon og alvorlighetsgrad av overdosering med ACE-hemmere. Analyse med hensyn på virkestoff har derfor begrenset nytteverdi.

Laboratorieanalyser kan være aktuelt hos symptomatiske pasienter for å avdekke forandringer i elektrolytter (s-kalium, s-natrium, syre/base status) og nyrefunksjon.

Observasjon og behandling

For de fleste pasienter er overvåking og eventuelt intravenøs væsketilførsel tilstrekkelig behandling.

• Kull etter vanlige retningslinjer. Ventrikkelskylling anbefales generelt ikke.
• Observasjon med tanke på:
  • Blodtrykk 
  • Puls
  • Elektrolyttforstyrrelser (s-kalium, s-natrium)
  • Nyrefunksjon (s-kreatinin)
  • Metabolsk acidose (syre/base-status)
• Behandling av symptomatiske pasienter (se også eget avsnitt)
  • Væske
  • Noradrenalin (se eventuelt dosering nedenfor)

Observasjonstid

Observasjonstiden vil være avhengig av pasientens kliniske tilstand. Generelt kan en si at pasienten som har hatt behandlingstrengende hypotensjon bør observeres i 24-36 timer etter inntak.

For asymptomatiske pasienter eller pasienter med milde symptomer kan en vurdere kortere observasjonstid ettersom maksimal blodtrykksenkende effekt vanligvis vil oppstå innen 6 timer etter inntak. Symptomfri pasient som ikke har hatt hypotensjon innen 6 timer etter inntaket kan sendes hjem.

Behandling av symptomatiske pasienter

Til hypotensive pasienter anbefales tilførsel av væske inntil tilfredsstillende fyllingstrykk i hjertet og et adekvat blodtrykk, som gir tilfredsstillende diurese. I alvorligere tilfeller kan det være aktuelt med administrasjon av vasopressorer, slik som noradrenalin, eller adrenalin, og utvidet hemodynamisk monitorering. Dersom stor intravenøs væsketilførsel er kontraindisert (f.eks. hos pasienter med hjerte- og/eller nyresvikt) kan det være aktuelt å administrere pressorstoffer tidlig. Evt. invasiv monitorering bør overveies i de alvorligste tilfellene. 

Noradrenalin er førstevalget for pasienter med blodtrykksfall som følge av overdosering med ACE-hemmere, og doseres etter pasientens kardiale status. Dosering for noradrenalin angis fra 0,05 mikrogram/kg/min i stigende doser inntil effekt, evt. med støtte fra invasiv monitorering. 

Til symptomatiske pasienter som ikke responderer tilstrekkelig på væske eller pressorstoffer, kan nalokson forsøkes. Denne behandlingen er ikke dokumentert, men enkelte kasusrapporter har vist at nalokson kan ha effekt på hypotensjon som følge av overdosering med ACE-hemmere. Gis i stigende doser etter pasientens kardiale status. Foreslått startdose er 4-8 mg som bolus i.v., eventuelt infusjon på 0,4 mg/time for nalokson.

Dialyse

ACE-hemmere er i prinsippet dialyserbare, men dette anbefales ikke. Blodtrykksfall vil også utgjøre en risikofaktor ved dialysebehandling.

Sentrale referanser

1. Cobaugh DJ. Angiotensin converting enzyme inhibitor overdoses: a multicenter study. Vet Hum Toxicol 1990;32:352.
2. Hogue-Murray K. Outcome of ACE-inhibitor ingestion in children under the age of six years. J Toxicol Clin Toxicol 1995;33:509-510.
3. Jackson T. Enalapril overdose treated with angiotensin infusion. The Lancet 1993;341:703.
4. Lip G. Poisoning with anti-hypertensive drugs: angiotensin converting enzyme inhibitors. J Hum Hypertens 1995;9:711-715.
5. McFate Smith W. Tolerance and safety of enalapril. Br J Clin Pharmacol 1984;18:249-253.
6. Newby D. Enalapril overdose and the corrective effect of intravenous angiotensin II.  Br J Clin Pharmacol 1995;40:103-104.
7. Spiller HA. Angiotensin converting enzyme ingestion in children. J Toxicol Clin Toxicol 1989;27:345-353.
8. Varughese A. Consequences of angiotensin-converting enzyme inhibitor overdose. Am J Hypertens  1989;2:355-357.
9. Nelson LS et al. Goldfrank's toxicologic emergencies , 9th Ed, McGraw-Hill , New York , 2011, s 918-920.
10. Olson KR et al. Poisoning & drug overdose, 5th edition. McaGraw-Hill, 2007, s 82-83.
11. Dart R et al. Medical toxicology, third edition, Lippincott Williams and Wilkins, USA, 2004, s 647-651.
12. Shannon MW et al. Haddad and Winchester's clinical management of poisoning and drug overdose, 4th Ed. Saunders/Elsevier, Philadelphia, 2007, s 991-993.
13. Höjer J. Cirkulationssvikt vid akut förgiftning - nya behandlingsråd. Läkartidningen 2002;99(4):276-282.
14. Materson B. Angiotensin converting enzyme inhibitors in the treatment of hypertension. Compr Ther 1983;9(10):14-20.
15. Johnston GD. "Management of overdose due to antihypertensive agents". Adverse Drug React. Acute Poisoning Rev 1990;9(2):75-89.
16. Lucas C et al. Rapid onset of haemodynamic effects after angiotensin converting enzyme-inhibitor overdose: Implications for initial patient triage. Emerg Med J 2006;23(11):854-857.
17. Lewis JC et al. A 13-year review of Lisinopril ingestions in children less than 6 years of age. Clin Toxicol 2013;51(9):864-87.
18. Forrester MB. Adult Lisinopril ingestions reported to Texas poison control centers, 1998-2005. Hum Exp Toxicol  2007;26:483-489.
19. Hetterich N et al. Toxicity of antihypertensives in unintentional poisoning of young children. J Emerg Med 2014;47(2):155-162.
20. Christie GA et al. Redefining the ACE-inhibitor dose-response relationship: Substantial blood pressure lowering after massive doses. European Journal of Clinical Pharmacology 2006;62:989-993.
21. Balit CR et al. Unintentional paediatric ingestions of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor antagonists. J Pediatr Child Health 2007;43:686-688.
22. Lees. The dose-response relationship with angiotensin converting enzyme inhibitors: effects on blood pressure and biochemical parameters. J Hypertens 1992;10(suppl 5):S3-S11. 

Relevante søkeord:

ACE-hemmere, ACE hemmere, ACE-inhibitorer, enalapril, C09AA02, C09A A02, Renitec, Enalapril, kaptopril, C09AA01, C09A A01, Captopril, lisinopril, C09AA03, C09A A03, Zestril, Vivatec, Lisinopril, ramipril, C09AA05, C09A A05, Triatec, Ramipril, trandolapril, C09AA10, C09A A10, fosinopril, C09AA09, C09A A09, perindopril, C09AA04, C09A A04, Perindoprilarginin, zofenopril, C09AA15, C09A A15, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Historikk:
Utarbeidet 2007
Revidert 2016