Amfetamin og amfetaminliknende rusmidler - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Amfetaminer gir økt konsentrasjon av transmittorene noradrenalin, dopamin og serotonin. Resultatet er en sentralstimulerende effekt og aktivering av det perifere sympatiske nervesystemet. Ringsubstituering og andre "designmodifikasjoner" kan endre de psykoaktive effektene på ulike måter.

Toksiske doser

Det er vanskelig å sette grenser for toksiske og letale doser, og det er store variasjoner i dose og nivåer i blod som har medført toksisitet og død. For amfetamin vil misbruksdoser, uavhengig av stoffets renhet, være fra rundt 100 mg, ofte 250 mg («kvarting») og noen ganger så mye som 1 gram. Misbruksdoser kan hos ikke-tilvendte individer gi betydelig toksisitet.

Faktorer som har betydning for toksisiteten:

• Toleranse. Misbrukere kan tåle langt større doser enn ikke-tilvendte
• Individuell følsomhet for amfetaminer
• Kombinasjon med andre rusmidler gir økt morbiditet og mortalitet 
• Styrke (renhetsgrad) varierer mye for illegale misbruksstoffer
• Administrasjonsmåte
• Forhold under selve misbruket. Overdrevent inntak av vann/væske øker risikoen for alvorlig hyponatremi (oftest beskrevet for MDMA). Varme omgivelser og/eller høy fysisk aktivitet øker risiko for hypertermi

Forløp

Forgiftningsklinikk inntrer ofte innen 1-2 timer etter eksponering, eventuelt senere ved depotpreparater eller forsinket absorpsjon. I alvorlige tilfeller kan forgiftningen progrediere og vare i flere dager. 

Symptomer og kliniske tegn

Effekter fra CNS og hjerte/-karsystemet dominerer, men tilnærmet alle organer kan påvirkes. De viktigste kliniske tegnene er hypertensjon, takykardi, hypertermi og CNS-eksitasjon. Komplikasjonsrisikoen er høy ved alvorlig forgiftning (eksempelvis arytmier, vasospasme, kramper, disseminert intravaskulær koagulasjon (DIK), hjerneblødning, rabdomyolyse og/eller multiorgansvikt).

Lett forgiftning

• Mydriasis
• Irritabilitet, rastløshet, uro og søvnløshet
• Svette, skjelvinger, svimmelhet og hyperrefleksi
• Lett og forbigående økning i blodtrykk og puls, samt palpitasjoner

Moderat forgiftning

• Takykardi og høyt blodtrykk 
• Agitasjon (kan bli uttalt), angst og panikk
• Hyperventilasjon
• Økt kroppstemperatur og dehydrering
• Forvirring, hallusinasjoner, psykose og delirium er relativt vanlig, spesielt ved gjentatt eller langvarig bruk

Alvorlig forgiftning

• Hypertermi (> 40 °C)
• Svært høyt blodtrykk, takykardi og arytmier
• Vasokonstriksjon og vevsiskemi
• Komplikasjoner som kramper, alvorlig rabdomyolyse, metabolsk acidose, nyresvikt, DIK, multiorgansvikt, sirkulasjonskollaps, respirasjonssvikt og koma 
• Hjerneblødning
• Hjerteinfarkt
• Akutt alvorlig hyponatremi (særlig ved forutgående stort vanninntak)
• Eksitert/agitert delirium

Letal forgiftning

Dødsfall er oftest et resultat av hypertermi, kardiovaskulær påvirkning (spesielt arytmier), cerebrale årsaker og/eller multiorgansvikt. 

Supplerende undersøkelser

• Bevissthetsgrad, hjerte- og sirkulasjon, kroppstemperatur og respirasjon skal observeres og ev. overvåkes. 
• Det er svært viktig å måle og følge kroppstemperaturen. Ved hypertermi bør temperaturen måles kontinuerlig. Bruk hvis mulig kjernetemperatur ved kraftig temperaturstigning.
• CT eller MR av hodet ved mistanke om hjerneblødning/slag.
• EKG og blodtrykk. Diagnostisk EKG ved innkomst. Kontinuerlig EKG-overvåkning ved fare for alvorlig forgiftning. 
• Infarktmarkører (troponin-I eller -T og CK-MB) ved mistanke om myokardiskemi/infarkt. 
• CT abdomen og S-laktat ved mistanke om tarmiskemi.

Laboratorieanalyser

• Elektrolytter (obs hyponatremi ved endret mental status)
• Syre/basestatus 
• Glukose
• CK og myoglobin 
• Lever- og nyrestatus 
• Hematologi/blodstatus (inkludert koagulasjon) 
• Infarktmarkører 

Overvåkning og behandling

Sammendrag

• Ventrikkelskylling og medisinsk kull er mest aktuelt innen de første 2 timene, men kan vurderes ut over dette tidsrommet ved inntak av depotpreparater eller ved forventet livstruende toksisitet.
• Behandlingen er symptomatisk.
• Rask og effektiv sedering er viktig. Diazepam har god klinisk effekt mot både CNS- og til dels hjertetoksisiteten. Store doser diazepam er ofte nødvendig.
• Ekstern og ofte aggressiv avkjøling må iverksettes raskt hos pasienter med hypertermi.
• Pasienten monitoreres nøye, og kliniske avvikende tegn fra nervesystemet, kroppstemperatur, hjertet, sirkulasjon, respirasjon og væske/elektrolytter stabiliseres.
• Det anbefales ikke surgjøring av urin for raskere utskillelse av amfetaminer. Surgjøring kan forverre acidose, rabdomyolyse og nyresvikt. 

Uro og agitasjon

• Sedasjon med benzodiazepiner på vid indikasjon. 
• Diazepam 10 mg i.v (voksne). Gjenta dosen hvert 3.- 4. minutt (ev. hyppigere) og titrer til effekt. Kumulativ dose kan bli høy (> 100 mg).

Hypertermi

• Nedkjøling må iverksettes så raskt som mulig. Aggressiv (ekstern) nedkjøling ved hypertermi (> 40º C).  
• Benzodiazepiner er viktig for rask og effektiv kontroll av agitasjon, muskelaktivitet og dermed videre varmegenerering (se dosering under uro og agitasjon).
• Ekstern nedkjøling med isbiter direkte i sengen (eks. knyt sammen sengelaken i begge endene) er effektivt i alvorlige tilfeller. 
• Ekstern nedkjøling, andre metoder: Isbad/isvann, kjølemaskin (eks. "Artic Sun"), kombinasjon av spraytåke, våte svamper, vifter og ev. våte omslag.
• Rehydrering med kalde væsker i.v. eller mage- og blæreskylling med kald væske kan vurderes i tillegg.
• Er overnevnte tiltak utilstrekkelig, gi eventuelt respiratorbehandling og kjemisk paralyse (depolariserende muskelrelaksantia er kontraindisert).
• Antipyretiske midler (paracetamol og aspirin) har ikke effekt. 
• Virkning av dantrolen mot amfetaminindusert hypertermi er usikker, og anbefales ikke.

Hypertensjon/ akutt koronarsyndrom

• Benzodiazepiner (diazepam) (se dosering under uro og agitasjon) er førstevalget, fordi effektiv behandling av CNS-effekter reduserer hypertensjon og takykardi. 
• Betablokkere  i.v. er trolig mer egnet til å korrigere takykardi enn hypertensjon alene, men kan ev. forsøkes med forsiktighet (se Arytmier)
• Ved manglende effekt av diazepam og betablokker/labetalol vurder vasodilaterende midler (for eksempel nitroprussid, nitroglycerin) i tillegg. 
• Kalsiumblokkere (for eksempel nifedipin) kan eventuelt forsøkes, men gis ikke i.v. og er derfor mindre styrbart. 

Arytmier (inkludert takykardi)

• Benzodiazepiner (diazepam) er førstevalget, se dosering under "Uro og agitasjon". De fleste takyarytmier er relatert til økt sympatikusaktivitet og myokardiskemi (vasospasme) og vil ofte ha en viss respons på diazepam.
• Ved manglende effekt av diazepam behandles det etter type arytmi etter vanlige retningslinjer. 
• Betablokkere i.v. har trolig en god effekt ved takykardi og kan forsøkes, men brukes med forsiktighet. Bruk av betablokkere er fortsatt kontroversielt, men anses mer og mer som egnet behandling i enkelte tilfeller. Labetalol i.v. (kombinert beta- og alfablokker) er førstevalg, 50-200 mg i.v. justert etter respons. Metoprolol i.v. (selektiv betablokker) kan eventuelt vurderes. Alle uselektive betablokkere bør unngås. Diskuter gjerne med Giftinformasjonen.

Kramper

• Benzodiazepiner er førstevalget, se dosering under "uro og agitasjon".
• Refraktære krampeanfall: Propofol eller sekundært barbiturater (tiopental) vurderes, eventuelt ikke-depolariserende neuromuskulær blokkade.

Hypotensjon

• Behandles etter vanlige retningslinjer (væskebehandling). 
• Vurder direktevirkende katekolaminer (noradrenalin, adrenalin) på grunn av mulighet for uttømming av katekolaminlagre, men utvis forsiktighet ved tegn på vevsiskemi.

Hallusinasjoner/psykose

• Benzodiazepiner er førstevalget, se dosering under "Uro og agitasjon".
• Haloperidol kan vurderes dersom benzodiazepiner er utilstrekkelig, men brukes med forsiktighet.
• Klinisk kan man i akuttfasen ikke skille en rusutløst psykose og en primærpsykose, og behandling og oppfølging av pasientene bør ta høyde for begge deler. 

Eksitert/agitert delirium

• Kan kreve rask respons og aggressive medikamentelle tiltak. Sikring med fysisk overmakt (politi) kan bli nødvendig for å sikre personalet ved utagerende/voldelig adferd.
• Gi diazepam umiddelbart (se dosering under "Uro og agitasjon") til agitasjonen er under kontroll (kan være nødvendig å titrere raskt opp til 100 mg diazepam i.v.). 
• Ofte er fysisk kontroll (holde pasienten i ro) nødvendig for å igangsette den kjemiske sedasjonen. For å unngå hypertermi og hypereksitasjon (kan være livstruende), titrer raskt opp til nødvendig diazepamdose, fjern fysisk kontroll når den kjemiske sedasjonen virker tilstrekkelig, og overvåk pasientens kroppstemperatur og respirasjon, samt gi væske (ofte hypovolemi hos pasienten etter eksitert delirium). 
• Unngå mageleie ved bruk av fysisk overmakt/håndjern. Legg pasienten snarest mulig over i sideleie.
• For rask sedasjon kan ketamin vurderes tidlig i forløpet, men skal kombineres med/erstattes av diazepam videre. 
• Tilstanden gir også risiko for rabdomyolyse, slik at det er viktig å følge CK/myoglobin.

Syre/base- og elektrolyttforstyrrelser

• Intravenøs væske og korrigering av elektrolyttforstyrrelser. 
• Hyponatremi behandles symptomatisk, og korrigeres i den hastigheten tilstanden er antatt å ha oppstått, dvs. raskt korreksjon ved akutt hyponatremi (eks. grunnet stort væskeinntak). 
• Glukose intravenøst ved behov.

Rabdomyolyse

• Væskebehandling. 
• Vurder ev. alkalinisering av urinen, men dette vil forlenge utskillingstiden for amfetamin. 

Observasjonstid

Dersom pasienten ikke har utviklet forgiftningssymptomer innen 6 timer etter eksponering, vurder å avslutte observasjonen. Ved depotpreparater av legemidler vurder lengre observasjonstid (forslagsvis 10 timer). På grunn av varierende kinetikk er det vanskelig å si noe sikkert om tidsforløpet, og en etablert forgiftning kan vare i flere dager. Etter alvorlig forgiftning er observasjon 24 timer etter symptomfrihet en grei hovedregel. 

Sentrale referanser

1. Arnold TC et al. UpTODate (2017). Acute amphetamine and synthetic cathinone («bath salt») intoxication. https://www.uptodate.com/contents/acute-amphetamine-and-synthetic-cathinone-bath-salt-intoxication?search=bath%20salts&source=search_result&selectedTitle=1~20&usage_type=default&display_rank=1
2. Toxbase, databasen, oppslag 15. mai 2017 (Amphetamines), https://www.toxbase.org/
3. Hoffman R, Howland MA et al. Goldfrank`s Toxicologic Emergencies (Amphetamines), 10. ed, 2015.
4. Mash DC. Excited delirium and sudden death: A syndromal disorder at the extreme end of the neuropsychiatric.  2016;7:435.

Relevante søkeord:
Amfetamin, N06BA01, N06B A01, A, alfa-metylfenetyletylamin, amf, amfetaminfosfat, amfetaminhydroklorid, amfetaminsulfat, AMT, beta-fenylisopropylamin, makka, pepper, speed, metamfetamin, ecstasy, MDMA, MDA, PMA, PMMA, katinon, catinon, fenetylaminer, sentralstimulerende stoffer, hallusinogene amfetaminer, intoksikasjon, intoks, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2018