Klorokin (klorokinfosfat og hydroksyklorokinsulfat) - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

4-aminokinilinderivater med kinidinlignende effekt på hjertemuskulaturen (gruppe 1a antiarytmika).

Hovedproblemet ved akutte forgiftninger er hjertetoksisiteten. Dette skyldes primært membranstabiliserende effekt som følge av hemming av natriumkanaler. Dette gir negativ inotrop effekt, hemming av spontan diastolisk depolarisering, nedsatt ledningshastighet, økt refraktærperiode og økt depolariseringsterskel.
Den kliniske konsekvensen av dette er kardiodepresjon med redusert eksitabilitet og ledningsforstyrrelser.

Hypotensjon kan skyldes både negativ inotrop effekt og vasodilatasjon.

Hypokalemi skyldes en redistribusjon av ekstracellulært kalium inn i cellene. Dette er viktig å huske på ved en eventuell korrigering, ellers er det risiko for alvorlig hyperkalemi senere i forløpet. I tillegg er det muligens en viss kardioprotektiv effekt av hypokalemi ved at den motvirker den membranstabiliserende effekten på hjertemuskulaturen. Tilført adrenalin vil også kunne forsterke en hypokalemi (økt influks).

Toksiske doser

Merk at grensene nedenfor gjelder akutte enkelteksponeringer.
Ved flere inntak samme døgn, kontakt Giftinformasjonen for diskusjon. Man kan ikke nødvendigvis legge sammen dosene hvis det er mange timer mellom dem, men heller ikke alltid se på det som separate doser. Det finnes ingen god dokumentasjon om dette, så det blir en vurderingssak i hvert enkelt tilfelle.

Hydroksyklorokin ble laget for å få et stoff med lavere toksisitet enn klorokin, men for praktiske formål er toksisiteten (forløp og klinikk) tilnærmet lik, selv om det terapeutiske vinduet trolig er større for hydroksyklorokin.

Injeksjon

Injeksjon, særlig intravenøs, antas å være farligste eksponeringsvei.

Inntak (p.o.) hos barn

Barn ser ut til å være spesielt følsomme.
Alle inntak av klorokin > terapeutisk dose vurderes som potensielt toksiske og Giftinformasjonen har satt behandlingsgrense til 12 mg/kg klorokinbase. Dette tilsvarer 20 mg/kg klorokinfosfat og ca 16 mg/kg klorokinsulfat.

Toksisk dose for hydroksyklorokin er ukjent. Kontakt Giftinformasjonen ved inntak > terapeutisk dose.

Inntak (p.o.) hos voksne

Behandlingsgrense settes til 2 g klorokinbase (tilsvarer ca 3,5 g klorokinfosfat og ca 3 g klorokinsulfat).
Det forventes alvorlig forgiftning ved inntak > 4 g klorokinbase.

Toksisk dose for hydroksyklorokin er usikker, men Giftinformasjonen foreslår en behandlingsgrense på 3 g hydroksyklorokinsulfat. Det forventes imidlertid ikke alvorlig forgiftning ved denne dosen.

Kriterier for sykehusinnleggelse

Alle med eksponering høyere enn behandlingsgrensene skal til sykehus. Livstruende symptomer og tegn kan oppstå tidlig og brått, og raskest mulig transport til sykehus er anbefalt, gjerne med lege til stede under transporten. Kontakt Giftinformasjonen.

Behandlende lege kan med fordel etablere kontakt med klinisk bakvakt før pasienten kommer til sykehuset.

Inntak < enn behandlingsgrensene, trenger ikke sykehusbehandling.

Kliniske tegn og symptomer

Det er typisk for alvorlige forgiftninger at symptomer og tegn kommer tidlig og brått, vanligvis innen 3 timer. Det er ikke uvanlig med alvorlig kardiovaskulær klinikk allerede første timen etter inntaket. Denne akutte fasen kan håndteres hvis rask og spesifikk behandling startes – og pasienten kan da i løpet av få timer komme over i en mer stabil fase. Den akutte fasen er korrelert med en topp i serumkonsentrasjon av klorokin/hydroksyklorokin.

Vanligvis er det lite/kort tid med milde symptomer før alvorlig klinikk debuterer. Milde symptomer kan være kvalme, svakhet, somnolens, svimmelhet, synsforstyrrelser. 

Hovedproblemet er hjertetoksisiteten som følge (direkte eller indirekte) av den membranstabiliserende effekten på hjertemuskulaturen. Hypokalemi er typisk. CNS-påvirkning er vanlig.

Dersom det ikke har vært symptomer/tegn innen 3-6 timer, er alvorlig forgiftning usannsynlig.

Alvorlig forgiftning:

• Arytmier. EKG viser typisk QRS-breddeøkning og forlenget QT-tid.
• Hypotensjon er vanlig og kan raskt utvikle seg videre til kardiogent sjokk
• Hypokalemi er typisk.
• Respirasjonsstans forekommer.
• Koma er mindre vanlig, og skyldes som regel hypoperfusjon ved kardiovaskulært kollaps.
• Kramper forekommer.
• Lungeødem (kardialt) er en vanlig komplikasjon. 

Supplerende undersøkelser

Overvåkning og laboratorieanalyser

• Kontinuerlig EKG-overvåkning i minst 6 timer.
• Syre-/base- og elektrolyttforstyrrelser kan forsterke den kardiotoksiske effekten av klorokin, og må følges nøye. Særlig viktig å følge kalium. 

Måling av klorokin/hydroksyklorokin har ingen klinisk betydning fordi behandlingstrengende forgiftning vil debutere før man får svaret. 

Behandling

Prehospitalt

• Manuell brekningsfremkalling vurderes.
• Brekkmiddel er kontraindisert.

Alvorlig og livstruende symptomer og tegn kan debutere brått og tidlig. Ved fare for alvorlig forgiftning, bør pasienten raskest mulig til sykehus, gjerne med lege til stede under transporten.

Behandling i sykehus

Behandlende lege oppfordres til å ringe Giftinformasjonen (22 59 13 00) for kontakt med klinisk bakvakt.

• Hovedpunktene i behandlingen er tidlig intubering, adrenalin og høydose diazepam. 
• Unngå antiarytmika.
• EKG-overvåkning så tidlig som mulig. 
• Ventrikkelskylling og kull vurderes. Kontakt ev Giftinformasjonen for diskusjon. 

Adrenalin

På grunn av den kraftige kardiodepressive effekten kombinert med vasodilatasjon, behandles sirkulasjonssvikten best med adrenalin, som startes tidlig ved tegn på sirkulasjonsproblemer. Vanlig startdose er 0,05 µg/kg/min, som justeres raskt etter effekt mot et ønsket MAP (arterielt middeltrykk) på > 60-65 mmHg (11) – eller laveste MAP som gir tilfredsstillende timediurese (0,5 ml/t/kg).

Doser opp mot 1 μg/kg/min kan forekomme. 

Diazepam

Høydose-diazepam ser ut til å være kardioprotektivt ved alvorlige klorokinforgiftninger (2,7). Mekanismen er kompleks og ikke sikkert klarlagt. 

• Dosering: 2 mg/kg i.v. over 30 minutter, deretter 1-2 mg/kg/24 timer som kontinuerlig infusjon.
• Ved ev. behov for overgang til sedativum med kortere halveringstid bør midazolam foretrekkes (likhet med det effekt-dokumenterte diazepam), ikke propofol.

Diazepam vurderes startet også hos asymptomatiske pasienter ved sikre, store overdoser. Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon. 

Symptomatisk

• Kardiotoksisitet
  • Behandles i utgangspunktet med adrenalin og diazepam. Se over. 
  • Unngå antiarytmika. 
  • På grunn av blokaden av natriumkanaler er natriumtilførsel anbefalt ved behandlingstrengende arytmier. Dette kan ivaretas ved infusjon av hyperton natriumhydrogenkarbonat – ev. isoton NaCl (154 mmol/l) som ev. kan tilsettes ytterligere NaCl ved behov for væskerestriksjon. Følg blodgass og kaliumnivå nøye: Bikarbonatinfusjon kan forverre en ev. hypokalemi (via korreksjon av metabolsk acidose). 
  • Magnesiumsulfat i.v. og «overdrive pacing» ved torsade des pointes.
• Hypokalemi
  • Ved serumkalium < 3,0 mmol/L korrigeres forsiktig til nedre normalområde. 
  • Hypokalemien skyldes en redistribusjon av kalium intracellulært og man er derfor forsiktig med korrigering for å unngå alvorlig hyperkalemi senere i forløpet.
• Acidose
  • Vurderes i samråd med klinisk bakvakt. Intravenøs væsketilførsel skal skje med noe forsiktighet på grunn av risiko for lunge- og hjerneødem. Forsiktighet med natriumhydrogenkarbonat fordi serumkalium kan synke ytterligere.
  • I alvorlige tilfelle som ikke responderer på behandling kan ECMO vurderes, helst i samråd med klinisk bakvakt ved Giftinformasjonen.

Sentrale referanser

1. Vitris M, Aubert M. Intoxications à la chloroquine: Notre experience à propos de 80 cas. Dakar Med. 1983;28(4):593-602.
2. Riou B, Barriot P, Rimailho A, Baud FJ. Treatment of severe chloroquine poisoning. N.Engl.J.Med 1988;318(1):1-6.
3. Clemessy JL, Taboulet P, Hoffman JR, Hantson P, Barriot P, Bismuth C et al. Treatment of acute chloroquine poisoning: a 5-year experience. Crit Care Med 1996;24(7):1189-95.
4. Clemessy JL, Favier C, Borron SW, Hantson PE, Vicaut E, Baud FJ. Hypokalaemia related to acute chloroquine ingestion. Lancet 1995;346(8979):877-80.
5. McChesney EW. Animal toxicity and pharmacokinetics of hydroxychloroquine sulfate. Am.J.Med. 1983;75(1A):11-8.
6. Don Michael TA, Aiwazzadeh S. The effects of acute chloroquine poisoning with special reference to the heart. Am.Heart J. 1970;79(6):831-42.
7. Riou B, Rimailho A, Galliot M, Bourdon R, Huet Y. Protective cardiovascular effects of diazepam in experimental acute chloroquine poisoning. Intensive Care Med 1988;14(6):610-6.
8. Isbister, G,K., Dawson, A. Hydroxychloroquine overdose: A prospective case series. American Journal of Emergency Medicine 2002;20(4):377-78
9. Ball, D.E. et al. Chloroquine poisoning in Zimbabwe: A toxicoepidemiological study. Journal of applied toxicology 2002;22:311-315
10. Jordan P, Brookes JG, Nikolic G, Le Couteur DG. Hydroxychloroquine overdose: toxicokinetics and management. J.Toxicol.Clin.Toxicol. 1999;37(7):861-4.
11. Crouzette J, Vicaut E, Palombo S, Girre C, Fournier PE. Experimental assessment of the protective activity of diazepam on the acute toxicity of chloroquine. J.Toxicol.Clin.Toxicol. 1983;20(3):271-9.
12. Clemessy JL, Angel G, Borron SW, Ndiaye M, Le Brun F, Julien H et al. Therapeutic trial of diazepam versus placebo in acute chloroquine intoxications of moderate gravity. Intensive Care Med 1996;22(12):1400-5.
13. Megarbane, B et al. Intoxication aiguë à l'hydroxychloroquine. La presse Medicale 2005;34(13):933-4
14. Smith, E.R., Klein-Schwartz, W. Are 1-2 dangerous? Chloroquine and hydroxychloroquine exposure in toddlers. The Journal of Emergency Medicine 2005;28(4):437-443
15. Zaki, S.A. et al. Toxic psycosis due to chloroquine overdose: a case report. J Vector Borne Dis 2009;mars:81-82
16. Dehours, E. et al. Défaillance cardiaque secondaire á une intoxication volontaire á la chloroquine: á propos d'un cas. Ann.Fr.Med.Urgence 2011;1:352-354
17. Wong, A.L,N. et al Hydroxychloroquine overdose: a case report and recommendations for management 2008. European Journal of Emergency Medicine 2008;15(1):16-18
18. Chamion, S. et al. Chloroquine poisoning-associated inverted Tako-tsubo cardiomyopathy. Clin. Toxicol 2012;50:721-722
19. Messant, I. et al. Massive chloroquine intoxication: importance of early treatment and pre-hospital treatment. Resuscitation 2004;60:343-346

 
Relevante søkeord: Hydroksyklorokin, P01BA02, P01B A02, hydroxyklorokin, hydroksyklorokin, hydroxychloroquine, Plaquenil, klorokinfosfat, klorokin, hydroksyklorokinsulfat, hydroksiklorokinsulfat, klorokinfosfat, klorokinsulfat, antimalariamidler, antimalaria,  malariamidler, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2003.
Sist revidert 2020.