Antipsykotika - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Den terapeutiske effekten av typiske antipsykotika er nært forbundet med evnen til å blokkere D2-reseptorer (dopaminreseptorer) i det mesolimbiske system i hjernen. Grad av antipsykotisk effekt har sammenheng med grad av affinitet til D2-reseptorene. Skillet mellom lavdose- og høydoseantipsykotika ligger i at lavdoseantipsykotika (høypotente) har større evne til å blokkere D2-reseptoren enn høydoseantipsykotika (lavpotente). Skillet mellom de to gruppene er imidlertid ikke skarp, noen av virkestoffene befinner seg i en mellomposisjon. 

De fleste atypiske antipsykotika er potente serotonin (5 HT-2)-antagonister og dopaminantagonister, men har lavere affinitet til D2-reseptoren enn typiske antipsykotika.

Antipsykotika blokkerer i tillegg andre monoaminreseptorer i varierende grad; muskarinerge acetylkolinreseptorer, alfa-adrenerge reseptorer og histamin (H1)-reseptorer. Mange av forgiftningssymptomene skyldes virkning på disse reseptorene.

Antipsykotikas virkning på hjertets ionekanaler kan gi EKG-forandringer. Blokkering av kaliumkanaler gir forlenget QT-tid, med fare for torsade de pointes og ventrikkelflimmer. Blokkering av natriumkanaler kan føre til breddeøkt QRS-kompleks med fare for ventrikulær arytmi. 

Kinetikk

• Absorpsjon
  Antipsykotika absorberes raskt ved terapeutiske doser. Maksimal serumkonsentrasjon nås vanligvis etter 1-4 timer (for enkelte virkestoff opptil 6-8 timer). Ved høye doser kan den antikolinerge effekten forsinke absorpsjonen på grunn av nedsatt motilitet i mage og tarm. Forsinket maksimal serumkonsentrasjon er sett for kvetiapin etter inntak av både vanlige tabletter og depottabletter. Det er også observert økning i plasmakonsentrasjonen etter en periode med synkende plasmakonsentrasjon. Dette kan skyldes redistribusjon av kvetiapin, bezoardannelse eller forsinket absorbsjon fra mage-tarm på grunn av antikolinerg effekt.

• Distribusjon
  Antipsykotika har store distribusjonsvolum, høy proteinbinding og sterk vevsbinding. Forserte eliminasjonsprosedyrer har derfor liten effekt.

• Eliminasjon
  Antipsykotika metaboliseres både til aktive og inaktive metabolitter. Halveringstiden varierer for de ulike substansene; fra 5-80 timer ved terapeutiske doser. Forsinket eliminasjon kan forventes ved inntak av toksiske doser.

Toksiske doser

Det er store individuelle forskjeller på hvilke doser som gir akutt toksisitet og letalitet. Dette har trolig sammenheng både med toleranseutvikling og krysstoleranse innen gruppen psykofarmaka. Barn og voksne ikke-brukere synes å være mer følsomme ved overdoser. Se erfaring med de enkelte virkestoffene i tabellene over. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen.

Risikofaktorer

• Kvinner, fordi de i utgangspunktet har et lengre QT-intervall enn menn.
• Langsom puls generelt relatert til et lengre QT-intervall.
• Elektrolyttforstyrrelser (kalium, kalsium og magnesium).
• Høy alder og hjertesykdom.

Symptomer og kliniske tegn

• CNS-depresjon:
  Varierende fra trøtthet til dypt koma. CNS-depresjon inntrer vanligvis innen 1-2 timer etter inntak.

• Respirasjonsdepresjon:
  Doseavhengig, men vanligst når det er inntatt et annet agens i tillegg som gir respirasjonsdepresjon. Barn er mer utsatt.

• Kramper:
  Opptrer hos noen få og er forbundet med økt risiko for hjertetoksisitet (arytmier) og død. Kramper er uvanlig ved overdoser med atypiske antipsykotika, men opptrer hyppigere ved overdoser med klozapin enn andre atypiske antipsykotika.

• Hjerte/kar:
  Hypotensjon og EKG-forandringer er de vanligste toksiske effektene. Forlenget QT-tid er den EKG-forandringen som sees oftest. Forlenget QT-tid kan medføre ventrikulære takyarytmier, torsade de pointes, som kan gå over i ventrikkelflimmer.
  Breddeøkt QRS-kompleks er sett ved overdoser med kvetiapin og risperidon, og kan føre til ventrikulær arytmi.
  Bradykardi kombinert med et breddeøkt QRS-kompleks indikerer alvorlig forgiftning. Dette er et tegn på en alvorlig ledningsforstyrrelse som også er assosiert med hypotensjon. Prognosen er ofte dårlig i slike tilfeller.

• Ekstrapyramidale symptomer (EPS):
  Skyldes blokkering av D2-reseptorer (dopaminreseptorer) i gangliene. Ved akutte forgiftninger kan EPS opptre som akutt dystoni, parkinsonisme og akatisi. EPS kan være intermitterende og ofte opptre sent i forløpet, etter 24 timer eller mer. Små barn har større tendens til å få EPS enn voksne. Hos barn sees oftest EPS som generelle manifestasjoner, mens voksne har symptomer lokalisert til ansikt og kropp. EPS i form av akutt dystoni kan i sjeldne tilfeller gi muskelspasmer i svelg og strupehode som igjen kan gi respirasjonsvansker og aspirasjonsfare.
  EPS er vanligst ved overdoser med  lavdoseantipsykotika. Atypiske antipsykotika har generelt liten affinitet til D2-reseptoren og gir sjelden EPS.
  Se eventuelt egen behandlingsanbefaling om ekstrapyramidalt syndrom for mer informasjon.

• Antikolinerge fenomener:
  Mest fremtredende for høydose-preparatene, men kan også forventes i varierende grad ved inntak av lavdose-antipsykotika og atypiske antipsykotika. Tørre slimhinner, mydriasis, takykardi, hypertermi, obstipasjon og urinretensjon er vanlige symptomer. Sentrale antikolinerge effekter som uro, forvirring og delirium med kraftig motorisk uro og hallusinasjoner forekommer.
  Se eventuelt egen behandlingsanbefaling om antikolinergt syndrom for mer informasjon.

• Malignt neuroleptikasyndrom (MNS):
  Manifesterer seg oftest som en tetrade bestående av ekstrapyramidale  fenomener, endret bevissthetsnivå, hypertermi og autonom instabilitet. MNS er assosiert med rabdomyolyse (hypertermi, kramper).  MNS er i motsetning til serotonergt syndrom en idiosynkratisk reaksjon som oftest inntrer ved terapeutiske serumkonsentrasjoner av legemidlet, men kan også være et resultat av overdose. MNS er særlig forbundet med bruk av lavdoseantipsykotika.
  Se eventuelt egen behandlingsanbefaling om malignt nevroleptikasyndrom for mer informasjon.

• Sekundære effekter:
  Metabolsk acidose, rabdomyolyse og nyresvikt kan oppstå.

Tidsforløp

Typiske antipsykotika:
Hvis pasienten fortsatt er symptomfri 6 timer etter inntak og EKG har vært normalt i perioden, er faren for forgiftning liten. Ved inntak av depotpreparater må observasjonstiden utvides.
Ekstrapyramidale symptomer og tegn kan debutere sent i forløpet (> 24 timer), men i slike tilfeller vil pasienten oftest ha en initial CNS-depresjon.

Atypiske antipsykotika:
Faren for forgiftning er trolig liten hvis pasientene forblir symptomfrie 8 timer etter inntak. Toksiske effekter opptrer vanligvis innen 4 timer, ofte innen 1-2 timer.  Maksimal effekt forventes 4-6 timer etter inntak, men kan være forsinket på grunn av virkestoffenes antikolinerge effekt. Ved inntak av depotpreparater må observasjonstiden utvides.
Ekstrapyramidale symptomer og tegn kan debutere sent i forløpet (> 24 timer).

Supplerende undersøkelser

• Elektrolytter (kalium, magnesium og kalsium) og CK bør kontrolleres.

• Det er ikke alltid sammenheng mellom inntatt dose, serumkonsentrasjon og klinisk effekt.

• Serumkonsentrasjonsmålinger av virkestoffet vil i stor grad påvirkes av tidspunkt for prøvetaking.

Overvåkning og behandling

• Ventrikkeltømming og medisinsk kull etter vanlige retningslinjer. Fordi de fleste antipsykotika har antikolinerg effekt, kan man i alvorlige tilfeller utføre ventrikkeltømming og/eller gi kull også senere enn to timer etter inntak. Gjentatt kulldosering anbefales ikke.

• Overvåking med hensyn på bevissthet, respirasjon, hypotensjon, ekstrapyramidale fenomener, antikolinerge fenomener, arytmier og kramper. Elektrolyttforstyrrelser (K, Ca og Mg) kan utløse torsade de pointes og må derfor kontrolleres. CK følges ved mistanke om rabdomyolyse.

• Symptomatisk behandling er omtalt nedenfor.

• Virkestoffene er sterkt proteinbundet og har store distribusjonsvolum. Hemodialyse, hemoperfusjon, forsert diurese og alkalinisering av urinen anbefales derfor ikke som eliminasjonstiltak. 

• Intravenøs lipidemulsjon har ikke lengre indikasjon og skal kun unntaksvis vurderes ved terapiresistent sirkulasjonssvikt. Kontakt Giftinformasjonen i slike tilfeller. 

Observasjonstid

• Typiske antipsykotika, vanlige tabletter (ved inntak av depotpreparater må observasjonstiden utvides):
  Hvis pasienten er symptomfri og EKG er normal ved innkomst, tas nytt EKG 6 timer etter inntak. Hvis pasienten fortsatt er symptomfri da og EKG er normalt, er faren for forgiftning liten.
  Pasienter som har hatt arytmier bør overvåkes 12-24 timer etter at de er symptomfrie, men dette avhenger av klinikken og må vurderes individuelt.

• Atypiske antipsykotika, vanlige tabletter (ved inntak av depotpreparater må observasjonstiden utvides):
  Faren for forgiftning er liten hvis pasienten forblir symptomfri etter 8 timers observasjon. Pasienter med moderat eller alvorlig CNS- eller respirasjonsdepresjon, hypotensjon, kramper, tydelig agitasjon, syre-base-forstyrrelser, arytmier, hjerteledningsforstyrrelser eller repolariseringsforstyrrelser bør observeres med kardial overvåkning.
  Pasienter som har hatt EKG-forandringer, bør observeres på skop/telemetri i 12-24 timer etter normalisering av EKG.

Generell symptomatisk behandling

• Kramper behandles med diazepam.

• Ved hypotensjon der væsketilførsel ikke er tilstrekkelig, kan noradrenalin ha bedre effekt enn andre vasopressorer ved å motvirke alfa-adrenerg blokkade fremkalt av antipsykotika. Adrenalin kan forverre hypotensjonen og bør unngås.

• Extracorporeal life support (ECLS, ECMO) har vært brukt med hell i en alvorlig forgiftning med kvetiapin og bør vurderes ved tiltagende sirkulasjonssvikt som ikke responderer på konvensjonell behandling.

• Alvorlige ventrikulære arytmier ved overdoser med fentiaziner (klorpromazin, levomepromazin, dixyrazin, flufenazin, perfenazin, proklorperazin, tioridazin) assosiert med forlenget QT-tid, bør fortrinnsvis behandles med MgSO₄ intravenøst (5-10 mmol, gjentas eller ev. etterfølges av infusjon) og overdrive paceing (110-120/minutt). Antiarytmika bør i det lengste unngås, men hvis aktuelt bør fenytoin eller lidokain velges (amiodaron øker QT-tiden ytterligere). Kinidin og prokainamid er kontraindisert fordi de kan øke kinidineffekten av fentiazinene.

• Elektrolyttforstyrrelser (kalium, magnesium og kalium) kan utløse torsade de pointes og bør derfor korrigeres.

Antidotbehandling

• Biperiden (Akineton^®):
  Ekstrapyramidale fenomener kan behandles med biperiden. De ekstrapyramidale fenomenene kan forsvinne allerede under injeksjonen, som da kan avbrytes. Tardive dyskinesier fremkalt ved langvarig bruk av antipsykotika kan imidlertid forverres. For dosering se biperiden i Antidotlisten. 

• Fysostigmin (Anticholium^®):
  Uttalte sentrale antikolinerge effekter som sterk uro og hallusinasjoner inntrer av og til når pasientene våkner opp fra langvarig koma. Hvis dette er svært plagsomt/farlig, kan fysostigmin forsøkes. Fysostigmin gir imidlertid økt risiko for kramper, arytmier og bronkospasmer. Se fysostigmin i Antidotlisten for dosering og forsiktighetsregler.

• Lipidemulsjon (Intralipid^® infusjon):
  Vurderes unntaksvis ved terapiresistent sirkulasjonssvikt. Kontakt Giftinformasjonen. Se lipidemulsjoner i Antidotlisten for dosering. 

Postinjeksjonssyndrom

Olanzapinpamoat skal injiseres intramuskulært. Postinjeksjonssyndromet kan trolig forklares med utilsiktet feiladministrering intravaskulært, for eksempel ved skade på blodkar under intramuskulær injeksjon. Dersom injisert virkestoff kommer i kontakt med blod, kan dette gi en forbigående høy serumkonsentrasjon og forgiftningssymptomer. Vanligvis oppstår postinjeksjonssyndromet innen en time etter injeksjon. Fullstendig restitusjon oppnås etter 1-3 døgn.
Se utfyllende informasjon i det generelle avsnittet om symptomer og kliniske tegn. 

Sentrale referanser

1. Burns M. The Pharmacology and Toxicology of Atypical Antipsychotic Agents. Clinical Toxicology 2001; 39: 1-14.
2. Testai L, Bianucci AM, Massarelli I. Torsadogenic Cardiotoxicity of Antipsychotic Drugs: a Structural Feature, Potentially Involved in the Interaction with Cardiac HERG Potassium Channels. Current Medicinal Chemistry 2004; 11: 2691-706.
3. Isbister GK, Balit CR, Kilham HA. Antipsychotic poisoning in young children Drug Safety 2005;28 (11), 1029-1044. 28: 1029-1044.
4. Catalano G, Catalano MC, Agustines RE et al. Pediatric quetiapine overdose:A Case Report and Literature Review. Journal of child and adolescent psychopharmacology 2002; 12: 355-61.
5. Gajwani P, Pozuelo L, Tesar GE. QT Interval Prolongation Associated With Quetiapine (Seroquel) Overdose. Psychosomatics 2000; 41: 63-5.
6. Cobaugh D, Erdman AR, Booze LB, et al. Atypical antipsychotic medication poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol 2007, 45, 918-942.
7. Minns A, Clark RF. Toxicology and overdose of atypical antipsychotics. J Emergency Med 2012; vol 43, nr 5; 906-913.
8. Lannemyr L, Knudsen K. Severe overdose of quetiapine treated successfully with extracorporeal life support. Clinical Toxicol 2012, 50, 258-261.
9. Bartos M, Knudsen K. Use of intravenous lipid emulsion in the resuscitation of a patient with cardiovascular collapse after a severe overdose of quetiapine. Clinical Toxicol 2013, 51, 501-504.

Relevante søkeord:
Antipsykotika, antipsykotiske midler, zuklopentixol, zuklopentiksol, N05AF01, N05A F01, Cisordinol, Cisordinol Depot, Cisordinol-Acutard, dixyrazin, N05AB01, N05A B01, Esucos, flupentixol, flupentiksol, N05AF01, N05A F01, Fluanxol, Fluanxol Depot, haloperidol, N05AD01, N05A D01, Haldol, Haldol depot, klorpromazin, N05AA01, N05A A01, Largactil, tioridazin, N05AC02, N05A C02, Melleril, levomepromazin, N05AA02, N05A A02, Nozinan, flufenazin, N05AB02, N05A B02, Siqualone Decanoat, amisulprid, N05AL05, N05A A05, Solian, proklorperazin, N05AB04, N05A B04, Stemetil, perfenazin, N05AB03, N05A B03, Trilafon, Trilafon dekanoat, klorprotiksen, N05AF03, N05A F03, Truxal, aripiprazole, N05AX12, N05A X12, Abilify, aripiprazol, klozapin, N05AH02, N05A H02, Clozapine, Clozapin HEXAL, Leponex, risperidon, N05AX08, N05A X08, Risperdal, Risperdal Consta, Risperidon, Rispolept, quetiapin, kvetiapin, N05AH04, N05A H04, Seroquel, Seroquel Depot, sertindol, N05AE03, N05A E03, Serdolect, ziprasidon, N05AE04, N05A E04, Zeldox, olanzapin, N05AH03, N05A H03, Zyprexa, Zyprexa Velotab, ZypAdhera, Adasuve, loksapin, Latuda, lurasidon, Xeplion, paliperidon, Solian, amisulprid, Sycrest, asenapin, N05A D08, N05A E03, N05A E04, N05A E05,  N05A H01, N05A H05, N05A L05, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2006.
Sist vurdert 2015.