Antikoagulantia, direkte faktor Xa-hemmere - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Apiksaban, rivaroksaban og edoksaban har en direkte og reversibel hemmende effekt på aktivering av koagulasjonsfaktor X. Dette hindrer aktiveringen av protrombin (faktor II) til trombin (faktor IIa), og hemmer dermed koagulasjonen.

Toksiske doser

Det er ikke etablert klare toksiske grenser for faktor Xa-hemmere, og klinikk styrer grad av overvåkning og behandling. Toksisk dose vil variere mellom virkestoffene. Kontakt Giftinformasjonen for vurdering av inntatt mengde.

• Pasienter med underliggende forhøyet blødningsrisiko (f.eks. nylig stor operasjon, maligne neoplasier med høy blødningsrisiko): Til sykehus.
• Pasienter med blødning, for eksempel neseblod, tannkjøtt, avføring, urin, blåmerker: Til sykehus.

Spesielle risikogrupper

• Pasienter med økt blødningsrisiko, for eksempel nylig stor operasjon, GI-ulcerasjon, maligne neoplasier med høy blødningsrisiko.
• Pasienter med leversykdom forbundet med koagulopati.
• Pasienter med nedsatt nyrefunksjon.
• Eldre personer (>65 år).

Interaksjoner

De direkte faktor Xa-hemmere er substrater for P-glykoprotein og metaboliseres via CYP3A4. Enkelte antimykotika (f.eks. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol) og HIV-proteasehemmere (f.eks. ritonavir) som er sterke hemmere av CYP3A4 og P-glykoprotein, kan øke konsentrasjonen av direkte faktor Xa-hemmere.

Tidsforløp

Maksimal serumkonsentrasjon og antikoagulerende effekt inntrer vanligvis innen 1-4 timer. Halveringstid i plasma er angitt til 5-15 timer.

Symptomer og kliniske tegn

Blødningsrisiko er hovedproblemet, og kliniske tegn er sekundært til blødninger. Alvorlige forgiftninger/blødninger etter akutt overdose med faktor Xa-hemmere er imidlertid sjeldne. Få kasus med kliniske tegn etter akutt overdose er publisert, og flere er beskrevet med ingen eller minimale blødninger. 

Supplerende undersøkelser

Koagulasjonstester

• PT (protrombintid) forlenges ved overdose av direkte faktor Xa-hemmere, men utslaget varierer med type prøvereagens. Analysen er mindre sensitiv for lave konsentrasjoner. Normale nivåer utelukker ikke signifikant antikoagulerende effekt.
• aPTT (aktivert partiell tromboplastintid) kan være økt ved overdoser, men er mindre sensitiv enn PT. Normale nivåer utelukker ikke signifikant antikoagulerende effekt.
• INR-verdien er vanskelig tolkbar ved inntak av direkte faktor Xa-hemmere. Det er ulik grad av korrelasjon avhengig av type INR bestemmelse på laboratoriet. Normale nivåer utelukker ikke signifikant antikoagulerende effekt/toksisitet. Rivaroksaban har trolig best korrelasjon med INR økning, uavhengig av målemetode.

Analyse av antifaktor Xa aktivitet er et indirekte uttrykk for mengde direkte faktor Xa-hemmere og kan utføres på enkelte større sykehus. Seksjon for hemostase og trombose (SHOT) ved OUS Rikshospitalet utfører analysen 24 timer i døgnet. 

Overvåkning og behandling

Symptomfri pasient

• Ventrikkeltømming er ikke indisert på grunn av risiko for blødning og lav risiko for alvorlig forgiftning.
• Enkeltdose kull har god effekt innen 2 timer etter inntak, men kan også vurderes senere. Kontakt ev. Giftinformasjonen.
• Koagulasjonsmåling (PT, aPTT, INR) ved innkomst og 4 timer etter innkomst. Normale nivåer utelukker ikke signifikant antikoagulerende effekt. Ved økning av en eller flere verdier, måling hver 6 time til normalisering.
• Om mulig; måling av Antifaktor Xa aktivitet (tilgjengelig på enkelte større sykehus).
• Observasjon etter tegn på blødning (eks. tannkjøtt, avføring, urin, blåmerker).
• Oppretthold god diurese.
• Kontroller leukocytter med diff. telling (inkludert blodplater), hjertefrekvens, blodtrykk og nyrefunksjon.
• Ved inntak av toksisk dose observeres pasienten på sykehus i minst 6 timer etter inntak. Blodtyping og forlik bør utføres. Ved symptomfrihet og normale koagulasjonsprøver 6 timer etter inntak, kan videre observasjon skje hjemme. Unngå aktiviteter som kan gi eks. slag, fall og blødning i 24 timer etter inntak.

Ved blødning

• Konsulterer vakthavende hematolog (regionalt universitetssykehus) og kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon.
• Oppretthold god diurese.
• Fysisk/mekanisk kompresjon av blødningsstedet.
• Administrer lokalt hemostatikum (topikalt vevslim) ved behov.
• Koagulasjonsmålinger (PT, aPTT, INR) ved innkomst, 4 timer etter innkomst og hver 6. time til normalisering.
• Monitorer leukocytter med diff. telling, inkludert blodplater.
• Monitorer hjertefrekvens og blodtrykk.
• Monitorer nyrefunksjon.
• Monitorer elektrolytter (inkl. kalsium).
• Monitorer leverfunksjon ( ASAT, ALAT, INR, bilirubin).
• Seponer antikoagulerende og platehemmende behandling.
• Vitamin K1 reverserer IKKE den antikoagulerende effekten ved direkte faktor Xa-hemmere og skal ikke benyttes.
• Symptomatisk behandling (oksygen, blodtransfusjon).
• Traneksamsyre (Cyklokapron^®) har usikker effekt for DOAK-assosiert blødning, men kan forsøkes.
• Trombocytttransfusjon kan vurderes, spesielt ved redusert mengde blodplater (<70-80 x 109/l).
• PCC (4-faktor ikke-aktivert protrombinkomplekskonsentrat; Octaplex^®, Confidex^®) har vist variabel klinisk effekt ved overdoser.
• Ferskfrosset plasma (FFP) har trolig liten effekt, men kan vurderes.
• aPCC (aktivert protrombinkomplekskonsentrat; FEIBA^®) kan vurderes, men gir risiko for tromboser og brukes i samråd med hematolog.

Sentrale referanser

1. Majeed A et al. Bleeding and antidotes in new oral anticoagulants. Best Pract Res Clin Haematol 2013; 26: 191-202.
2. Mueck et al. Rivaroxaban and other novel oral anticoagulants: pharmacokinetics in healthy subjects, specific patient populations and relevance of coagulation monitoring. Thromb J 2013; 11: 1-17.
3. Rutherford OW et al. Antidotbehandling ved bruk av direktevirkende antikoagulasjonsmidler. Tidsskr Nor Legefor 2018; 138.
4. Hu TY et al. Reversing anticoagulant effects of novel oral anticoagulants: role of ciraparantag, andexanet alfa, and idarucizumab. Vasc Health Risk Manag 2016; 12: 35-44.
5. Spiller A et al. An observational study of the factor Xa inhibitors rivaroxaban and apixaban as reported to eight poison centers. Ann Em Med 2016; 67: 189-195.
6. Fawole A et al. Practical management of bleeding due to the anticoagulants dabigatran, rivaroxaban, and apixaban. Cleve Clin J Med 2013; 80: 443-451.
7. Raval AN et al. Management of patients on non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in the acute care and periprocedural setting. Circulation 2017; 135: e604-e633.
8. Siegal DM, Cuker A. Reversal of novel oral anticoagulants in patients with major bleeding. J Thromb Thrombolysis 2013; 35: 391-398.

Relevante søkeord: apiksaban, apixaban, B01A F02, B01AF02, rivaroksaban, rivaroxaban, B01A F01, B01AF01, edoksaban, edoxaban, B01A F03, B01AF03, NOAK, NOAC, DOAK, DOAC, antikoagulantia, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2016
Revidert 2020