Betablokkere - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Betablokkere gir konkurrerende blokkade av betareseptorene og dermed redusert nivå av cAMP i cellene. Blokkering av beta-1-reseptorer gir nedsatt myokardkontraktilitet, nedsatt automatisitet i hjertets pacemakerceller og nedsatt ledning gjennom AV-knuten. Blokkering av beta-2-reseptorer og beta-3-reseptorer (mest uttalt for de uselektive betablokkerne) gir bronkokonstriksjon, perifer karkontraksjon, nedsatt insulinfrigjøring og nedsatt glukoneogenese. Uselektive betablokkere har noe lavere toksisitet enn de selektive, men ved overdose vil selektiviteten i stor grad oppheves.

I tillegg til betareseptorblokkade har også andre mekanismer betydning for toksisiteten. Uttalt membranstabiliserende (”kinidinliknende”) effekt og høy lipofilisitet gir økt toksisitet, spesielt fra CNS, for eksempel propranolol. Sotalol har antiarytmisk effekt (klasse III) med risiko for forlenget QT-tid og alvorlige arytmier. Labetalol og karvedilol har også alfa-1-blokkerende virkning, og dette gir perifer vasodilatasjon i tillegg til betablokkereffektene, men noe mindre uttalt.

Egenskaper og toksiske doser

Underliggende hjertesykdom og helsetilstand har større betydning for toksisiteten enn dosen. Lave doser kan gi alvorlig forgiftning hos risikopasienter, mens friske voksne og barn kan tåle relativt store doser betablokkere godt. For toksiske doser hos barn, kontakt Giftinformasjonen.

• Metoprolol: Selektiv betablokker og ikke av de mest toksiske. Doser < 300 mg (600 mg depot) gir som regel ingen symptomer hos voksne uten risikofaktorer, og kan ofte sees an hjemme.
• Propranolol: En av de mest toksiske betablokkerne. Uselektiv betablokkade, høy lipidløselighet og moderat membranstabiliserende effekt. Doser < 240 mg gir som regel ingen alvorlige symptomer hos voksne uten risikofaktorer, og kan ofte sees an hjemme.
• Sotalol: En av de mest toksiske betablokkerne pga. antiarytmisk effekt (klasse III) i tillegg. Dette gir risiko for forlenget QT-tid og alvorlige ventrikulære arytmier som «torsade de pointes». Kan gi alvorlig forgiftninger allerede ved høye terapeutiske doser hos risikopasienter.
• Atenolol: Selektiv betablokker og den eneste betablokkeren som utelukkende skilles ut uendret renalt.  Betydelig økt toksisitet ved nedsatt nyrefunksjon. Inntil 200-300 mg gir som regel ingen symptomer hos voksne uten risikofaktorer, og kan ofte sees an hjemme.
• Bisoprolol: Selektiv betablokker og ikke av de mest toksiske. Omtrent halvparten skilles ut uforandret gjennom nyrene, og betydelig nedsatt nyrefunksjon gir økt toksisitet. Inntil 50 mg gir som regel ingen symptomer hos voksne uten risiko og kan ofte sees an hjemme.
• Esmolol: Korttidsvirkende (halveringstid ca. 9 minutter) og selektiv betablokker som kun finnes til intravenøs bruk i Norge. Alle intravenøse overdoser med esmolol regnes som potensielt alvorlige, men varigheten av forgiftningen er kort.
• Karvedilol: Selektiv alfa-1-reseptorantagonist og uselektiv beta-reseptorantagonist (alfa- og betablokker). Forventer mer uttalt hypotensjon og noe mindre uttalte hjerteeffekter. Karvedilol har trolig enterohepatisk sirkulasjon, og er derfor den eneste betablokkeren der gjentatt kulldosering kan være indisert ved forgiftning.
• Labetalol: Selektiv alfa-1-reseptorantagonist og uselektiv beta-reseptorantagonist (alfa- og betablokker). Forventer mer uttalt hypotensjon og noe mindre uttalte hjerteeffekter.
• Timolol: Selektiv betablokker som kun finnes i øyedråper i Norge.
• Betaksolol: Selektiv betablokker med moderat høy lipidløselighet. Finnes kun i øyedråper i Norge.

Risikopasienter

• Underliggende hjerte- og karsykdom.
• Eldre personer.
• Inntatt andre hjerte-/karmedikamenter i tillegg (f.eks. kalsiumblokkere eller digoksin).
• Obstruktiv lungesykdom (økt risiko for bronkokonstriksjon, spesielt ved inntak av uselektive betablokkere).

Tidsforløp

Symptomer og kliniske tegn inntrer som regel innen 6 timer (vanligvis innen 1-2 timer) ved inntak av vanlige tabletter (viktig unntak er sotalol, der symptomene kan oppstå langt ut over 6 timer). Ved inntak av depottabletter inntrer symptomer og kliniske tegn vanligvis også innen 6 timer etter inntak, men kan debutere så sent som inntil 24 timer.

Symptomer og kliniske tegn

Sammendrag

• Hypotensjon, bradykardi og AV-blokk (I-III) er vanlig.
• Forlenget PQ-intervall, breddeøkt QRS-kompleks og forlenget QT-tid (forlenget QT-tid er spesielt uttalt for sotalol). Fare for arytmier og asystole.
• Hyperglykemi.
• Sirkulasjonssvikt (ofte behandlingsresistent) er hovedproblemet ved alvorlig forgiftning.
• CNS-depresjon, kramper og respirasjonsdepresjon (CNS-effekter spesielt uttalt for propranolol).
• Mer sjeldent er bronkospasme, øsofagusspasme, hypoglykemi (spesielt hos barn), redusert perifer gjennomblødning og elektrolyttforstyrrelser.

Lett forgiftning

Lett hypotensjon og AV-blokk (grad I).

Moderat forgiftning

Hypotensjon, AV-blokk (grad I-III) og bradykardi. Andre EKG-forandringer (se sammendraget over).

Alvorlig forgiftning

Sirkulasjonssvikt, bradyarytmier, hyperglykemi, koma og asystole.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

Se også under behandling nedenfor.

• Serumkonsentrasjonsmåling av virkestoffet er ikke relevant for behandlingen av forgiftningen.
• Ved høydose insulin-glukosebehandling: Monitorer glukose, kalium og øvrige elektrolytter nøye.
• Ved tilførsel av kalsium: Monitorer serum kalsium.
• Ved tilførsel av vasopressorer/inotroper ved alvorlig forgiftning vurderes invasiv hemodynamisk overvåkning (PICCO, Swan-Ganz).
• Lipidemulsjonsterapi kan forstyrre laboratoriemålinger.

Overvåkning og behandling

Dekontaminering

• Ventrikkelskylling og medisinsk kull etter vanlige retningslinjer (vurder å gi atropin før eventuell ventrikkelskylling for å unngå vagalindusert bradykardi/asystole).
• Ved risiko for alvorlig forgiftning og/eller inntak av et stort antall tabletter, spesielt depotpreparater, kan ventrikkelskylling og kull vurderes ut over 2 timer etter inntak.
• Ved forgiftning med depottabletter kan en ytterligere dose kull etter 4 timer være aktuelt.

EKG, blodtrykksmåling og væskebehandling

• EKG-overvåkning og hyppige blodtrykksmålinger (i minst 24 timer ved etablert forgiftning).
• I.v. isoton væske ved hypotensjon etter vanlige retningslinjer.
• Asymptomatiske pasienter som angivelig har tatt mer enn toksisk dose:
  • Følg EKG og blodtrykk i 6 timer ved inntak av vanlige tabletter.
  • Følg EKG og blodtrykk i minst 8 timer ved inntak av depotpreparater.
  • Følg EKG og blodtrykk i minst 12 timer ved inntak av sotalol.

Antidotbehandling

Ved alvorlig forgiftningsklinikk er det ikke alltid tid til å forsøke behandlingene nevnt under separat for å vurdere klinisk respons. I slike tilfeller kan det være aktuelt å starte flere av behandlingene samtidig. Konferer gjerne Giftinformasjonen, også for dosering hos barn.

Atropin

• Førstevalg ved bradykardi (har ofte begrenset/kortvarig effekt).
• Dosering voksne: Gi 0,5-2 mg langsomt i.v. Dosen kan gjentas hvert 5. minutt opp til maksimalt 3 mg totalt.

Glukagon

• Glukagon i.v. kan forsøkes ved fare for moderat til alvorlig forgiftning (kan ha begrenset/kortvarig effekt).
• Dosering voksne: Gi som i.v. injeksjon 50-150 µg/kg eller ca. 10 mg til voksne, over 2-5 minutter. Halveringstiden er kort (3-6 minutter, virkning ca. 30 min).
• Ved klinisk respons, vurder å gjenta dosen (50-150 µg/kg i.v. injeksjon over 2-5 min.) etter ca. 30 minutter.
• Ved fortsatt klinisk respons, vurder å gi ny dose (25-150 µg/kg i.v. injeksjon over 2-5 min.) ca. hver halvtime.
• Tilstreb å gi laveste dose som gir tilfredsstillende klinisk respons.
• Ved manglende klinisk respons (behandlingsresistens), er glukagon ikke lenger indisert.
• Bruk løsningen kun kort tid etter utblanding (helst innen 5 minutter), gi ikke som infusjon.
• Per januar 2023 er det leveringsmangel på enkelte glukagonpreparater. Se Glukagon i Antidotlisten. 

Kalsium

• Kalsium i.v. er indisert ved moderat til alvorlig forgiftning (har ofte liten terapeutisk effekt i seg selv, men sikrer nok kalsium tilgjengelig i myokard).
• Dosering voksne: 1 g kalsiumklorid (6,8 mmol kalsium) f.eks. 10 ml av en 10 % løsning, gis langsomt i.v. via sentralt venekateter. Monitorer serum kalsium.
• Vurder å gjenta dosen inntil maksimalt 3 g kalsiumklorid totalt (ca. 20 mmol kalsium).
• Hvis kun perifer venøs tilgang er tilgjengelig, brukes kalsiumglukonat som et alternativ: 3 g kalsiumglukonat (6,9 mmol kalsium), f.eks. 30 ml av en 10 % løsning, gi i.v. Vurder å gjenta dosen inntil totalt 9 g kalsiumglukonat (ca. 20 mmol kalsium). Monitorer serum kalsium (minst hver 6. time).

Høydose insulin-glukosebehandling

• Vurderes ved alvorlig forgiftning, spesielt ved begrenset effekt av annen behandling.
• På grunn av lang tid (ca. 30 min) før innsettende effekt, vurder behandlingen så tidlig som mulig i forløpet, når det foreligger behandlingsresistens.
• Dosering voksne: Gi bolusinfusjon av 0,5-1 IE/kg hurtigvirkende insulin i f.eks. 125 ml glukose 200 mg/ml i løpet av 5 minutter.
• Gi deretter vedlikeholdsinfusjon av hurtigvirkende insulin 0,5 (-1,0) IE/kg/time (ev. større dose ved klinisk respons) kombinert med infusjon av glukose (50 mg/ml eller mer konsentrert).
• Tilstreb vanlig glukosenivå hos intensivpasienter (5-10 mmol/l) (kontroll av blodglukose minst 2 ganger pr. time).
• Gi kaliumtilskudd i.v. og tilstreb normokalemi (mål serumkalium hvert 30. min).
• Gi magnesium i.v. ved behov.
• Viktig å fortsette monitoreringen av glukose og elektrolytter i flere timer etter avsluttet insulinbehandling.

Vasopressorer/inotroper

• Vasopressorer og inotrope katekolaminer gis ved hypotensjon som ikke responderer på adekvat væskebehandling, og bradykardi. Velg substans ut fra klinikk og ev. tilgang på sentralt venekateter (CVK). Adrenalin krever innlagt CVK og vil oftest være best ved både hypotensjon og bradykardi. Vanlig startdose er 0,05 ug/kg/min (som ved septisk sjokk) og så titreres dosen opp etter effekt.
• Dobutamin, noradrenalin og isoprenalin kan også være aktuelle, men indikasjon, dosering, ev. kombinasjoner, varighet og seponering skal vurderes nøye ut fra klinikk og mulighet for monitorering.
• Katekolaminer kan øke risikoen for komplikasjoner, spesielt i høye doser (f.eks. arytmier og perifer vasokonstriksjon). Vurder intravasal monitorering tidlig (Swan-Ganz-kateter eller PICCO) i alvorlige tilfeller hvor ekko ikke gir tilstrekkelig informasjon om hemodynamikk.

Lipidemulsjonsterapi

• Eksperimentell behandling som kan være aktuelt ved livstruende klinikk når pasienten ikke responderer på annen behandling (særlig fettløselige betablokkere). Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Annen behandling

• Ved asystole er langvarig gjenoppliving indisert.
• Vurder pacemaker, intraaortal ballongpumpe (IABP) eller ECMO/hjerte-lungemaskin for pasienter som ikke responderer på annen behandling. 
• Fosfodiesterashemmer eller annen eksperimentell behandling kan vurderes, men er sjelden aktuelt. Kontakt Giftinformasjonen.
• Symptomatisk behandling av øvrige komplikasjoner.

Sentrale referanser

1. Wax et al. Beta-blocker ingestion: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicol 2005; 43: 131-46.
2. Lemkin et al. UpToDate (www.uptodate.com), Beta blocker toxicity.
3. Goldfrank (9.ed. 2011) Chapter 61, Beta-adrenergic antagonists.
4. Cave et al. Intravenous lipid emulsion as antidote: A summary of published human experience. Emerg Med Australasia 2011; 23: 123-41.
5. Bailey et al. Glucagon in beta-blocker and calcium channel blocker overdose: A systematic review. Clin Toxicol 2003; 41: 595-602.

Relevante søkeord:
Betablokkere, beta-reseptorantagonister, metoprolol, propranolol, sotalol, atenolol, karvedilol, labetalol, betaksolol, bisoprolol, timolol, esmolol, Selo-Zok, Seloken, Tenormin, Uniloc, Pranolol, Betoptic, Emconcor, Lodoz, Brevibloc, Trandate, Carvedilol, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2014
Sist vurdert og endret 2017