Metoklopramid - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Metoklopramid blokkerer dopaminaktiviteten i basalgangliene i det ekstrapyramidale systemet. Dette systemet modulerer muskeltonus og motorisk bakgrunnsaktivitet, samt deltar i planlegging, igangsetting og opprettholdelse av viljestyrte bevegelser. 

I terapeutiske doser har metoklopramid en relativt selektiv virkning med blokkering av D2-reseptorene. Ved overdoser er virkningen ikke så selektiv, med en mer generell hemming av dopaminsystemet som resultat. Blokkering av dopaminreseptorer (lav dopaminerg aktivitet) vil kunne gi symptomer som akinesi, bradykinesi, hypokinesi, tremor og rigiditet.

Toksiske doser

Barn og voksne

• Lav korrelasjon mellom doser og grad av klinikk. Symptomer/tegn kan oppstå ved terapeutiske doser.
• Risikoen for toksiske effekter er større ved gjentatte doser enn ved enkeltdoser.
• Letal dose: Ingen dødsfall er kjent ved akutt forgiftning.

Akutt eksponering, barn

• 3,3-8.8 mg/kg har gitt lette symptomer.
• 15 mg (2 mg/kg) over 12 timer til 4,5 mnd gammelt barn ga alvorlige ekstrapyramidale symptomer/tegn.
• 6 mg/kg over 36 timer ga methemoglobinemi hos et tre uker gammelt barn.

Risikogrupper:

• Barn og unge voksne (under 30 år)
• Barn < 1 år er spesielt utsatt
• Eldre
• Personer med parkinson
• Personer med nedsatt nyrefunksjon
• Personer som står på andre medisiner som kan gi ekstrapyramidale bivirkninger (som antipsykotika eller antihistaminer)

Interaksjoner

• Andre legemidler som hemmer D2-reseptorer eller kan gi ekstrapyramidale bivirkninger (antipsykotika, antihistaminer).
• Serotonerge legemidler: Kan øke risikoen for serotonergt syndrom.
• Metoklopramid metaboliseres av CYP2D6 og er samtidig en kompetitiv hemmer av dette enzymet. Plasmakonsentrasjonen av metoklopramid øker ved samtidig administrering av uttalte CYP2D6-hemmere som fluoksetin og paroksetin. Teoretisk sett kan metoklopramid også gi økte plasmakonsentrasjoner av legemidler som metaboliseres via CYP2D6.  

Symptomer og kliniske tegn

Klinikken ved overdoser preges av ekstrapyramidale symptomer/tegn, diaré og CNS-depresjon. Ekstrapyramidale fenomener kan ses ved både terapeutisk bruk og ved overdoser.

I svært sjeldne tilfeller kan metoklopramid gi alvorlige hjerte/kar-reaksjoner, særlig når det er gitt intravenøst. Livstruende dystonier (for eksempel stridor på grunn av larynksspasmer) er sett, men opptrer svært sjelden. Methemoglobinemi er sett hos spedbarn. Malignt neuroleptikasyndrom har vært sett, både etter en enkeltdose, overdose eller lengre tids behandling, men er sjeldent.

Milde/moderate symptomer/tegn

• Ekstrapyramidale (hypokinesi, tremor, rigiditet)
• Diaré
• Kvalme
• Hodepine
• Tretthet/sløvhet
• Hypotensjon
• Svakhet
• Angst
• Uro
• Svimmelhet 
• Munntørrhet

Alvorlige symptomer/tegn

• Ekstrapyramidale (hypokinesi, tremor, rigiditet; mer uttalte)
• Livstruende dystonier
• Kramper
• Methemoglobinemi hos spedbarn
• Hypertermi
• Hjertepåvirkning

Tid før symptomdebut

Ved overdoser oppstår symptomer/tegn oftest innen 1-2 timer etter inntak, eller innen 20 min ved injeksjon. Ekstrapyramidale symptomer/tegn debuterer vanligvis innen 36 timer etter inntak.

Symptomer/tegn varer vanligvis 1-2 timer, men kan persistere lenger ved redusert nyrefunksjon. Risikoen for toksiske effekter er større ved gjentatte doser enn ved enkeltdoser.

Ekstrapyramidale reaksjoner (EPS)

EPS er en gruppe bevegelsesforstyrrelser som skyldes blokkering av D2-reseptorer i basalgangliene. Ved akutte forgiftninger kan dette opptre som akutt dystoni, parkinsonisme og akatisi. Se behandlingsdokument om ekstrapyramidalt syndrom.

Ved forgiftning med metoklopramid er hyperton muskulatur vanligst, men også muskelkontraksjoner i ansikt og nakke, ataksi, dystoni og opistotonus kan forekomme. I en retrospektiv undersøkelse var okulogyr krise det mest fremtredende kliniske tegnet hos barn.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser: Grad av methemoglobinemi bør måles hos pasienter som virker cyanotiske eller er respirasjonspåvirket.

Overvåkning og behandling

• Ventrikkeltømming vurderes ved nylige massive perorale inntak (< 1 time).
• Kull vil kunne ha en effekt ved nylige (< 1-2 timer) inntak.
• Symptomatisk behandling.
• Ved kramper gis diazepam i.v..
• Ved uttalte ekstrapyramidale symptomer/tegn vurderes biperiden.
  • Voksne: 2,5-5 mg i.v. Gis langsomt (over 2 minutter).
  • Barn: 0,04 mg/kg i.v. Gis langsomt (over 2 minutter).
  • Virkningstid er 1-2 timer. De ekstrapyramidale fenomenene kan forsvinne allerede under injeksjonen. Avbryt da behandlingen. Om nødvendig kan dosen gjentas etter 30 minutter. Maks. 20 mg/døgn til voksne. Brukes med forsiktighet ved takykardi (kan forverres). Kan forverre tardive dyskinesier fremkalt ved langvarig bruk av antipsykotika.
• Diazepam kan evt. gis sekundært hvis biperiden ikke gir effekt. For mer informasjon se behandlingsdokument om ekstrapyramidalt syndrom.
• Methemoglobinemi kan behandles med metylenblått. 

Observasjonstid

Ved store doser, symptomer utover lette CNS symptomer eller hvis pasienten er i risikogruppe:

• Observasjon på legevakt/sykehus i 4-6 timer. Videre observasjon med tanke på ekstrapyramidale symptomer/tegn må vurderes i hvert enkelt tilfelle.
• Eventuelt observasjon på sykehus vurderes i hvert enkelt tilfelle basert på alder, tidligere sykdommer, klinikk, inntatt mengde og avstand til sykehus. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.

Sentrale referanser

1. Dart Medical Toxicology 3rd ed. 2004 s. 947 (Lippincott, Williams & Wilkins).
2. Lifshitz M, Gavrilov V. Adverse reactions to metoclopramide in young children: A 6-year retrospective study end review of the literature. J Pharm technol 2002, vol 18 s 125-7.
3. Bentsen G, Stubhaug A. Cardiac arrest after intravenous metoclopramide - a case of five repeated injections of metoclopramide causing five episodes of cardiac arrest. Acta anaesthesiol Scand 2002. s 908-910.
4. Hagen AM, Farbu A, Bindoff L. Akutt dystoni ved behandling med metoklopramid (Afipran). Tidsskr Nor Lægeforen 2001 nr. 18; 121:2162-3.
5. Langford JS, Sheikh S. An adolescent case of sulfhemoglobinemia associated with high-dose metoclopramide and N-acetylcysteine. Ann emerg medicine 1999 vol 34 nr 4 s 538-539.
6. Lewis JC. Metoclopramide. I: Olson KR, red. Poisoning & drug overdose. 7.utg. New York: McGraw-Hill Education; 2018. s.581-582.
7. Metoclopramide. [Toxbase]. UK: [oppdatertoktober 2017; lest 11.september 2019]. Tilgjengelig fra: https://www.toxbase.org/
8. Metoclopramide. [Micromedex,Poisindex]. Oslo: [oppdatert 24.oktober 2018; lest september 2019]. Tilgjengelig fra: https://www.micromedexsolutions.com/micromedex2/librarian/ssl/true
9. Lau Moon Lin, M., et al. (2016). "The Safety of Metoclopramide in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis." Drug Safety 39(7): 675-687
10. Cavero-Redondo, I., et al. (2015). "Risk of extrapyramidal side effects comparing continuous vs. bolus intravenous metoclopramide administration: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials." J Clin Nurs 24(23-24): 3638-3646
11. Igata, R., et al. (2016). "Adding metoclopramide to paroxetine induced extrapyramidal symptoms and hyperprolactinemia in a depressed woman: A case report." Neuropsychiatric Disease and Treatment 12: 2279-2281.
12. Felleskataloogen. Oslo: [Lest 11.september 2019]. Tilgjengelig fra; https://www.felleskatalogen.no/medisin/afipran-takeda-54579

Relevante søkeord:
Afipran, metochlopramide, metoklopramid, metoklopramide, A03F A01, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Historikk:
Utarbeidet 2014.
Revidert 2020.