Digoksin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Kinetikk

Ved terapeutisk bruk har digoksin 60-80 prosent biotilgjengelighet, avhengig av formulering. Distribusjonsvolumet er stort, rundt 5 l/kg, og ca. 25 prosent er proteinbundet. Digoksin skilles hovedsakelig uforandret ut via nyrene. Halveringstiden er normalt 1,5-2 døgn ved terapeutisk bruk, men kan være betydelig forlenget ved nyresvikt.

Toksisitet

Det er viktig å skille mellom brukere og ikke-brukere, og akutte og kroniske inntak ved vurdering av toksisk dose.

Akutte inntak av 5 mg digoksin hos friske voksne har vært hjertetoksisk. Pasienter i risikogrupper kan få svært alvorlige symptomer ved betydelig lavere doser.

Akutte inntak hos ikke-brukere

• Det er individuell følsomhet
• Hjertefriske har tolerert høye doser digoksin uten alvorlige symptomer
• Akutte inntak av 5 mg hos friske voksne har gitt hjertetoksisitet
• Hjertesyke har langt større risiko for alvorlige symptomer enn hjertefriske 
  • < 2,5 mg ga ingen symptomer hos hjertefriske voksne, men pasienter med hjertesykdom fikk både milde og alvorlige symptomer 
  • > 2,5 mg ga alvorlige symptomer hos alle med hjertesykdom 

Akutte overdoser hos brukere

• Stor fare for alvorlig forgiftning, både fordi pasientene har underliggende hjertesykdom, og fordi de alt har terapeutiske nivåer i kroppen. Risiko må vurderes individuelt, eventuelt supplert av serumkonsentrasjoner målt minst 6 timer etter inntaket.

Forgiftning ved terapeutisk bruk

• De fleste forgiftninger med digoksin skjer ved terapeutisk bruk. Doseøkning, interaksjoner, forsinket utskillelse eller økt følsomhet er vanlige årsaker. Forgiftningsreaksjonene kan komme brått eller mer gradvis. Akutt hypoksi, redusert nyrefunksjon, hypokalemi, pågående myokard-iskemi og hypotyreose er eksempler på tilstander der pasienten kan få en forgiftning uten forutgående doseøkning.

Symptomer og kliniske tegn

Symptombildet ved akutt og kronisk forgiftning er noe forskjellig.

Akutt forgiftning

• Mage-/tarmreaksjoner:
  • Kvalme, brekninger, diaré, magesmerter og nedsatt appetitt er vanlig, og ofte tidlige forgiftningstegn.
  • Alvorlig tarmiskemi er sett.
• CNS-effekter:
  • Hodepine.
  • Svimmelhet, forvirring og koma kan forekomme.
• Synsforstyrrelser:
  • Forekommer. Se "Kronisk forgiftning".
• Hjertereaksjoner:
  • Kan være eneste effekt. Oppstår som regel i løpet av 6 timer. Det kan gå opp til 12 timer før man får alvorlige symptomer. Se avsnitt "Hjertereaksjoner ved digoksinforgiftning" lenger ned.
• Elektrolyttforstyrrelser:
  • Hyperkalemi og hyponatremi er vanligst.
  • Hyperkalemi skyldes redistribusjon, og er en markør for alvorlig forgiftning.

Kronisk forgiftning

• Mage-/tarmreaksjoner:
  • Kvalme, brekninger, diaré, magesmerter og nedsatt appetitt er vanlig.
  • Alvorlig tarmiskemi er sett.
• CNS-effekter:
  • Tretthet, svakhet og forvirring er vanlig.
  • Sjeldne reaksjoner er hallusinasjoner, paranoia, delirium, trigeminusneuralgi og koma.
• Synsforstyrrelser:
  • Gulgrønt fargesyn og tåkesyn er vanligst. Det er karakteristisk når det forekommer, men rammer ikke så mange pasienter.
  • Andre synsforstyrrelser forekommer.
• Hjertereaksjoner:
  • Kan være eneste effekt. Se avsnitt " Hjertereaksjoner ved digoksinforgiftning" nedenfor.
• Elektrolyttforstyrrelser:
  • Hypokalemi er vanlig. Mange digoksinpasienter bruker diuretika, som også kan bidra til dette. Hypokalemi potenserer effekten av digitalisglykosidene.
  • Andre elektrolyttforstyrrelser forekommer.

Hjertereaksjoner ved digitalisforgiftning

Digoksin har både positiv inotrop og negativ kronotrop effekt, og kan gi de fleste typer rytmeforstyrrelser. Ingen arytmier er helt særegne.

Nedsatt automatikk (sinusbradykardi, andre bradyarytmier, ulike grader av AV-blokk) er vanligste funn hos barn og hjertefriske. Hjertesyke har større tendens til å få takyarytmier. Eksempel på takyarytmi som kan opptre er premature ventrikulære slag (PVC). Ellers kan det forekomme ledningsforstyrrelser og en rekke ulike supraventikulære og ventrikulære arytmier.

De fleste dødsfall etter digoksininntak hos nyrefriske skjer de første 24 timene, og skyldes som regel ventrikkelflimmer, ledningsforstyrrelser, pumpesvikt eller asystoli.

Supplerende undersøkelser

Måling av serumkonsentrasjoner er viktig ved forgiftninger med digoksin, men har noen begrensninger. Prøver tatt tidligere enn 6 timer etter inntak gir svar som er vanskelige å tolke.

• Anbefalt terapeutisk serumkonsentrasjon: 0,6-1,3 nmol/l.
• Tidligere anbefalte man opp til 2,6 nmol/l, men det kunne gi forgiftningsreaksjoner hos pasienter med underliggende sykdom.
• Ved alvorlig forgiftning er s-digoksin som regel over 4 nmol/l.

Feilkilder ved målingene

Falskt forhøyede konsentrasjoner kan sees, spesielt hos pasienter med nyresvikt. Årsaken er trolig endogene digitalislignende forbindelser. Målte konsentrasjoner må derfor alltid sammenholdes med pasientens kliniske tilstand.

Måling av serumkonsentrasjonen gir misvisende svar etter at digitalisantistoff er gitt. Etter behandling med digitalisantistoff kan det ta 1-2 uker før serumkonsentrasjonsmålinger igjen gir mening, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon.

På grunn av kryssreaksjoner mellom digoksin og digitoksin kan serumkonsentrasjoner være vanskelig å tolke hos pasienter med både digoksin og digitoksin i blodet, for eksempel pasienter som nylig har skiftet fra digitoksin til digoksin. Klinikken er i slike tilfeller viktigere enn serumspeil. Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon ved behov.

Overvåkning og behandling

• Ventrikkelskylling og kull vurderes etter akutte inntak med fare for alvorlig forgiftning. Fare for å utløse bradyarytmier på grunn av vagusstimulering, vurder derfor å gi atropin i forkant. 
• Kontinuerlig EKG-overvåkning. 
• Følg elektrolyttnivåene, vurder korrigering, se "Elektrolyttforstyrrelser" nedenfor. 
• Symptomatisk behandling, se "Symptomatisk behandling" nedenfor. 
• Behandling med spesifikt antistoff, se "Antidotbehandling" nedenfor, og eventuelt Digitalisantistoff i Antidotlisten. 

Ved kroniske forgiftninger er det ofte nok å stanse behandlingen med digitalis i noen dager, avvente serumverdier og deretter eventuelt justere dosen.

Symptomatisk behandling

Digitalisantistoffer (se nedenfor under "Antidotbehandling") er førstevalget ved behandlingstrengende rytmeforstyrrelser. Hvis antistoff ikke er tilgjengelig kan atropin gis ved bradyarytmier. Pacemaker er også et alternativ. Ved behandlingstrengende takykardi kan amiodaron forsøkes, eventuelt betablokkere med forsiktighet, forutsatt at blodtrykket er tilfredsstillende. Magnesium kan forsøkes ved forlenget QTc. 

Elektrolyttforstyrrelser

Hyperkalemi behandles best med digitalisantistoffer. Hvis antistoffer ikke er tilgjengelig brukes standardbehandling mot hyperkalemi, men unngå å gi kalsium.

Hypokalemi bør normalt korrigeres når det forekommer, spesielt ved kroniske forgiftninger. Mild hypokalemi kort tid etter store akutte inntak kan man se an, fordi kaliumnivåene i en slik situasjon forventes å stige.

Unormale nivåer av magnesium, natrium og fosfat bør korrigeres.

Antidotbehandling

Til behandling av alvorlige forgiftninger med digoksin benyttes preparater med spesifikt antistoff mot digitalisglykosider.

Det eneste tilgjengelige preparatet på markedet per april 2017 er Digifab (fås på spesielt godkjenningsfritak).

Indikasjoner

Behandling med antistoff anbefales ved:

• Alvorlige arytmier 
• Hyperkalemi 
• Progredierende sentralnervøse symptomer hos småbarn 
• Hemodynamisk ustabilitet når konvensjonell behandling ikke hjelper 
• Nylige inntak med stor risiko for alvorlig forgiftning 
• Risikopasienter (høy alder, kjent hjertesykdom, AV-blokk grad 2-3) med tegn på sirkulasjonspåvirkning

Det er nok at et av kriteriene er oppfylt. Kontakt gjerne Giftinformasjonen ved tvil om indikasjon.

Risiko ved antistoffbehandling

• Hos pasienter som har allergi mot sau eller som har fått digitalisantistoff tidligere bør man vurdere å teste for overømfintlighetsreaksjoner før infusjonen starter (se preparatets pakningsvedlegg).
• Under infusjonen skal en ha høy beredskap med tanke på anafylaktisk reaksjon, selv om risikoen er liten. Infusjonen bør vurderes avbrutt ved tegn på overømfintlighet.
• Største farer ved bruk av antistoff er forverring av underliggende hjertesykdom fordi digitaliseffekten oppheves, eller fall i kaliumnivåene. Det anbefales å korrigere hypokalemi før antidotbehandling startes.

Dosering av antistoff

Det er nødvendig å vurdere pasientens tilstand nøye og dosere antistoff i henhold til klinikken. Man kan bruke standarddoseringer, eller forsøke å beregne antistoffdose ut i fra beregnet mengde digitalisglykosid i kroppen. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon.

Ved alvorlige/livstruende symptomer anbefales full nøytralisering (det vil si prøve å binde alt digitalisglykosid i kroppen). I mindre kritiske tilfeller kan man starte med å nøytralisere for eksempel halvparten, og heller gjenta doseringen ved behov.

Pasienter med nedsatt nyrefunksjon kan få samme doser antistoff som nyrefriske. Digitalisantistoff vil ha god effekt også hos dem, men eliminasjonen av digitalis/antistoff-komplekset går langsommere.

Standarddosering

• Brukes hvis man verken kjenner inntatt mengde eller har serumkonsentrasjon etter likevekt.
• Akutte forgiftninger: 6 mg antistoff/kg i.v. over 30 minutter, eventuelt raskere (5-15 minutter) ved alvorlig hjertepåvirkning.
• Kroniske forgiftninger: 3 mg antistoff/kg i.v. over 30 minutter, eventuelt raskere (5-15 minutter) ved alvorlig hjertepåvirkning.
• Disse dosene vil som oftest være tilstrekkelige, men kan ved manglende effekt gjentas dosen etter 30 minutter.

Antistoffdose basert på serumkonsentrasjon

• Bruk serumkonsentrasjon målt minst 6 timer etter inntak.
• Mengde antistoff (mg): Serumkons. digoksin (nmol/l) x 0,00385 x kroppsvekt (kg) x 80
• Denne antistoffdosen er beregnet for full nøytralisering. Hvis det er ønskelig å starte med å nøytralisere halve mengden digoksin i kroppen gis halve antistoffdosen.

Antistoffdose basert på inntatt mengde

• Bruk serumkonsentrasjon målt minst 6 timer etter inntak.
• Mengde antistoff (mg) = inntatt dose digoksin (mg) x 0,8 x 80
• Denne antistoffdosen er beregnet for full nøytralisering. Hvis det er ønskelig å starte med å nøytralisere halve mengden digoksin i kroppen gis halve antistoffdosen.

Rebound

Dersom en utilstrekkelig dose antistoff har vært gitt, kan man se at forgiftningssymptomene kommer tilbake sent i forløpet fordi ubundet digoksin frigjøres fra perifere lagre. Dette skjer gjerne 12-72 timer etter inntak hos nyrefriske, og inntil 14 dager etter inntaket hos pasienter med nyresvikt. Måling av serumkonsentrasjonen kan ikke brukes til monitorering i denne fasen, da målingene gir misvisende svar etter at digitalisantistoff er gitt, se Feilkilder ved målingene.

Sentrale referanser

1. Bauman JL, DiDomenico RJ, Galanter WL. Mechanisms, manifestations, and management of digoxin toxicity in the modern era. Am J Cardiovasc Drugs 2006; 6(2): 77-86
2. Litonjua MR, Penton S, Robinson C, Daubert GP. Digoxin: The monarch of cardiac toxicities. Journal of Pharmacy Practice 2005; 18(3): 157-68
3. Flanagan RJ, Jones AL. Fab antibody fragments, some applications in clinical toxicology. Drug Safety 2004: 27(4): 1115-33
4. Bateman N. Digoxin-specific antibody fragments – how much and when? Toxicol Rev 2004; 23(3): 135-43
5. Dart R (editor): Medical Toxicology. 3rd ed. Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia 2004; 700-6
6. Shannon MW; Borron SW, Burns MJ: Haddad and Winchester’s clinical management of poisoning and drug overdose. 4th ed. Saunders Elsevier, Pennsylvania 2007; 949-62
7. Borron SW, Bismuth C, Muszynski J: Advances in the management of digoxin toxicity in the older patient. Drugs & Aging 1997;10:18-33
8. Renard C, Grene-Lerouge N, Beau N, Baud F, Scherrman JM: Pharmacokinetics of digoxin-specific Fab: effects of decreased renal function and age. J Clin Pharmacol 1997; 44; 135-8
9. Norsk legemiddelhåndbok for helsepersonell. Foreningen for utgivelse av Norsk legemiddelhåndbok, PDC Tangen AS, 2007; 1015-20 11. Roberts DM, Gallapatthy G, Dunuwille A, Chan BS. Pharmacological treatment of cardiac glycoside poisoning. Brit J Clin Pharmacol 2015;81(3): 488-495.
10. Chan BS, Buckley NA. Digoxin-specific antibody fragments in the treatment of digoxin toxicity. Clin Toxicol 2014;52:824-836.
11. Kanji S, MacLean RD. Cardiac glycoside toxicity - more than 200 years and counting. Crit Care Clin 2012;28:527-535.

Relevante søkeord:
Digitalisglykosider, digoksin, digoxin, C01AA05, C01A A05, digitoksin, digitoxin, C01AA04, C01A A04, Lanoxin, hjerteglykosider, digitalisantistoff, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2010
Sist vurdert 2017