Alzheimermidler som er acetylkolinesterasehemmere - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Donepezil, rivastigmin og galantamin hemmer enzymet acetylkolinesterase. Dette medfører økning av neurotransmittoren acetylkolin i muskarinerge synapser. Det er forskjeller i affinitet og spesifisitet for de ulike virkestoffene, som igjen kan påvirke hvilke effekter man ser. Rivastigmin og galantamin vil også hemme enzymet butylkolinesterase i plasma og andre vev. Donepezil, rivastigmin og galantamin passerer blod-hjernebarrieren og har i stor grad virkning i sentralnervesystemet.

Toksiske doser og veiledende tiltaksgrenser, voksne

For informasjon om toksiske doser og tiltaksgrenser, kontakt Giftinformasjonen.

Det er få publiserte kasus, men det er imidlertid sett noen moderat til alvorlige forgiftninger behandlet med antidot (atropin).

For hvilke pasienter som er spesielt utsatt: se Risikogrupper nedenfor.

Ved eksponeringer med plastre vil følgende faktorer være av betydning for utfallet:

• Antall plastre
• Tiden de har sittet på (minutter eller timer)
• Lokalisering. Lavere opptak på lår eller abdomen, enn overarm, rygg og brystkasse.
• Kroppsvekt. Lavere vekt gir høyere risiko.

Risikogrupper

Pasienter med:

• Hjerterytmeforstyrrelser, forlenget QTc-tid og/eller ledningsforstyrrelser i hjertet
• Alvorlig lungesykdom
• Nedsatt terskel for kramper
• Moderat til alvorlig leversvikt eller betydelig nedsatt nyrefunksjon.
• Ukorrigerte elektrolyttforstyrrelser (hyperkalemi, hypokalemi)

For plaster spesielt:

• Kroppsvekt under 50 kg

Interaksjoner

Fare for synergistisk effekt ved samtidig behandling med:

• Perifert virkende muskelrelakserende midler som suksameton/suksinylkolin eller andre muskelrelaksantia med kolinerge egenskaper
• Kolinerge agonister
• Betablokkere og digoxin (additiv effekt som kan føre til bradykardi og eventuelt synkope)

Symptomer og kliniske tegn

Det er begrenset erfaring med forgiftninger med donepezil, galantamin og rivastigmin, men det er oftest sett lette til moderate tilfeller.

I teorien kan store til massive eksponeringer medføre et kolinergt syndrom med miose, bradykardi og muskelsvakhet/paralyse kombinert med spyttflod og bronkialsekresjon, og eventuelt lungeødem. Dette er imidlertid ikke beskrevet ved eksponeringer for disse legemidlene.

Lette forgiftninger

• Lett kvalme og oppkast

Moderat og alvorlige forgiftninger

• Gastrointestinale:
  • Gjentagende og kraftig oppkast, diaré, sikling, magesmerter, tenesmer.
• Hjerte/kar:
  • Bradykardi (kan være intermitterende)
  • Forlenget QTc-tid, arytmier (SVES, VES, ektopiske hjerteslag, få rapporter)
• CNS:
  • Svetting, miose, somnolens, svimmelhet
• Nevromuskulære:
  • Svakhet i perifer muskulatur
  • Fasikulasjoner, skjelvninger og kramper
• Respirasjon:
  • Respirasjonsdepresjon ved samtidig bradykardi
  • Bronkialsekresjon

For plaster kan det ta opp mot 17 timer før Tmax inntreffer når plastrene sitter på huden. Når plaster er fjernet vil plasmakonsentrasjonen fortsette å øke i inntil 1 time.

Supplerende undersøkelser

• Pulsoksimetri
• EKG
• Blodglukose
• Blodtrykk
• Elektrolytter
• Blodgass ved moderat til alvorlige symptomer, eller lav oksygenmetning ved pulsoksymetri
• Røntgen thorax ved bronkial sekresjon
• CK og s-myoglobin

Overvåkning og behandling

Dekontaminering

Ventrikkelskylling og kull er sjelden indisert fordi stadige brekninger er vanlig ved overdoseringer. Se ved behov egne anbefalinger om Ventrikkelskylling og Medisinsk kull.

Ved eksponering med plastre: Fjern plaster og vask huden med såpe og vann.

Undersøkelse og overvåkning

Ved inntak/eksponering som kan gi moderat til alvorlig forgiftning, bør pasienten overvåkes med spesielt fokus på respirasjon, sirkulasjon, hjerteaktivitet, bevissthetsgrad og kolinerge symptomer og tegn.

Ved store inntak bør pasienten følges med kontinuerlig EKG. Kontinuerlig EKG er også indisert hvis det foreligger arytmi eller EKG-forandringer.

Symptomatisk behandling

• Ved muskarinerg klinikk (bradykardi, hypotensjon, bronkospasme, økt bronkialsekresjon) kan det være indikasjon for å gi antidot (atropin). Se Antidot nedenfor.
• Ved kramper gis diazepam iv.
• Hypotensjon korrigeres initialt med intravenøs væske. Hypotensjon kan være et muskarinergt tegn. Se da etter andre tegn som samtidig bradykardi og miose. Vurder antidot (atropin) ved hypotensjon som ikke responderer på væske.
• Ved forlenget QTc-tid følges gjeldende retningslinjer for å unngå TdP (Torsades de Pointes).
• Ved respirasjonspåvirkning eller økt sekresjon i luftveier:
  • Vurder atropin
  • Oksygen gis ved hypoksi
    • Vurder respirasjons-/ventilasjonsstøtte
    • Vurder bruk av benzodiazepiner da dette kan redusere intrathorakalt trykk og bidra til bedret ventilasjon. Unngå suksametonium og liknende legemidler da disse legemidlene kan forlenge en eventuell respirasjonsdepresjon.
• Vurder behov for antiemetika. Unngå bruk av skopolamin, da dette kan interagere med acetylkolinestereasehemmere.  
• Ved mistanke om slimhinneskade etter langvarlig/kraftig oppkast (Mallory-Weiss lesjoner) vurderes behov gastroskopi. Protonpumpehemmere (PPI) bør da vurderes.

Antidot

Atropin (atropinsulfat) er antidot for muskarinerge symptomer/tegn, primært bradykardi, hypotensjon, bronkospasme og økt bronkialsekresjon. For fullstendig liste over muskarinerge symptomer og tegn, se Kolinergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning.

Dosering

• Voksne: 0,5-2 mg langsomt i.v.
• Barn: 0,02 mg/kg langsomt i.v. eller i.m.
• Gjenta dosen ved behov
• Følg kliniske tegn: normalisering av hjertefrekvens, blodtrykk og «tørre» lunger. Ikke bruk pupillstørrelse som doseringsparameter.

Forsiktighetsregler

Atropin kan gi antikolinerge bivirkninger, og forårsake akutt glaukom hos predisponerte.
Reaktivatorer/oksimer er neppe aktuelt grunnet reversibel hemming av kolinesterasen.

Observasjonstid

Observasjonstid for symptomatiske pasienter må vurderes ut fra pasientens klinikk. Etter behandling med antidot atropin bør pasienten observeres i minst 12 timer etter siste dose.

Sentrale referanser

1. Donepezil, galantamine, rivastigmine: Toxicology. (2019). In Micromedex (Columbia Basin College Library ed.) [Electronic version].
2. Pourmand A, Shay C, Redha W, Aalam A, Mazer-Amirshahi M. Cholinergic symptoms and QTc prolongation following donepezil overdose. Am J Emerg Med Journal Translated Name American Journal of Emergency Medicine. 2017;35(9):1386.e1-.e3.
3. Thornton SL, Pchelnikova JL, Cantrell FL. Characteristics of pediatric exposures to antidementia drugs reported to a poison control system. Journal of Pediatrics. 2016;172:147-50.
4. Suzuki Y, Kamijo Y, Yoshizawa T, Fujita Y, Usui K, Kishino T. Acute cholinergic syndrome in a patient with mild Alzheimer's type dementia who had applied a large number of rivastigmine transdermal patches on her body. Clinical Toxicology. 2017;55(9):1008-10.
5. Sener S, Ozsarac M. Case of the month: Rivastigmine (Exelon) toxicity with evidence of respiratory depression. Emergency Medicine Journal. 2006;23(1):82-3.
6. Lee DH, Choi YH, Cho KH, Yun SY, Lee HM. A case of rivastigmine toxicity caused by transdermal patch. Am J Emerg Med Journal Translated Name American Journal of Emergency Medicine. 2011;29(6):695.e1-.e2.
7. Colovic MB, Krstic DZ, Lazarevic-Pasti TD, Bondzic AM, Vasic VM, Email Colovic MB, et al. Acetylcholinesterase inhibitors: Pharmacology and toxicology. Current Neuropharmacology. 2013;11(3):315-35.
8. Raucci U, Vanacore N, Cecchetti C, Russo MS, Rossi R, Pirozzi N. Transient cardiac effects in a child with acute cholinergic syndrome due to rivastigmine poisoning. Journal of Emergency Medicine. 2014;47(1):21-5.
9. Reedy SJD, Schwartz MD. Overdose of rivastigmine patches producing dumbels toxicity treated with atropine alone. Clinical Toxicology. 2010;48 (6):606-7.
10. Brvar M, Mozina M, Bunc M. Poisoning with rivastigmine [1]. Clinical Toxicology. 2005;43(7):891-2.
11. Lai MW, Moen M, Ewald MB. Pesticide-like poisoning from a prescription drug [4]. New England Journal of Medicine. 2005;353(3):317-8.
12. Rowland JP, Rigby J, Harper AC, Rowland R. Cardiovascular monitoring with acetylcholinesterase inhibitors: A clinical protocol. Advances in Psychiatric Treatment. 2007;13(3):178-84.
13. 2Haar ET, Donaldson K, Mottram A. A donepezil overdose: Trending levels and symptoms. Clinical Toxicology. 2013;51 (7):595.
14. Shepherd G, Klein-Schwartz W, Edwards R. Donepezil overdose: A tenfold dosing error. Annals of Pharmacotherapy. 1999;33(7-8):812-5.
15. Lovborg H, Jonsson AK, Hagg S. A fatal outcome after unintentional overdosing of rivastigmine patches. Current Drug Safety. 2012;7(1):30-2.
16. Brown K, Crouch B. Unintentional pediatric exposures to antidementia medications reported to US poison control centers. Clinical Toxicology. 2017;55 (7):716.
17. Garlich FM, Balakrishnan K, Shah SK, Howland MA, Fong J, Nelson LS. Prolonged altered mental status and bradycardia following pediatric donepezil ingestion. Clinical Toxicology. 2014;52(4):291-4.
18. McCain KR, Sawyer TS, Spiller HA. Evaluation of centrally acting cholinesterase inhibitor exposures in adults. Annals of Pharmacotherapy. 2007;41(10):1632-7.
19. Deitche. Clinical effects following acute donepezil (aricept) ingestion by young children. clin toxicol. 2008;vol 46 nr 7.
20. Bäckberg. Overdose of pharmaceuticals for Alzheimer`s disease in adults: a 3-year-follow-up. clin toxicol. 2012;vol 50 nr 4 s 331-2.
21. Goodman LS, Brunton LL, Chabner B, Knollmann BrC. Goodman & Gilman's pharmacological basis of therapeutics. 12th ed. New York: McGraw-Hill; 2011. 2084 p. p.
22. Dart RC. Medical toxicology. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2004. xxix, 1914 p. p.
23. 4Rang HP, Dale MM. Pharmacology. 6th ed. Edinburgh ; New York: Churchill Livingstone; 1987. xiv, 736 p. p.
24. Shannon MW, Borron SW, Burns MJ, Haddad LM, Winchester JF. Haddad and Winchester's clinical management of poisoning and drug overdose. 4th ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007. xxvi, 1559 p. p.
25. Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson L, Goldfrank LR, Flomenbaum N. Goldfrank's toxicologic emergencies. Tenth edition. ed. New York: McGraw-Hill Education; 2015. xxii, 1882 pages p.
26. King AM, Aaron CK. Organophosphate and Carbamate Poisoning. Emergency Medicine Clinics of North America. 2015;33(1):133-51.
27. Gurbuz AS, Ozturk S, Acar E, Efe SÇ, Akgun T, Kilicgedik A, et al. Acquired long QT syndrome and Torsades de Pointes related to donepezil use in a patient with Alzheimer disease. The Egyptian Heart Journal. 2016;68(3):197-9.
28. Takaya T, Okamoto M, Yodoi K, Hata K, Kijima Y, Nakajima H, et al. Torsades de Pointes with QT prolongation related to donepezil use. Journal of Cardiology. 2009;54(3):507-11.
29. Jackson EG, Stowe S. Lesson of the month 1: Prolonged QT syndrome due to donepezil: a reversible cause of falls? Clinical Medicine Journal. 2019;19(1):80-1.
30. Toxbase [Internet]. 2019.

Relevante søkeord: donepezil, donepesil, rivastigmin, galantamin, aricept, exelon, reminyl, N06D A02, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon, acetylkolinesterase, Alzheimerlegemidler, alzheimerslegemidler, demenslegemidler

Historikk:
Utarbeidet 2021