Benzodiazepiner - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Benzodiazepiner virker ved å binde seg til GABA-a-reseptoren. Dette øker aktiviteten av GABA (gammabutyric acid), som er den viktigste inhibitoriske neurotransmitteren. Økt aktivitet av denne gir en demping av CNS.

Zolpidem og zopiklone har et mer spesifikt bindingssete på GABAa reseptoren enn klassiske benzodiazepiner. Dette gir en mer spesifikk sedativ - hypnotisk effekt. Zopiklon er også angitt å ha en viss anxiolytisk, muskelrelakserende og antikonvulsiv effekt som benzodiazepinene, mens dette  er ikke så uttalt for zolpidem. 

Kinetikk

Absorpsjon

De fleste benzodiazepiner absorberes hurtig (1-3 timer) og nesten fullstendig.

Distribusjon

Benzodiazepiner er svært fettløselige og i høy grad proteinbundet (varierer mellom 70 og 99 %). De fordeles hurtig til hjernen, lever og milt. Etter initial distribusjon vil man få en gradvis redistribusjon til muskel og fettvev.

Eliminasjon

Metabolisme foregår primært i leveren. Utskillelse skjer via nyrer etter konjugering til inaktive glukuronider. Halveringstiden til de ulike forbindelsene varierer mye. 

Varighet av effekt korrelerer ofte dårlig med halveringstiden, og er ofte kortere enn det halveringstiden skulle tilsi. Dette skyldes redistribusjon fra CNS til muskel og fettvev, og en akutt toleranse til stoffene på reseptornivå.

Toksiske doser

Toksisk dose avhenger av mange faktorer, som grad av toleranse, individuell følsomhet, og eventuelt andre agens inntatt. Det er derfor ikke etablert klare toksiske grenser, og klinikk styrer grad av overvåkning og behandling. Toleranseutviklingen kan være ekstrem og skjer både ved kronisk bruk og ved akutte overdoser.

• Korttidsvirkende benzodiazepiner, som for eksempel flunitrazepam, alprazolam, nitrazepam, midazolam, triazolam og flurazepam synes å være mer toksiske.
• Dødsfall etter rene benzodiazepinforgiftninger forekommer sjelden, men har vært beskrevet etter overdoser med blant annet flunitrazepam og triazolam.

Risikofaktorer

• Samtidig inntak av andre CNS-depressive stoffer (alkohol, opioder, andre legemidler)
• Eldre, på grunn av endring i farmakokinetikk/farmakodynamikk (nedsatt eliminasjon, nedsatt proteinbinding og økt reseptorfølsomhet).
• Pasienter med kronisk lungesykdom (økt risiko for respirasjonsdepresjon).
• Pasienter med redusert eliminasjon av benzodiazepiner, lever- eller nyreinsuffiens, eller interaksjoner med andre legemidler.
• Parenteral administrering. Det gir i større grad respirasjonsdepresjon enn peroralt inntak (sett etter både intravenøs og intramuskulær administrering av benzodiazepiner).

Symptomer og kliniske tegn

Typisk er varierende grad av CNS-depresjon med normale vitalia. Pasienten kan ofte vekkes med verbale stimuli eller smertestimuli. Symptomer/tegn sees etter 30 minutter til 3 timer, avhengig av hvilket stoff som er inntatt. De fleste pasientene er våkne eller lett vekkbare etter 12 til 36 timer, men CNS-depresjonen kan være forlenget hos eldre eller ikke tilvendte personer.

I noen tilfeller inntrer en paradoksal reaksjon med rastløshet, agitasjon, forvirring/desorientering og ev. paranoia.

Mild forgiftning

• Somnolens
• Ataksi
• Utydelig tale
• Forvirring
• Amnesi

Moderat/alvorlig forgiftning

• Koma
• Varierende grad av ufrie øvre luftveier som følge av muskelavslapning
• Respirasjonsdepresjon
• Respirasjonsstans
• Hypotensjon, bradykardi og hypotermi
• Mulige komplikasjoner: Aspirasjonspneumoni, CK-stigning/rhabdomyolyse etter forlenget immobilisering

Supplerende undersøkelser

• Oksygenmetning (pulsoksymetri)
• EKG
• S-etanol (vanlig å kombinere benzodiazepiner og alkohol)
• Syre-/basestatus (blodgass)
• Glukose

Overvåkning og behandling

Hovedprinsipper

Klinikken er alltid av størst betydning, og styrer grad av overvåkning/ behandlingsnivå (hjemme/legevakt/sykehus – observasjon på obs.post eller intensiv). Giftinformasjonen anbefaler lav terskel for å ta inn pasienter som har kombinert benzodiazpiner og andre CNS-dempende agens (alkohol, legemidler etc.) til en klinisk vurdering og anamnese.

• Monitorering av pasienten er ofte tilstrekkelig. Overvåk spesielt bevissthetsgrad, luftveier/respirasjon og sirkulasjon.
• Ventrikkelskylling og/eller kull er vanligvis ikke aktuelt ved rene benzodiazepinforgiftninger, på grunn av et typisk benignt forløp, samt at ventrikkelskylling og/eller kull til pasienter med endret mental status innebærer økt risiko for aspirasjon.
• Beskytt luftveier og assister ventilasjon hvis behov
• Symptomatisk behandling. Ved hypotensjon vil intravenøs væskebehandling ofte være tilstrekkelig
• Antidotbehandling (flumazenil), se nedenfor. OBS, det er viktig å være klar over forsiktighetsregler ved bruk av flumazenil.

Antidotbehandling

• Benzodiazepinforgiftninger har normalt et benignt forløp, og flumazenil skal derfor ikke brukes rutinemessig. Se mer under «forsiktighetsregler» lenger ned. 
• Det kan være indisert å bruke flumazenil ved:
  • Uttalt bevisthetspåvirkning og eventuell respirasjonsdepresjon, men med en ellers normal neurologisk undersøkelse, og normalt EKG. 
  • Farmakologisk diagnostikk. Hensikten er da å undersøke om tilstanden (koma) skyldes overdose av benzodiazepiner, og ikke en annen tilstand, f.eks. encefalitt eller hodeskade. 
• Ved en uklar anamnese, f.eks. hvor det er fare for at andre stoffer er inntatt, bør flumazenil brukes med forsiktighet. Ved bruk hos denne pasientgruppen bør pasienten overvåkes kardialt («skop») og krampestillende medikamenter bør være tilgjengelig. Forsiktig titrering til effekt anbefales. Se også under dosering. Kontakt Giftinformasjonen/klinisk bakvakt ved behov.
• Flumazenil-induserte kramper behandles med vanlige doser benzodiazepiner, f.eks diazepam. Høyere doser diazepam kan likevel være nødvendig hvis høye doser flumazenil er brukt, likeledes propofol. (Flumazenil er en kompetitiv antagonist).
• Flumazenil har også effekt ved forgiftninger med zopiklon og zolpidem.

Forsiktighetsregler

Flumazenil kan utløse abstinensfenomener, kramper og hjertetoksisitet ved å oppheve benzodiazepinenes gunstige eller ønskede effekt hos noen pasienter.

Flumazenil bør derfor ikke brukes ved:

• Blandingsforgifting eller uklar forgiftning der EKG viser breddeøkede QRS kompleks, eller det foreligger en kramperisiko (f.eks. ved samtidig inntak av TCA, klorokin, kokain, amfetamin, baklofen eller andre legemidler som kan gi kramper eller arytmier).
• Langvarig benzodiazepinbruk.
• Kjent epilepsi
• Pasienter med akutt hodetraume. Flumazenil brukt hos benzodiazepinforgiftede pasienter med hodetraume har gitt økt intrakranielt trykk og redusert cerebral perfusjon.
• Aspirasjon eller andre pulmonale komplikasjoner som i seg selv krever intubasjon/respiratorbehandling.  

Flumazenil ved paradoksale reaksjoner

Det er beskrevet at flumazenil kan reversere symptomer på paradoksal reaksjon. I en studie ble det gitt flumazenil til 6 personer med paradoksal reaksjon på midazolam, og doser på 0,2 til 0,5 mg var effektivt til alle pasientene. 

Andre årsaker til uventet oppførsel, som hypoksi, hypoglykemi eller inntak av andre agens må vurderes før flumazenil gis, se også forsiktighetsregler (over). Om det er riktig å bruke flumazenil for å håndtere paradoksal reaksjon må vurderes i hvert enkelt tilfelle. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen/klinisk bakvakt for diskusjon.

Dosering av flumazenil

Voksne

• Initialt gis 0,2 mg i.v. i løpet av 30 sekunder. Hvis tilstrekkelig effekt ikke oppnås, kan gjentatte doser på 0,2-0,3 mg gis, inntil 1 mg. Ved resedasjon, kan dette doseregimet gjentas, men ikke mer enn 3 mg totalt innen en time. (Vanlig total dose er 1 – 3 mg)
• Effekt inntrer normalt etter 1-2 minutter. Maks effekt nås etter 6 til 10 minutter.
• Om det ikke oppnås tydelig effekt etter gjentatte doseringer opp til 3 mg må det antas at forgiftningen ikke domineres av benzodiazepiner. Noen pasienter med delvis respons på 3 mg krever en sjelden gang titrering opp til 5 mg (selv om doser over 3 mg, ikke gir pålitelig ekstra effekt).  
• På grunn av sin korte halveringstid (50 til 60 minutter) kan nye injeksjoner bli nødvendig etter 1-4 timer etter samme retningslinjer som ovenfor. Alternativt gis flumazenil som kontinuerlig infusjon (forslagsvis 0,1-0,4 mg/time). Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.
• Flumazenil er i seg selv lite toksisk. Doser opp til 100 mg i.v til friske frivillige har kun gitt lett hudrødme. 

Barn

• 0,01 mg/kg (maksimalt 0,2 mg) gis i.v løpet av 15 sekunder. Dosen kan gjentas med 1 minutts mellomrom, 4 ganger. Maksimal dose 0,05 mg/kg kroppsvekt (maks 1 mg).

Observasjonstid

Pasienter med rene benzodiazepinoverdoser, som etter en observasjonsperiode på 4-6 timer er symptomfrie, eller bare har lette symptomer kan utskrives (de bør kunne gå støtt). 

Pasienter med mer betydelig CNS depresjon eller andre symptomer må observeres, og her er det klinikken som bestemmer observasjonstiden. Ved rene benzodiazepinoverdoser forventer man normal sett ikke sekundær forverring av symptomer/tegn.

Flumazenil har en kort halveringstid (50 - 60 min). Pasientene må følges tett også etter administrering av flumazenil på grunn av risiko for resedasjon, aspirasjon og respirasjonsdepresjon (minimum obeservasjonstid etter bruk av flumazenil er 3 til 4 timer). 

Sentrale referanser

1. Lee et al. Sedative hypnotics. I: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffmann RS, Goldfrank LR, Flomenbaum NE, red. Goldfrank's toxicologic emergencies. New York, McGraw-Hill. Tenth edition; 2015. s 1002 – 1012. 

2. Hoffman RS et al. Antidotes in depth (A24) Benzodiazepines. I: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffmann RS, Goldfrank LR, Flomenbaum NE, red. Goldfrank's toxicologic emergencies. New York, McGraw-Hill.Tenth edition; 2015. s 1069 – 1075

3. Howland. Antidotes in depth (A23) Flumazenil. I: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffmann RS, Goldfrank LR, Flomenbaum NE, red. Goldfrank's toxicologic emergencies. New York, McGraw-Hill. Tenth edition; 2015. s 1013 – 1017.

4. Farrel SE et al. Benzodiazepines. I: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ, red. Haddad and Winchester's clinical management of poisoning and drug overdose. Philadelphia, Saunders/Elsevier; 2007. s  671-683

5. Greller et al. Benzodiazepine poisoning and withdrawal. UpToDate (database) (oppdatert 12. okt 2018; lest 28. okt 2019) Tilgjengelig fra: http://www.uptodate.com/contents/benzodiazepine-poisoning-and-withdrawal?source=search_result&search=benzodiazepines&selectedTitle=1~150

6. Gueye et al. Mechanism of Respiratory insufficiency in pure or mixed drug induced coma involving benzodiazepines. Clin Toxicol. 2002;40(1):35-47

7. Isbister, et al. Alprazolam is relatively more toxic than other benzodiazepines in overdose. Br J Clin Pharmacol. 2004 Jul; 58(1): 88–95

8. Kyong et al. Serial monitoring of sedation scores in benzodiazepine overdose. Am J Emerg Med. 2014 Nov;32(11):1438.e5–1438.e6

9. Bensodiazepiner. I substansregister (database) Giftinfo – för läkare. (lest 28. okt. 2019) Tilgjengelig fra: http://www.giftinformation.se/lakare/substanser/bensodiazepiner/

10. Anexate Roche, preparatomtale. I: Felleskatalogen (lest april 2015) Tilgjengelig fra: www.felleskatalogen.no

11. Flumazenil: Drug information. Lexicomp Online®.Wolters Kluwer Health, Inc.  Hudson, OH. (database) (lest april 2015) Tilgjengelig fra: http://online.lexi.com.  

12. Jacobsen D, Kjeldsen SE. Forgiftningsfare ved benzodiazepiner. Tidsskr Nor Legeforen 1979; 99: 1707-8.

13. Weinbroum A, Szold O, Ogorek D, et al. The midazolam-induced paradox phenomenon is reversible by flumazenil. Epidemiology, patient characteristics and review of the literature. Eur J Anaesthesiology. 2001;18:789-797

Relevante søkeord:
Benzodiazepiner, bensodiasepiner, bensodiazepiner, benzodiasepiner, benzodiazepinderivater, BZD, klonazepam, N03AE01, N03A E01, Rivotril, diazepam, N05BA01, N05B A01, Stesolid, Stesolid prefill, Valium, Vival, oxazepam, oksazepam, N05BA04, N05B A04, triazolam, Alopam, Sobril, alprazolam, N05BA12, N05B A12, Xanor, Xanor Depot, nitrazepam, N05CD02, N05C D02, Apodorm, Mogadon, flunitrazepam, N05CD03, N05C D03, Flunipam, midazolam, N05CD08, N05C D08, Dormicum, dormikum, Midazolam, klonazepam, clonazepam, flurazepam, clobazam, zolpidem, solpidem, zopiclone, zopiklon, sopiklon, buccolam, bukkolam, frisium, stilnoct, stilnokt, imovane, imovan, zopitin, rohypnol, etizolam, phenazepam, N05BA, N05B A, N05CD, N05C D, N05CF, N05C F, N05CF01, N05CF02, N05C F01, N05C F02, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2016.
Sist vurdert 2019.