Kalsiumantagonister - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Kalsiumantagonister (kalsiumblokkere) har relativt høy toksisitet og kan gi svært alvorlige forgiftninger. Sirkulasjonssvikt (ofte med høy grad av behandlingsresistens) er hovedproblemet for alle kalsiumantagonistene ved alvorlig forgiftning, og stabilisering av sirkulasjonen er hovedfokus i behandlingen. En utfordring er å forstå alvoret i tide.

Toksisitet

Virkningsmekanismer

Kalsiumantagonister hemmer innstrømming av kalsium gjennom spenningsstyrte, langsomme kalsiumkanaler og har sin virkning hovedsakelig i myokard og glatte muskelceller i karveggen.

• Dihydropyridinene (amlodipin, felodipin, isradipin, nifedipin, nimodipin, lerkanidipin) virker primært på glatt muskulatur i kar (gir vasodilatasjon/hypotensjon).
• Verapamil (fenylalkylaminderivat) virker primært på myokard (gir bradykardi og blokkeringer)
• Diltiazem (benzotiazepinderivat) virker både på myokard og glatt muskulatur i kar (gir bradykardi/blokkeringer og vasodilatasjon/hypotensjon).

Toksiske doser

• Kalsiumantagonister har relativt høy toksisitet. Verapamil og diltiazem er de mest toksiske kalsiumantagonistene.
• For toksiske doser se egne behandlingsanbefalinger for de ulike virkestoffene (amlodipin, diltiazem, felodipin, isradipin, nifedipin, nimodipin, lerkanidipin, verapamil).

Spesielle risikogrupper

• Personer med underliggende hjerte-/karsykdom.
• Eldre personer (svekket fleksibilitet og kompensasjonskapasitet i hjerte/kar).
• Personer som i tillegg har inntatt legemidler/stoffer som gir vasodilatasjon eller redusert kontraktilitet, hjertefrekvens eller ledning.

Tidsforløp

Vanlige tabletter:

• Symptomer/tegn oppstår oftest innen 2-3 timer etter inntak, og tilnærmet alltid innen 6 timer etter inntak.

Depottabletter:

• Symptomer/tegn oppstår oftest innen 6-8 timer etter inntak, men kan inntre først 15-24 timer etter inntak.

Symptomer og kliniske tegn

• Sirkulasjonssvikt (ofte behandlingsresistent) er hovedproblemet for alle kalsiumblokkere ved alvorlig forgiftning.
• Hypotensjon er vanlig på grunn av vasodilatasjon (mest uttalt for dihydropyridinene). Kompensatorisk takykardi sees ofte tidlig i forløpet. Nyrefunksjonen er ofte påfallende lenge bevart, til tross for hypotensjon. 
• Bradykardi (også tidlig i forløpet) er mest uttalt for verapamil og diltiazem, men alle virkestoffene kan gi bradykardi ved alvorlig forgiftning.
• EKG-forandringer og eventuelt arytmier (alle typer bradyarytmier).
• Ofte overraskende klar mental status (til cerebral perfusjon eventuelt blir betydelig redusert).
• Hyperglykemi er vanlig ved alvorlig forgiftning.
• Lungeødem (både kardiogent og ikke-kardiogent).
• Metabolsk acidose (oftest laktacidose pga. nedsatt vevsperfusjon).
• Gjentatt asystole.

Lett forgiftning: Lett hypotensjon. Hypotensjon kan være kombinert med kompensatorisk takykardi (gjelder for dihydropyridinene) og/eller lett bradykardi (gjelder for verapamil og diltiazem).

Moderat forgiftning: Mer uttalt hypotensjon og bradykardi (bradykardi mest uttalt for verapamil og diltiazem).

Alvorlig forgiftning: Sirkulasjonssvikt (ofte behandlingsresistent), arytmier, hyperglykemi og asystole.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

• Kontinuerlig EKG-overvåkning og hyppige blodtrykksmålinger.
• Følg glukose, elektrolytter (inkludert kalsium), urea, kreatinin og laktat.
• Hvis kalsium gis som behandling, mål kalsiumverdien hver 2. time.
• Hvis insulin-glukose gis som behandling, monitorer glukose og kalium (minst hvert 30. minutt).
• Serumkonsentrasjoner av kalsiumantagonister brukes ikke i vurderingene av behandlingen, som alltid tar utgangspunkt i klinikken.

Overvåkning og behandling

Stabilisering av sirkulasjonen har hovedfokus. Graden av behandlingsresistent sirkulasjonssvikt er det som bestemmer alvorlighetsgrad. Diskuter gjerne behandlingsstrategien med Giftinformasjonen. Hemodynamisk overvåkning med PICCO eller Swan-Ganz er godt egnet ved denne typen sirkulasjonssvikt, der perifer motstand (SVRI) kan være uforutsigbar.

Dekontaminering

• Vurder ventrikkelskylling og kull ved fare for alvorlig forgiftning (mest aktuelt de første 3 timene etter inntaket).
• Ved inntak av et stort antall tabletter, spesielt depottabletter, kan ventrikkelskylling og kull vurderes også mange timer etter inntaket (blant annet basert på den høye toksisiteten).
• Ved bradykardi eller høy risiko for bradykardi (mest aktuelt etter inntak av verapamil og diltiazem) vurderes atropin før ventrikkelskyllingen for å hindre ytterligere bradykardi grunnet vagusstimulering. Dosering til voksne er atropin 1 mg (eventuelt inntil 2 mg) langsomt i.v.
• Ved inntak av depottabletter kan ytterligere 1-2 doser kull (15-30 g med 4 timers mellomrom) være aktuelt.
• Tarmskylling (whole bowel irrigation, WBI) kan i enkelte tilfeller vurderes ved fare for svært alvorlig forgiftning (spesielt depotformuleringer). Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.

Overvåkning

Retningsgivende observasjonstider for asymptomatiske pasienter:

• 6-8 timer etter inntak av vanlige tabletter (alle virkestoff).
• 18 timer etter inntak av depotformuleringer (med unntak av verapamil).
• 24 timer etter inntak av depotformuleringer av verapamil.

Pasienter med etablert forgiftningsklinikk:

• Kontinuerlig EKG-overvåking og hyppige blodtrykksmålinger i minimum 24 timer hos alle med forventet moderat til alvorlig forgiftning.
• Ved etablert alvorlig forgiftning er det anbefalt å observere pasienten minst 24 timer etter symptomfrihet (tilbakevendende hjerte/sirkulasjonspåvirkning er observert).

Væske

• I.v. Ringer-acetat eller NaCl er førstevalg ved hypotensjon.

Atropin

Atropin er førstevalget ved bradykardi, men har ofte begrenset effekt ved alvorlige forgiftninger. Ved tidlig bradykardi gi atropin også før ventrikkelskylling (se Dekontaminering). Tidlig bradykardi mest vanlig for verapamil og diltiazem.

Dosering av atropin

• Voksne:
  • Gi atropin (atropinsulfat 1 mg/ml) 1-2 mg langsomt i.v.
  • Dosen kan gjentas hvert 5. minutt (maksimalt 3 mg totalt).
• Barn:
  • 0,02-0,05 mg/kg langsomt i.v. eller ev. i.m.
  • Dosen kan gjentas en gang.

Kalsium

Det er viktig at det ikke er kalsiumunderskudd hos disse pasientene, og kalsium i.v. vil kunne gi en positiv inotrop effekt. Kalsium vil også ha mild agonisteffekt på reseptorene. Både kalsiumklorid (gis via sentralt venekateter) og kalsiumglukonat (gis hvis i.v.-tilgangen er perifer) kan brukes. 1 ml kalsiumkloridkonsentrat (1 mmol/ml kalsium) tilsvarer ca. 4 ml 10 % kalsiumglukonat (0,225 mmol/ml kalsium).

Dosering av kalsiumklorid - voksne

• 5-10 mmol kalsium (5-10 ml kalsiumkloridkonsentrat 1 mmol/ml kalsium) gis i.v. via sentralt venekateter i korte støt over 10 minutter.
• Dosen kan gjentas inntil 4 ganger, ca. hvert 20. minutt.
• Monitorer serumkalsium hver 2. time.

Dosering av kalsiumglukonat - voksne

• Hvis kun perifer venøs tilgang tilgjengelig gi 5-10 mmol kalsium i.v. (22-44 ml av 10 % kalsiumglukonat, 0,225 mmol/ml kalsium).
• Vurder å gjenta dosen inntil 4 ganger, ca. hvert 20. minutt.
• Monitorer serumkalsium hver 2. time.

Glukagon

Glukagon stimulerer enzymet adenylat cyklase, gir økt cAMP i cellene, som igjen gir økt frisetting av intracellulært kalsium, som er nødvendig for muskelkontraksjon i hjertemuskelcellene. Glukagon kan ha god effekt, men mange sykehus har begrenset med glukagon tilgjengelig. Behandlingen er også praktisk vanskelig og dårlig egnet for behandling i mange timer. En fornuftig bruk av glukagon kan være for å bidra til å stabilisere pasienten ved de første alvorlige tegnene, inntil eks. insulin-glukose-behandlingen kan komme i gang og gi effekt.

Dosering av glukagon

• Gi 50-150 µg/kg eller ca. 10 mg til voksne som i.v. injeksjon over 2-5 min.
• Halveringstiden er kort (3-6 minutter, virkning ca. 30 min). Ved klinisk respons, vurder å gjenta dosen (50-150 µg/kg i.v. injeksjon over 2-5 min.) etter ca. 30 min.
• Ved fortsatt klinisk respons vurder å gi ny dose (25-150 µg/kg i.v. injeksjon over 2-5 min.) ca. hvert 30. minutt.
• Tilstreb å gi laveste dose som gir tilfredsstillende klinisk respons. Ved manglende klinisk respons av glukagon etter 5-15 minutter er det lite sannsynlig at ytterligere tilførsel vil gi respons.
• Følg elektrolytter og korriger eventuelle elektrolyttforstyrrelser.
• Brekninger er en relativt vanlig bivirkning av glukagon. Vurder kvalmestillende, for eksempel ondansetron.
• Kontinuerlig intravenøs infusjon er mindre egnet fordi glukagonløsningen er ustabil etter utblanding (blir tyktflytende og får redusert effekt).

Insulin-glukose

Vurderes ved alle alvorlige forgiftninger ved begrenset effekt av annen behandling. På grunn av lang tid (ca. 30 min) før innsettende effekt, vurder dette så tidlig som mulig i forløpet ved behandlingsresistens. Insulin-glukose vil kunne motvirke insulinresistens i hjertemuskelcellene og forsyne cellene med glukose som energisubstrat. Dette er viktig fordi myokard ved stress skifter fra frie fettsyrer til glukose som viktigste energisubstrat. Insulindosen er svært høy, men insulinresistensen er imidlertid oftest så uttalt at store doser er nødvendig. Kontroll av glukose og kalium (minst hver 30. minutt) er spesielt viktig i startfasen.

Dosering av insulin-glukose

• Gi bolusinfusjon av 0,5-1 IE/kg hurtigvirkende insulin kombinert med 20-25 g glukose (eks.100-125 ml glukose 200 mg/ml, 20 %) i løpet av 5 minutter.
• Gi deretter vedlikeholdsinfusjon av hurtigvirkende insulin 0,5-1,0 IE/kg/time kombinert med infusjon av glukose (50 mg/ml (5 %), eller helst mer konsentrert (10-20% via CVK) for å unngå hyponatremi).
• Tilstreb «høy normoglykemi» (5-9 mmol/l) med kontroll av blodglukose minst 2 ganger pr. time i startfasen (gardering mot hypoglykemi). Korriger glukoseinfusjonen ved behov.
• Gi kaliumtilskudd i.v. og tilstreb normokalemi (mål serumkalium hvert 30. min).
• Gi magnesium i.v. ved behov.
• Det er viktig å fortsette monitoreringen av glukose og elektrolytter i flere timer etter avsluttet insulinbehandling.

Erfaringen er at insulin-glukose som regel har en viss/god inotrop effekt. Hvis effekt tilsynelatende uteblir etter 12-24 timer, vurder nedtrapping og avslutning av behandlingen. Ved forverring etter avsluttet behandling kan behandlingen gjenopptas.

Vasopressor og inotrope agens

Vasopressorer og inotrope agens vurderes ved hypotensjon som ikke responderer på væskebehandling.

• Velg substans ut fra klinikk eller helst etter invasiv monitorering. Noradrenalin er oftest førstevalg. Levosimendan og dobutamin alene er mindre egnet fordi de kan forsterke den allerede foreliggende vasodilatasjonen, mens de i kombinasjon med noradrenalin ofte kan være effektive. Adrenalin kan også være et egnet agens, spesielt når de ovenfor nevnte stoffene svikter. Dosering av alle disse startes som ved septisk sjokk og økes gradvis til effekt. Maksimale doser vil ofte være høyere enn det som brukes ved septisk sjokk.
• Indikasjon, dosering og ev. kombinasjoner skal vurderes nøye ut fra klinisk respons og mulighet for monitorering. Vurder invasiv monitorering tidlig (Swan-Ganz-kateter eller PICCO).

Annen behandling

• Fosfordiesterasehemmere (for eksempel milrinon eller amrinon) kan forsøkes når annen behandling ikke når fram, spesielt når betydelig nedsatt kontraktilitet er hovedproblemet (inotrop effekt, økt cAMP). 
• Lipidemulsjonsterapi (eksperimentell behandling) kan interferere med monitoreringen og kan unntaksvis vurderes ved livstruende klinikk og fullstendig behandlingsresistens overfor tiltakene nevnt ovenfor. Kontakt Giftinformasjonen.
• Ved asystole er langvarig gjenoppliving indisert. Man bør snarest gå over til mekanisk hjertekompresjon (LUCAS) og kontakte Giftinformasjonen/nærmeste universitetssykehus for vurdering av behandling med hjerte-lungemaskin. Ved bevitnet hjertestans hos yngre kan dette være god behandling. Slike pasienter blir fort hypoterme og bør ikke varmes opp (hypotermi (32-34 °C) bevarer cerebral funksjon).
• Vurder pacemaker, intraaortal ballongpumpe (IABP) eller sirkulasjonsstøtte med ECMO/hjerte-lungemaskin for pasienter som ikke responderer på annen behandling. Overflytting til universitetssykehus med slik behandlingsmulighet bør diskuteres med Giftinformasjonen, helst før refraktær sirkulasjonssvikt inntrer.

Sentrale referanser

1. St-Onge M, Dube P.-A., Gosselin S. et al. Treatment for calcium channel blocker poisoning: A systematic review. Clin Toxicol 2014; 52: 926-44.
2. Barrueto F. et al. Calcium channel blocker poisoning, UpToDate (www.uptodate.com), søk januar. 2016.
3. Olson KR, Erdman AR, Woolf AD. Calcium channel blocker ingestion: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2005; 43: 797-822.
4. Lee Cantrell F. et al. Determining triage guidelines for unintentional overdoses with calcium channel antagonists. Clin Toxicol 2005; 43: 849-53.

Relevante søkeord:
Amlodipin,C08, C08CA01, C08C A01, Alea, Exforge, Norvasc, C08CA02, C08C A02, Sevikar, diltiazem, Cardisem, felodipin, Plendil, isradipin, C08CA03, C08C A03, Lomir, lerkanidipin, C08CA13, C08C A13, Zanidip, Zanipress, nifedipin, C08CA05, C08C A05, Adalat, Adalat oros, Nifenova, Nimodipin, C08CA06, C08C A06, Nimotop, verapamil, C08DA01, C08D A01, Isoptin, Isoptin retard,  Verakard, diltiazem, C08DB01, C08D B01, Ca-blokkere, Ca-antagonister, kalsiumblokkere, calsiumblokkere, kalsiumantagonister, calsiumantagonister, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2006
Revidert 2017