Kolkisin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet  

Kolkisin bindes intracellulært til tubulin og skader strukturer i celleskjelettet. Den viktigste effekten er en hemming av celledeling. Dette vil skje i alle kroppens celler, men har størst betydning i vev med rask celledeling, som i mage/tarm og beinmarg. Kolkisin har en skadelig effekt på hjertemuskelcellene ved å forstyrre cellenes ledningsevne og kontraktilitet. Ødeleggelse av celleskjelettet vil også påvirke en rekke andre prosesser både intra- og ekstracellulært. Alt dette er viktige prosesser for normal cellefunksjon, og hemningen bidrar til multiorgansvikten man ser ved alvorlige forgiftninger. 

Legemiddelet har et smalt terapeutisk vindu. Det er sett forgiftninger ved lavere doser og selv ved terapeutisk bruk. Vanlig årsak til forgiftning hos brukere av legemiddelet er endret eliminasjon (økt halveringstid) som følge av nedsatt nyre og/eller leverfunksjon eller interaksjon med andre legemidler. Redusert nyrefunksjon og interaksjoner spiller også en rolle ved akutte forgiftninger.  

Akutt forgiftning

Legemiddelet har et smalt terapeutisk vindu og det er ingen klar grense mellom terapeutisk og toksisk dose. Toksisk dose varierer mye mellom personer, se oversikt over risikofaktorer nedenfor. Pasienter med risikofaktorer vurderes strengere enn doser angitt under.  

• Barn: < 1 mg forventes ingen eller lette symptomer 
• Voksne (uten risikofaktorer): 
  • < 0,1 mg/kg: Lite symptomer forventes
  • 0,1-0,5 mg/kg: Vanligvis lette til moderate forgiftninger 
  • 0,5-0,8 mg/kg: Potensielt (veldig) alvorlige forgiftninger med en estimert dødelighet på 10% 
  • > 0,8 mg/kg: Tilnærmet 100% dødelighet som følge av multiorgansvikt, oftest innen 72 timer 

Subakutt forgiftning/feildosering

Det er lite informasjon å finne i litteraturen på dette. Risikofaktorer og/eller interaksjoner med andre legemidler/kosttilskudd/næringsmidler bidrar til økt toksisitet. Hvert enkelt tilfelle må vurderes konkret. Referer gjerne til terapeutiske doser. Ett tilfelle er kjent der 10 mg gjentatt over noen få dager ga forgiftning. 

Kronisk forgiftning

Antas å være sjeldent da gastrointestinale plager oftest fører til seponering eller dosejustering. Kronisk toksisitet assosieres ofte med nedsatt nyrefunksjon, eller kan forårsakes av sammenfallende sykdom eller ved oppstart av andre legemidler som utløser en interaksjonsproblematikk. 

Risikofaktorer

• Nedsatt nyre- og/eller leverfunksjon (kolkisin er kontraindisert for terapeutisk bruk ved GFR < 15 ml/min) 
• Bruk av legemidler som hemmer P-glykoprotein eller som er sterke CYP3A4-hemmere (interaksjonsproblematikk), som for eksempel makrolid-antibiotika (azitromycin, erytromycin), kalsiumantagonister, antimykotika, ciklosporin, statiner og proteinkinasehemmere 
• Høy alder (eldre regnes som en risikogruppe)
• Kardiovaskulær sykdom 
• Gastrointestinal sykdom 
• Lav alder (barn regnes som en risikogruppe)
• Blod-dyskrasier (uspesifiserte forstyrrelser i blodets sammensetning) 

Symptomer og kliniske tegn 

Lett til moderat forgiftning

• Ofte kun gastrointestinale symptomer som magesmerter, kvalme, oppkast og diaré (kommer tidlig i forløpet, og ligner det man kan se ved alvorlig forgiftning).
• Moderate forgiftninger kan i tillegg gi en initial leukocytose (i løpet av første døgn), påvirkning av leverfunksjonsprøver, elektrolytter og CK. Videre kan man se hypovolemi, hypotensjon, myopati/muskelsmerter og beinmargsdepresjon/pancytopeni/nøytropeni (alle i begrenset grad). 

Alvorlig forgiftning

Alvorlig forgiftning kan deles inn i tre faser, som kan være overlappende: 

• Første fase, 0-24 timer (oftest 2-5 timer) etter eksponering: gastrointestinal fase med magesmerter, kvalme, oppkast og (blodig) diaré. Videre ser man hypovolemi og leukocytose, vanligvis ikke CNS-påvirkning. 
• Andre fase, 1-7 dager etter eksponering: beinmargsdepresjon, ARDS, respirasjons- og nyresvikt, metabolske forstyrrelser (acidose og elektrolyttforstyrrelser), hjerterytmeforstyrrelser/ hjertesvikt, encefalopati, myopati, neuropati og multiorgansvikt. Sekundær sepsis. Eventuelt død.
• Tredje fase, 7-28 dager etter eksponering: tilhelingsfase med bedring/normalisering av forstyrrelser i organsystemet, «rebound» leukocytose og alopeci. 

Tid mellom inntak og igangsetting av støttebehandling ser ut til å ha stor betydning for dødelighet. Væskebehandling/opprettholdelse av diurese er sentralt for å motvirke utvikling av nyresvikt, som kan forverre forgiftningsforløpet. 

Dødsfall skyldes ofte hemodynamisk kollaps og hjertearytmier, vanligvis 24-36 timer etter inntak (kan også oppstå plutselig), eller infeksjon eller komplikasjoner fra blødninger (leversvikt). Pasienter med tidlig hemodynamisk kollaps har en særlig dårlig prognose. 

Supplerende undersøkelser 

Måling av s-kolkisin: Det fins analysemetoder for å måle serumkonsentrasjon av kolkisin hos Rettstoksikologisk avdeling, OUS. Analysen er i liten grad tilgjengelig på norske sykehus. Serumkonsentrasjonsmålinger er ikke viktig for vurdering og behandling av forgiftning.  

Overvåkning og behandling  

Ved kjent eller mistenkt overdose av kolkisin må pasienten innlegges i sykehus for observasjon i minst 24 timer på grunn av mulig latenstid før symptomer eller forverring oppstår. Se etter tidlige gastrointestinale symptomer. 

Gastrointestinal dekontaminering

• Ventrikkelskylling og kull hvis kort tid etter inntak. Det kan også vurderes ved senere innkomst ved store inntak (tentativt fra 0,5 mg/kg). Vurder helheten, og ta hensyn til eventuelle risikofaktorer.
• Gjentatt kulldosering på grunn av enterohepatisk sirkulasjon. Antiemetika kan være nødvendig for å få gjennomført kullbehandling ved gastrointestinale symptomer/tegn. 
• Behov for intubering med tanke på aspirasjonsfare ved ventrikkelskylling/kull vurderes ut fra pasientens tilstand. Det er vanligvis ikke bevissthetspåvirkning tidlig i forløpet. 

Sentrale undersøkelser

• Kontinuerlig overvåkning av vitalia: blodtrykk, puls, temperatur og oksygenmetning. EKG/telemetri 
• Gjentatte blodprøver og blodgasser, frekvens vurderes ut fra alvorlighetsgrad. Generelle blodprøver (inkludert full hematologisk status) og hjerteparametre
• Røntgen thorax 
• Urinanalyse 
• Blodutstryk kan være aktuelt ved mistanke om benmargsdepresjon 

Ved alvorlige forgiftninger

Det er ofte behov for aggressiv støttebehandling med kardiovaskulær-, respiratorisk- og renal støtte ut fra klinikk, se punktliste under. Behandlingen kan være vanskelig hvis multiorgansvikt oppstår. 

• Væskebehandling 
• Korreksjon av elektrolytt- og syre-/baseforstyrrelser 
• Vasopressorer 
• Antiarytmika 
• Blodprodukter 
• Intubering og mekanisk ventilasjon 
• Dialyse (på grunn av sekundær nyresvikt) 
• Bredspektrede antibiotika ved sekundære infeksjoner eller feber 
• Granulocytt-stimulerende faktor vurderes ved leukopeni 
• Benzodiazepiner eller barbiturater mot kramper 
• Pacemaker 

Observasjonstid

• Perorale innntak: Hvis ingen symptomer er oppstått innen 24 timer og blodprøver og EKG er normale forventes ikke toksisitet.
• Ved intravenøs overdose anbefales observasjon i noen dager fordi gastrointestinale symptomer kan mangle ved slik eksponering (sjelden aktuelt for norske forhold). 

Alle symptomatiske pasienter, og de med kjent eller mistenkt inntak av toksiske doser, skal ha tett observasjon og oppfølging i overvåknings-/intensivavdeling. 

Antidotbehandling

En pasient er vellykket behandlet med en eksperimentell Fab-antidot mot kolkisin. Det pågår eksperimentelle studier med Fab-fragmenter (fra geit/sau), men foreløpig er slike ikke tilgjengelig for klinisk bruk. 

Sentrale referanser 

1. Colchicine Poisindex, Micromedex (lest 2/9-2021) 
2. Niel E et al. Colchicine today. Joint Bone Spine 2006;73(6):672-8 
3. Finkelstein Y et al. Colchicine poisoning: The dark side of an ancient drug. Clinical Toxicology 2010;48(5):407-14 
4. Chen K et al. Teaching an Old Dog New Tricks. Colchicine in Cardiovascular Medicine. American Journal of Cardiovascular Drugs 2017;17(5):347-60 
5. Allard M et al. Colchicine poisoning: Importance of initial management conditions. Toxicologie Analytique et Clinique 2020;32(1):65-9 
6. Maxwell M et al. Accidental colchicine overdose. A case report and literature review. Emergency Medicine Journal 2002;19(3):265-7 
7. Dickinson M et al. Haematological toxicity of colchicine. British Journal og Haematology 2009;146(5):465 
8. Baud FJ et al. Brief report: Treatment of severe colchicine overdose with colchicine-specific Fab Fragments. New England Journal of Medicine. 1995;332:642-5

Relevante søkeord: Colrefuz, kolkisin, kolchisin, colchicine, MO4A, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon 

Historikk:
Utarbeidet 2023