Metformin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Metformin senker glukosenivået i blodet via flere mekanismer: I tarmen forsinker metformin absorpsjonen av glukose, øker glukoseforbruk og øker laktatproduksjonen. Metformin hemmer glukoneogenese i leveren (viktig bidrag), hemmer lipidoksidering, senker konsentrasjonen av frie fettsyrer og øker det perifere opptaket av fri glukose. Trolig økes også generelt følsomheten for insulin.

Laktacidose kan oppstå på grunn av økt perifer laktatproduksjon, kombinert med at laktatet fjernes langsommere via lever og nyre.

Toksiske doser

Det er lav korrelasjon mellom inntatt mengde og alvorlighetsgrad fordi største fare ved overdose er laktacidose, som er en multifaktoriell tilstand. Redusert nyrefunksjon senker eliminasjonen av metformin, og er viktigste risikofaktor. Se mer om risikofaktorer nedenfor.

Det er ikke funnet rapporter om alvorlige effekter etter små inntak hos barn. Men laktatstigning og fall i pH er målt, uten at det utviklet seg til en behandlingskrevende laktacidose.

Enkeltinntak av 5 g til voksen har gitt laktacidose. (Terapeutisk dose er inntil 3 g daglig til voksne, fordelt på 3 doser.)

Oppfølging barn

• Inntil 500 mg: Kull, observasjon hjemme.
• Over 500 mg: Kull, observasjon på legevakt/sykehus med jevnlig kontroll av syre-basestatus og glukosenivåer. Ventrikkeltømming er lite aktuelt.

Oppfølging voksne

• Terapeutiske inntak og doble doser skal følges opp ved symptomer, se kliniske tegn.
• Uhellsinntak av under 5 g til voksne ikke-brukere uten risikofaktorer (se neste avsnitt) kan sees an hjemme, og følges opp ved symptomer, se kliniske tegn.
• Overdoser med suicidal hensikt bør følges opp.
• For øvrig individuell vurdering, se risikofaktorer nedenfor.

Risikofaktorer for laktacidose

• Forhøyede metforminnivåer (overdose, eller opphopning ved nyresvikt)
• Tilstander som gir hypoksitendens (som sepsis, hjerteinfarkt, hjertesvikt, lungeemboli, kronisk leversykdom med videre)
• Diabetes generelt (unormal laktatmetabolisme)
• Røntgenkontrastundersøkelser

Symptomer og kliniske tegn

Magesymptomer er vanlig ved overdoser. I noen tilfeller sees laktacidose, definert som metabolsk acidose med pH under 7,35, høyt aniongap, lav negativ base excess/HCO₃ og s-laktat over 5 mmol/l.

Laktacidose inntrer 2-20 timer etter inntak, vanligvis i løpet av 6-8 timer. Enda senere starttidspunkt er også rapportert.

GI

• Magesymptomer som oppkast, magesmerter og diare sees ofte tidlig i forløpet, eventuelt med lette blødninger.
• Akutt pankreatitt er rapportert.

Blod

• Laktacidose, se definisjon over.
• Hypoglykemi forekommer, selv uten inntak av andre antidiabetika.

CNS/PNS

• CNS-påvirkning med blant annet forvirring, letargi, koma eller kramper sees ved laktacidose.

Respirasjon

• Hyperventilering (kompensatorisk) er vanlig ved laktacidose.

Hjerte/kar

• Hypotensjon, takykardi, ventrikulære arytmier, hjerteinfarkt eller sirkulasjonssvikt kan forekomme ved alvorlig laktacidose.
• Blodtrykksfall med lav perifer motstand kan være vanskelig å behandle så lenge pasientene har acidose. 
• Metformin har negativ inotrop effekt, og det kan være med på å forverre situasjonen.

Væske, elektrolytter og syre-base-balanse

• Metforminoverdose kan ha et klinisk blide som gjør at man mistenker etylenglykolforgiftning, med acidose, lett forhøyet osmolalt gap og nyresvikt.
• S-kalium kan bli forhøyet sekundært til laktacidose.

Nyrer

• Nyresvikt kan komme sekundært til blodtrykksfall.

Supplerende undersøkelser

• Ved observasjon av symptomfrie: Måle blodgasser jevnlig, det viser også laktat.
• For symptomatiske pasienter: Blodgasser, laktatnivåer, væske- og elektrolyttbalanse, glukosenivåer og nyrefunksjonstester.

Overvåkning og behandling

Eliminasjonstiltak

Kull og ventrikkeltømming vurderes ved nylig inntak av store doser. Kull kan ha effekt senere enn 2 timer etter inntak fordi metformin absorberes langsomt.

Symptomatisk behandling

Korriger eventuell acidose:

• Bikarbonat er vanlig, men har begrensninger og bør brukes med forsiktighet. Pass på at natriumnivåene ikke blir for høye, vurder da bruk av annen buffer enn natriumbikarbonat, for eksempel THAM (trometamol).
• Hyperventiler intuberte pasienter med acidose for å kompensere for acidosen.
• Hemodialyse: Vurderes tidlig ved alvorlig laktacidose eller nyresvikt.
  • Anbefalt ved laktat > 20 mmol/l og/eller pH ≤ 7, når annen behandling ikke har ført fram.
  • Foreslått ved laktat > 15 mmol/l, og/eller pH ≤ 7,1.
  • Lavere terskel hvis pasienten er i sjokk, har nedsatt nyrefunksjon, leversvikt eller nedsatt bevissthet
• Intermitterende hemodialyse (IHD) eller kontinuerlig veno-venøs hemodialyse (CVVHD):
  • Begge dialyseformene fjerner laktat, korrigerer acidose og fjerner metformin fra blodet, men med forskjellig hastighet.
  • Intermitterende hemodialyse er mest effektivt.
  • Start med IHD hvis pasientens sirkulasjon tåler det, med overgang til CVVHD etter at den mest uttalte acidosen er korrigert for å motvirke rebound.
  • Benytt CVVHD hvis pasienten ikke er sirkulatorisk stabil nok til IHD.
• Dialysevæsken må være uten laktat.
• Varighet av dialyse: Til s-laktat er < 3 mmol/l og pH > 7,35.

Øvrig symptomatisk behandling:

• God diurese er viktig for å forebygge nyrekomplikasjoner.
• Eventuell hypoglykemi behandles.
• Ved blodtrykksfall: Væske og inotrope stoffer og/eller vasokonstriktorer. Ved korreksjon av acidosen forventes hypotensjonen også å bedres.
• Metylenblått er forsøkt ved alvorlig hemodynamisk ustabilitet, når annen behandling ikke har ført fram. Kontakt Giftinformasjonen for mer informasjon.

Overvåking

• Minst 12-14 timer, eventuelt opp til 20 timer, avhengig av mengde inntatt og eventuelle underliggende sykdommer.
• Kontroller syre-basestatus, laktat og glukosenivåer jevnlig. Hos symptomatiske pasienter følges også væske- og elektrolyttbalanse og nyrefunksjon.
• Ved laktacidose bør pasienten overvåkes med tanke på hjerte- og nyrefunksjon.

Underliggende årsaker

For pasienter med laktacidose under terapeutisk bruk av metformin bør man lete etter utløsende årsaker, som underliggende infeksjoner, hjerteinfarkt, eller nyre- eller leversykdom.

Sentrale referanser

1. Lalau JD, Mourlhon C, Bergeret A, Lacroix C. Consequences of metformin intoxication. Diabetes Care 1998; 21(11): 2036-2037
2. Salpeter S, Greyber E, Pasternak G, Salpeter E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2010; 4
3. Spiller HA, Weber JA, Winter ML, Klein-Schwartz W, Hofman M, Gorman SE et al. Multicenter case series of pediatric metformin ingestion. Annals of Pharmacotherapy 2000; 34(12):1385-1388
4. Duong JK et al.The role of metformin in metformin-associated lactic acidosis (MALA): Case series and formulation of a model of pathogenesis. Drug Safety 2013; 36(9): 733-746
5. Seidowsky A et al. Metformin-associated lactic acidosis: A prognostic and therapeutic study. Critical Care Medicine 2009;37(7): 2191-2196
6. Wills BK, et al. Can acute overdose of metformin lead to lactic acidosis? American Journal of Emergency Medicine 2010; 28(8): 857-861
7. Peters N et al. Metformin-associated lactic acidosis in an intensive care unit. Critical Care 2008;12(6)
8. Kajbaf F, Lalau JD. The prognostic value of blood pH and lactate and metformin concentrations in severe metformin-associated lactic acidosis. BMC Pharmacology and Toxicology 2013;14(22)
9. Dell'Aglio DM et al. Acute Metformin Overdose: Examining Serum pH, Lactate Level, and Metformin Concentrations in Survivors Versus Nonsurvivors: A Systematic Review of the Literature. Annals of Emergency Medicine 2009; 54(6): 818-823
10. Shadnia S et al. Metformin toxicity: A report of 204 cases from Iran. Current Clinical Pharmacology 2013; 8(4): 278-281
11. Løvås K, Fadnes DJ, Dale A. Metforminassosiert laktacidose - pasienteksempel og litteraturgjennomgang. Tidsskrift for den Norske Lægeforrening 2000; 120(13): 1539-1541
12. Calello DP, Liu KD, Wiegand TJ et al. Extracorporeal Treatment for Metformin Poisoning: Systematic Review and Recommendations From the Extracorporeal Treatments in Poisoning Workgroup. Crit Care Med. 2015;43(8):1716-30
13. Graham RE, Cartner M, Winearls J. A severe case of vasoplegic shock following metformin overdose successfully treated with methylene blue as a last line therapy. BMJ Case reports 2015;06: http://dx.doi.org/10.1136/bcr-2015-210229
14. Heredia D, Mancl E, Sayegh B et al. Successful Use of Methylene Blue for Hemodynamically Unstable Metformin Toxicity (abstract). Crit Care 2014; 146 (4 meeting abstracts): 253A.
15. Theobald J.et al. Time to development of metformin-associated lactic acidosis. Clinical Toxicology 2020;58(7): 758-762.
16. van Berlo-van de Laar IRF et al. Extracorporeal treatment of metforminassociated lactic acidosis in clinical practice: a retrospective cohort study.European Journal of Clinical Pharmacology 2020; https://doi.org/10.1007/s00228-020-02857-5

Relevante søkeord:
Metformin, metformine, A10BA02, A10B A02, Glucophage, Glukofag, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:

• Utarbeidet 2015
• Oppdatert 2021