Organiske nitrater - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Nitrater omdannes til NO intracellulært. Økte nivåer av NO intracellulært øker dannelsen av cGMP, og via denne signalveien vil glatte muskelceller i karveggen relakseres. På denne måten vil nitrater dilatere vener og koronarkar i tillegg til å gi en beskjeden dilatasjon av arterioler. Ved forgiftning vil dilatasjonen av arterioler bli mer uttalt og blodtrykket kan falle kraftig, og som følge av dette ses en reflektorisk takykardi.

Ved forgiftning kan nitrater omdannes til nitritt i GI-traktus og føre til oksidering av jernet i hemoglobin med methemoglobinemi som resultat. Behandlingstrengende methemoglobinemi er imidlertid sjelden.

Toksiske doser

Overdosereaksjoner kan oppstå allerede ved terapeutisk dosering. Uttalt førstepassasje-metabolisme (gjelder glyseroltrinitrat og isosorbiddinitrat) og kort virketid bidrar til at det sjelden ses alvorlige forgiftninger med disse legemidlene.

Fastsetting av toksisk grense er vanskelig grunnet stor individuell variasjon og rask toleranseutvikling for legemidlene. Videre er litteraturen mangelfull på dette området. Se forgiftningskapittelet i Felleskatalogen for veiledende informasjon angående toksiske doser for de ulike virkestoffene og ha lav terskel for å kontakte Giftinformasjonen for hjelp til vurdering av forgiftningsfare.

Spesielle risikogrupper

• Pasienter med koronarsykdom
• Spedbarn (spesielt utsatt for methemoglobinemi)
• Pasienter med G6PD-mangel (spesielt utsatt for methemoglobinemi)

Interaksjoner

Fare for alvorlig hypotensjon ved inntak av Viagra (sildenafil) eller tilsvarende preparater siste døgn forut for eksponering. Hypotensjonen som ses hos forgiftningspasienter kan potenseres ved bruk av alkohol, vasodilatorer og andre legemidler med hypotensiv effekt.

Symptomer og kliniske tegn

Den vanligste eksponeringsveien er peroral. Symptomene kan komme raskt da mange av legemidlene har rask absorpsjon. De samme effektene kan ses via absorpsjon fra hud eller ved intravenøs eksponering. Dette gjelder også for mulige GI-symptomer som skyldes en generell vasodilatasjon.

Lett forgiftning

• Lett hodepine
• Flushing
• Svimmelhet

Moderat forgiftning

• Hodepine
• Flushing
• Svimmelhet
• Hypotensjon (inkludert ortostatisme)
• Sitringer/skjelvinger
• Kompensatorisk takykardi
• GI-reaksjoner (kvalme, oppkast, kolikkliknende magesmerter og diaré)

Alvorlig forgiftning

• Hypotensjon (mer uttalt og vedvarende)
• Synkope og andre symptomer fra CNS
• Endeorganskade som myokardiskemi, hjerneslag, leverskade og nyresvikt
• Methemoglobinemi
• Kramper og koma

Overvåkning og behandling

Det er viktig å vurdere pasientens grunnlidelse og om andre legemidler er inntatt i tillegg til å vurdere risiko ved mengden pasienten er utsatt for.

Medisinsk kull og/eller ventrikkelskylling kan være aktuelt dersom det nylig er inntatt en betydelig mengde av et langtidsvirkende nitrat. Dette gjelder også for bruk av medisinsk kull til barn i hjemmet eller på legevakt. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon angående en slik problemstilling. Gastrointestinal dekontaminering er ikke effektivt etter sublingval eksponering og er trolig ikke effektiv etter inntak av hurtigvirkende nitrater på grunn av uttalt førstepassasje-metabolisme.

Lette symptomer (observasjon hjemme)

Ved symptomer ut over lett hodepine, flushing og svimmelhet kontakt lege/sykehus. Ved svimmelhet kan det være lurt at pasienten ligger med bena hevet. Fallforebyggende tiltak bør også vurderes, især hos eldre.

Moderate/alvorlige symptomer (legevakt/sykehus)

Hovedfokus under observasjonen er tett monitorering av blodtrykket. Ved innleggelse følges blodtrykk, puls, SpO₂, respirasjonsfrekvens og bevissthetsnivå. Videre tas orienterende blodprøver (elektrolytter, nyrefunksjon, blodglukose), EKG og blodgass.

Hypotensjon behandles med væsketilførsel, og ved alvorlig hypotensjon kan det være nødvendig med tillegg av vasopressorer som fenylefrin eller noradrenalin. Ring Giftinformasjonen for råd dersom behandling med vasopressor kan være aktuelt.

Hemodialyse og hemoperfusjon er ikke effektivt, på grunn av stort distribusjonsvolum.

Risikoen for methemoglobinemi er lav. Symptomer på dette er dyspné, hodepine, fatigue, CNS-depresjon, takykardi og metabolsk acidose. Blod, slimhinner og neglsenger kan anta en brunblå farge, "sjokoladecyanose", ved MetHb-verdier over ca. 10 %. MetHb kan måles ved blodgass. Methemoglobinemi vurderes behandlet med metylenblått som angitt i antidotlisten. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for rådgivning ved et slikt tilfelle.

NB! Pulsoksymetri er unøyaktig ved tilstedeværelse av methemoglobinemi. PaO₂-verdien på blodgassen er imidlertid representativ, men angir kun oksygenet som er løst i plasma, og som er normalt ved methemoglobinemi. Nyere blodgassapparater angir fraksjonen av oksyhemoglobin og methemoglobin på en korrekt måte.

Observasjonstid

Litteraturen er mangelfull på området, og følgende er kun ment veiledende. Det anbefales observasjon til symptomfrihet (med unntak av lett hodepine som kan vedvare en tid etter inntak og ikke trenger spesiell type oppfølging). Ved symptomfrihet anbefales normalt en observasjonstid på minst 4 timer. Ved overdoseringer med depottabletter som består av isosorbidmononitrat anbefales en observasjonstid på minst 12 timer.

Hudeksponering

Fjern plaster og vask huden med såpe og vann. De samme veiledende grensene for observasjonstid gjelder også ved hudeksponeringer.

Sentrale referanser

1. Nitroglycerin, Tox and Drug Product Look Up, Micromedex (28.02.16)
2. Nitrates in the management of stable angina pectoris, UpToDate (28.02.16)
3. Clinical features, diagnosis, and treatment of methemoglobinemia, UpToDate (28.02.16)
4. Genetics and pathogenesis of methemoglobinemia, UpToDate (28.02.16)
5. Dart. Medical Toxicology, third edition, Lippincott Williams and Wilkins, USA, 2004
6. Martindale. The Complete Drug Reference, 37th edition. Pharmaceutical press, 2011
7. Olson. Poisoning and drug overdose, fourth edition, McGraw-Hill Companies, USA, 2004
8. Antidotlisten - http://www.helsebiblioteket.no/forgiftninger/eliminasjon-og-antidoter/antidotliste (28.02.16)

Relevante søkeord:
Nitroglycerin, nitroglyserin, glyseroltrinitrat, glyceroltrinitrat, isosorbiddinitrat, isosorbidmononitrat, C01DA02, C01D A02, C01DA08, C01D A08, C01DA14, C01D A14, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:

• Utarbeidet 2016