Bupropion - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Virkningsmekanisme

Hemmer neuralt reopptak av noradrenalin og dopamin slik at mengden av disse transmitterne i synapsespalten øker.  Metabolitten hydroksybupropion har trolig en viktig antidepressiv rolle. Bupropion har liten eller ingen effekt på kolinerge, histaminerge, beta- eller alfa-2-adrenerge, serotonin- eller D2-reseptorer.

Toksisitet

Perorale inntak

Toksiske doser og tiltaksgrenser:

Barn: Anbefalt sykehusinnleggelse ved inntak > 10 mg/kg.

Voksne  og ungdom:

• < 1 g: Vanligvis lett forgiftning. Vurder observasjon for pasienter med økt krampetendens. For øvrige pasienter anbefales lege/sykehus ved symptomer.
• >1 g: Økende fare for moderate og alvorlige reaksjoner. Sykehusinnleggelse anbefales.
• > 9 g: Fare for alvorlig forgiftning, inkludert stor risiko for kramper.

Risikogrupper:

• Pasienter med epilepsi eller tidligere krampesykdom
• Pasienter med spiseforstyrrelser
• Hjertesyke
• Barn og eldre
• Pasienter med nedsatt lever- eller nyrefunksjon

Kliniske forhold som kan gi krampetendens slik som svingninger i alkoholinntak, reduksjon av benzodiazepiner, hypoglykemitendens og liknende er relative kontraindikasjoner for bruk av bupropion.

Injeksjon

Toksiske doser er ikke etablert.

Sniffing

• Lite sammenheng mellom mengde sniffet og klinikk.
• Kramper er hovedrisikoen, og oppstår ofte kort tid etter sniffing.
• Moderate forgiftninger er sett fra 900 mg.
• Kramper uten annen klinikk er beskrevet fra doser omkring 1500 mg.

Interaksjoner

• Bupropion og hydroksybupropion er begge hemmere av CYP 2D6, og kan gi interaksjoner med legemidler som metaboliseres via CYP 2D6. 
• Blandingsforgiftninger med for eksempel trisykliske antidepressiva øker faren for hjertetoksisitet.

Tidsforløp

Symptomer/tegn opptrer vanligvis innen 3 timer etter inntak, men kan debutere senere ved depotpreparat. Kramper kan komme raskt, allerede 30 minute etter inntak, og vanligvis innen 10 timer. Krampedebut etter 32 timer har vært sett for depotpreparat. Takykardi og ledningsforstyrrelser kan vare i 48 timer etter tablettinntak. 

Symptomer og kliniske tegn

Peroralt

Lett til moderat forgiftning:  

• Takykardi  
• Lett hypertensjon
• Nevrologiske symptomer/tegn: Agitasjon, svimmelhet, tremor, hallusinasjoner (lyd, syn eller berøring), parestesier, sløret tale, letargi, forvirring
• Kramper, vanligvis selvbegrensende og enkeltstående 
• Symptomer som kan komme før kramper (prodrom): Takykardi, agitasjon, tremor, hallusinasjoner, oppkast
• Serotonergt syndrom er rapportert ved overdoser, vanligvis pga. interaksjon med et serotonergt legemiddel, men også i noen tilfeller der interaksjon er usannsynlig

Alvorlig forgiftning:

• Tilbakevendende kramper eller status epileptikus
• Hypertermi
• Hypotensjon 
• Koma
• EKG-forandringer: QTc forlengelse er vanligst. QRS breddeforøkning er oftest sekundært til dette
• I sjeldne tilfeller kan kramper etterfølges av hjertestans og død

Injeksjon

Bupropion injiseres i den hensikt å oppnå rus, både kokain- og amfetaminlignende ruseffekter er beskrevet.

Klinikk: Hallusinasjoner, agitasjon, tremor, takykardi, eufori, kramper. 

Komplikasjoner: 

• Psykiatriske komplikasjoner bl.a psykose
• Venøs insuffisiens, og vevsskader i området for injeksjonene
• Arterielle injeksjoner med hevelser, smerter og nekroser i armene distalt for injeksjonssted er beskrevet
• Ved injeksjon av oppløste/knuste tabletter: Fare for infeksjon og emboli

Sniffing

Takykardi, kramper og russymptomer, både kokain- og amfetaminlignende ruseffekter er beskrevet.

Om kramper oppstår vil disse vanligvis komme kort tid etter sniffingen.

Supplerende undersøkelser

• Elektrolyttstatus (natrium, kalium, kalsium, magnesium, fosfat).
• Syre-basestatus (arteriell blodgass).
• Nyrestatus og CK ved fare for alvorlig forgiftning eller kramper. 
• Blodtrykk følges jevnlig.
• Diagnostisk EKG.

Overvåkning og behandling

• Ventrikkelskylling og kull kan vurderes ved perorale inntak med fare for alvorlig forgiftning. Ved administrering av kull eller ved ventrikkelskylling bør man ha lav terskel for intubering. Dette på grunn av faren for aspirasjon ved kramper.
• Det finnes ingen spesifikk antidot for bupropion.
• Diazepam anbefales som førstehåndspreparat ved kramper. Ved perorale doser >1,5 g til voksne og hvor det er tegn til nevromuskulær eksitasjon kan man vurdere å gi diazepam som krampeprofylakse, 1,25 mg - 2,5 mg intravenøst, eventuelt i gjentatte doser.
• Korreksjon av syre-/baseforstyrrelser og elektrolyttforstyrrelser.
• Hypotensjon behandles i første rekke med væske.
• Ved rabdomyolyse: Alkalinisering av urinen anbefales.
• Kontinuerlig EKG-overvåkning ved fare for alvorlig forgiftning.
• For pasienter som har inntatt depotpreparater kontinuerlig hjerteovervåkning i minst 18 timer etter inntak eller til pasienten er symptomfri. 
• Pasienter som har hatt hjertesymptomer bør observeres på skop i 24 timer etter at de er symptomfrie.
• QRS-breddeøkning kan oppstå ved bupropionoverdoser. Ved samtidig hemodynamisk påvirkning eller arytmier er det anbefalt å forsøkte behandling med natriumbikarbonat. Ikke alle responderer på denne behandlingen. Ved behov for ytterligere behandlingsråd kontakt Giftinformasjonen.
• ECMO/hjerte-lungemaskin kan være aktuelt dersom man ikke kommer til mål med annen behandling ved de mest alvorlige forgiftningene. Kontakt gjerne Giftinformasjon for diskusjon. 

OBS! Ved injeksjon av oppløste/knuste tabletter:

• Fare for infeksjon og emboli.

Sentrale referanser

1. Medical toxicol. 3rd ed, Lippincott, Williams & Wilkins s.857. 
2. Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson LS, editors. Goldfrank's toxicologic emergencies. 8 ed. New York: McGraw-Hill; 2006: 853-859. (XI)
3. Brown, K. M. and B. I. Crouch "Bupropion Overdose: Significant Toxicity in Pediatrics." Clinical Pediatric Emergency Medicine 2017 18(3): 212-217.
4. Spiller HA, Bosse GM, Beuhler M, Gray T, Baker S D. Unintentional ingestion of bupropion in children. J Emerg Med. 2010 vol 38 (3): 332-336
5. Spiller HA , Ramoska EA, Krenzelok EP et al. Bupropion overdose: A 3-year multi-center retrospective analysis. Am J emerg med 1994 vol 12 nr 1 s 43-5 
6. Starr P, Klein-Schwartz W, Spiller H et al. Incidence and onset of delayed seizures after overdoses of extended-release bupropion. Am J emerg med 2009 vol 27 s 911-5 
7. Al-Abri, S. A., et al. "Delayed bupropion cardiotoxicity associated with elevated serum concentrations of bupropion but not hydroxybupropion." Clin Toxicol (Phila) 2013 51(10): 1230-1234.
8. Franco, V. Wide complex tachycardia after bupropion overdose. American Journal of Emergency Medicine 2015 vol 33(10): 1540.e1543-1540e1535
9. Beuhler, M. C., et al. "The outcome of unintentional pediatric bupropion ingestions: A NPDS database review." Journal of Medical Toxicology 2010 6(1): 4-8.
10. Lewis, J. C., et al. An 11-year review of bupropion insufflation exposures in adults reported to the California poison control system. Clinical Toxicology 2014 52(9): 969-972. 
11. Chenoweth, J., et al. An evaluation of gastric decontamination for prevention of recurrent seizures in pediatric bupropion exposures reported to a regional poison center. Toxicology Letters 1 2015: S160-S161. 
12. Shenoi, A. N., et al. Refractory Hypotension From Massive Bupropion Overdose Successfully Treated With Extracorporeal Membrane Oxygenation. Pediatric Emergency Care 2011 27(1): 43-45.
13. Curry, S. C., et al. Intraventricular conduction delay after bupropion overdose." The Journal of Emergency Medicine 2005 29(3): 299-305
14. Heise, C. W., et al. "Two Cases of Refractory Cardiogenic Shock Secondary to Bupropion Successfully Treated with Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation." Journal of Medical Toxicology 2016 12(3): 301-304.
15. https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/CS/43F7D3/ND_PR/evidencexpert/ND_P/evidencexpert/DUPLICATIONSHIELDSYNC/B97842/ND_PG/evidencexpert/ND_B/evidencexpert/ND_AppProduct/evidencexpert/ND_T/evidencexpert/PFActionId/evidencexpert.IntermediateToDocumentLink?docId=477&contentSetId=51#
16. Bottei, E. and R. Geller. Correlation between tachycardia and seizures in bupropion exposures. Clinical Toxicology 2012 50 (7): 672.

Relevante søkeord:
Bupropion, bupropione, Zyban, Wellbutrin, Wellbutrin Retard, Mysimba, amfebutamon, antidepressivum, røykeavvenningspreparat, N06AX12, N06A X12, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon, overdose, sniffing, injrksjon.

Dokumenthistorikk:
Opprinnelig utarbeidet 2011