Antikoagulantia, dabigatran - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Dabigatran har en direkte og reversibel hemmende effekt av koagulasjonsfaktor IIa (trombin). Det vil si blokkering av aktiveringen av protrombin (faktor II) til trombin (faktor IIa), og dermed hemming av koagulasjonen.

Toksiske doser

Det er ikke etablert klare toksiske grenser for dabigatran. Kontakt Giftinformasjonen for vurdering av inntatt mengde.

• Pasienter med blødning (eks. neseblod, tannkjøtt, avføring, urin, blåmerker): Til sykehus.
• Pasienter med underliggende forhøyet blødningsrisiko (f.eks. nylig stor operasjon, maligne neoplasier med høy blødningsrisiko): Til sykehus.

Spesielle risikogrupper

• Pasienter med økt blødningsrisiko (f.eks. nylig stor operasjon, GI-ulcerasjon, maligne neoplasier med høy blødningsrisiko).
• Pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
• Eldre personer (>75 år).
• Pasienter med lav kroppsvekt (< 50 kg).

Interaksjoner

Ketokonazol, itrakonazol, kinidin, dronedaron, ciklosporin, klaritromycin, acetylsalisylsyre, tikagrelor er sterke hemmere av P-glykoprotein, og kan øke plasmakonsentrasjonen av dabigatran.

Tidsforløp

Maksimal serumkonsentrasjon og antikoagulerende effekt vanligvis innen 1-3 timer.

Symptomer og kliniske tegn

Blødningsrisiko er hovedproblemet, og kliniske tegn er sekundært til blødninger. Alvorlige forgiftninger etter akutt overdose med dabibatran er imidlertid sjeldne. Få kasus med kliniske tegn etter akutt overdose er publisert, og flere er beskrevet med ingen eller minimale blødninger.

Supplerende undersøkelser

Koagulasjonstester

• Hemoclot^® (dTT, kalibrert fortynnet trombintid) måler kvantitativt dabigatran-aktiviteten i plasma og kan utføres på enkelte større sykehus. Seksjon for hemostase og trombose (SHOT) ved OUS Rikshospitalet utfører analysen 24/7.
• aPTT (aktivert partiell tromboplastintid) forlenges ved overdoser av dabigatran. Høy verdi indikerer blødningsfare.
• ECT (ecarin clotting time). Gir en direkte måling av aktiviteten til dabigatran. Testen er imidlertid lite tilgjengelig.
• PT (protrombintid) kan være lett forøket ved høy dose dabigatran, men utslaget varierer med type prøvereagens. Normal verdi utelukker ikke inntak av dabigatran.
• INR skal ikke brukes da den er vanskelig tolkbar for dabigatranpåvirkning, og det forekommer falske forhøyede verdier.

Overvåkning og behandling

Symptomfri pasient

• Ventrikkeltømming er ikke indisert på grunn av risiko for blødning.
• Vurder enkeltdose kull innen 2 timer etter inntak.
• Koagulasjonsmåling (aPTT) ved innkomst og 2 timer etter innkomst. Normal aPTT 6 timer etter inntak utelukker forgiftning. Ved økning, måling hver 8-12 time til normalisering.
• Om mulig; måling av Hemoclot^®/dTT.
• Observasjon etter tegn på blødning (eks. tannkjøtt, avføring, urin, blåmerker).
• Oppretthold god diurese. Ved forlenget koagulasjonstid gi væske: minst 0,5-1 ml/kg/time av krystalloider. Kontroller leukocytter med diff-telling (inkludert blodplater), hjertefrekvens, blodtrykk og nyrefunksjon.
• Ved inntak av toksisk dose observeres pasienten på sykehus i minst 6 timer etter inntak. Ved symptomfrihet og normale koagulasjonsprøver 6 timer etter inntak, kan videre observasjon skje hjemme. Unngå aktiviteter som kan gi eks. slag, fall og blødning i 24 timer etter inntak.

Ved blødning

• Konsulterer vakthavende hematolog (regionalt universitetssykehus) og kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon.
• Oppretthold god diurese.
• Fysisk/mekanisk kompresjon av blødningsstedet.
• Administrer lokalt hemostatikum (topikalt vevslim) ved behov.
• Monitorer aPTT og Hemoclot^® (om tilgjengelig) hver 2.-6. time de første 24 timer.
• Monitorer leukocytter med diff-telling (inkludert blodplater), hjertefrekvens, blodtrykk, nyrefunksjon og elektrolytter.
• Seponer antikoagulerende og platehemmende behandling.
• Vitamin K1 reverserer IKKE antikoagulasjonen av dabigatran og skal ikke benyttes.
• Symptomatisk behandling (oksygen, blodtransfusjon).
• Traneksamsyre (Cyklokapron^®) har usikker effekt for dabigatran-assosiert blødning, men kan forsøkes.
• Trombocyttransfusjon kan vurderes, spesielt ved redusert mengde blodplater (<70-80 x 109/l).
• FEIBA/aPCC (aktivert protrombinkomplekskonsentrat) kan vurderes i samråd med hematolog.
• Antidotbehandling med idarusizumab (Praxbind^®). Se nedenfor for indikasjoner og dosering.
• Vurder dialyse.
• Ikke-aktivert PCC (4-faktor ikke-aktivert protrombinkomplekskonsentrat; Octaplex^®, Confidex^®) kan forsøkes.
• Ferskfrosset plasma/FFP kan vurderes ved blodtap.
• Kryopresipitat kan vurderes ved lave fibrinogen nivåer, men gir risiko for tromboembolisme.

Indikasjoner og dosering av antidot (idarusizumab)

Indikasjon for antidotbehandling

• Ikke kontrollerbare eller livstruende blødninger.
• Behov for akutt kirurgi der normal hemostase er nødvendig.
• Massive overdoser (meget sjeldne).

Dosering idarusizumab (Praxbind^®)

• Gi 5 g i.v. som som 2 påfølgende infusjoner (2 × 2,5 g/50 ml) over 5-10 minutter hver (eller ev. som 2 bolusinjeksjoner).
• Ved fortsatt livstruende blødning kan det blir nødvendig med gjentatt administrering.
• Følg koagulasjonen i minst 24 timer.

Sentrale referanser

1. Majeed A et al. Bleeding and antidotes in new oral anticoagulants. Best Pract Res Clin Haematol 2013; 26: 191-202.
2. Ailkhan R et al. The acute management of haemorrhage, surgery and overdose in patients receiving dabigatran. Emerg Med J 2014; 31: 163-168.
3. Fawole A et al. Practical management of bleeding due to the anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Cleve Clin J Med 2013; 80: 443-451.
4. Siegal DM et al. Reversal of novel oral anticoagulants in patients with major bleeding. J Thromb Trombolysis. 2013; 35: 391-398.
5. Hu TY et al. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag 2016; 12: 35-44.
6. Raval AN et al. Management of patients on non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the acute care and periprocedural setting. Circulation 2017; 135: e604-e633.
7. Mueck et al. Rivaroxaban and other novel oral anticoagulants: pharmacokinetics in healthy subjects, specific patient populations and relevance of coagulation monitoring. Thromb J 2013; 11: 1-17.
8. Rutherford OW et al. Antidotbehandling ved bruk av direktevirkende antikoagulasjonsmidler. Tidsskr Nor Legeforen 2018; doi: 10.4045/tidsskr.17.0190

Relevante søkeord: Dabigatran, B01AE07, NOAK, NOAC, DOAK, DOAC, antikoagulantia, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Historikk
Utarbeidet 2020