Salisylater - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Kinetikk

Absorpsjon

Absorpsjonen fra mage/tarm er fullstendig, men absorpsjonstiden er avhengig av type preparat og hvilken salisylatforbindelse som er inntatt. Flytende metylsalisylat absorberes raskt, mens absorpsjonen av enterotabletter med acetylsalisylsyre kan være svært langsom.

Absorpsjonen gjennom hel hud er relativt lav, men eksponering av store områder med skadet hud, som ved brannskader og psoriasis, har gitt systemiske effekter.

Distribusjon

Ved fysiologisk pH foreligger salisylsyre på ionisert form som salisylat, og distribusjonen ut i vev er relativt liten (Vd 0,2 L/kg). Ved acidose vil mer salisylsyre foreligge på uionisert form, distribusjonen ut i vev blir større og den systemiske toksisiteten øker.

Metabolisme og eliminasjon

Salisylsyre omdannes i leveren til ikke-aktive vannløselige konjugater, som skilles ut i urin sammen med fritt salisylat. Metabolismen kan mettes allerede ved terapeutiske doser. Dette fører til redusert eliminasjon, en kraftig økning i serumkonsentrasjon og økt toksisitet. Utskillelsen av fritt salisylat i urin er pH-avhengig, og høy pH i urin øker eliminasjonen betydelig.

Virkningsmekanisme

Salisylater har en direkte stimulerende effekt på respirasjonssenteret i hjernestammen, og forstyrrer metabolismen i cellene ved å avkoble den oksidative fosforyleringen. Dette gir hyperventilering, syre/base-, væske- og elektrolyttforstyrrelser, hypertermi og hypoglykemi.

Koagulasjonsforstyrrelser kan oppstå på grunn av syntesehemming i leveren, samt for acetylsalisylsyre en direkte platehemmende effekt.

Salisylater virker også direkte irriterende på øyne, slimhinner og hud, og det kan være fare for etseskader (se avsnitt Symptomer og kliniske tegn).

Tidsforløp

Avhengig av type preparat og mengde inntatt. Flytende preparater vil gi symptomer raskt (ofte innen 2 timer), mens tabletter med acetylsalisylsyre kan gi symptomdebut etter mange timer. Det kan ta inntil 8-10 timer før salisylat kan påvises i serum etter store inntak av enterotabletter, og inntil 60 timer før serumsalisylat når maksimalt nivå.

Toksisitet

Acetylsalisylsyre, toksiske doser

Voksne og barn > 12 år:

• < 150 mg/kg: Liten risiko for symptomer, eventuelt magesymptomer
• 150-300 mg/kg: Lett til moderat forgiftning
• > 300 mg/kg: Alvorlig forgiftning
• > 500 mg/kg: Svært alvorlig forgiftning, potensielt letal

Gravide: Bør behandles på videre indikasjon, se eget avsnitt Forgiftninger hos gravide.

Barn < 12 år:

Barn < 9 mnd:

• Konferer Giftinformasjonen

Barn 9 måneder – 12 år:

• < 120 mg/kg: Ingen eller lette symptomer
• > 150 mg/kg: Fare for moderat eller alvorlig forgiftning

Metylsalisylat (vintergrønnolje)

• 1 ml ren metylsalisylat tilsvarer ca. 1400 mg acetylsalisylsyre

Ved inntak av andre salisylater, kontakt Giftinformasjonen.

Toksiske serumkonsentrasjoner

Serumsalisylat korrelerer til en viss grad med toksisiteten, men må alltid ses i sammenheng med tidsforløpet, pasientens alder, pH og kliniske tilstand. Fallende serumkonsentrasjon hos en acidotisk pasient er ikke nødvendigvis et tegn på bedring, men kan være et uttrykk for en økt distribusjon ut i vev, noe som kan føre til økt toksisitet. Dehydrering kan gi falskt forhøyede verdier.

Barn er mer følsomme enn voksne, og vil kunne få symptomer ved lavere serumkonsentrasjoner.

Tabell 1: Toksisitet og serumkonsentrasjoner - salisylat.

NB! Inntak av diflunisal vil gi falskt positivt svar ved noen av de vanlige testmetodene for serumsalisylat (Trinder, Abbot TDX, Du Pont aca, FPIA-TDx og UV-VIS aca metoder).

Symptomer og kliniske tegn

Peroralt inntak

NB! Tidlig i forløpet kan man oppleve kun lette symptomer, men ved store inntak kan en forverring likevel komme raskt!

Lette forgiftninger og tidlig i forløpet - salisylisme:

• Kvalme, brekninger (eventuelt blodige), diaré
• CNS-påvirkning med trøtthet, svimmelhet, tinnitus, reversibel døvhet, tåkesyn, hodepine, forvirring
• Svette, vasodilatasjon, takykardi og lett hyperventilering med respiratorisk alkalose

Alvorlige forgiftninger:

• Metabolsk acidose (laktat)
• Hypoglykemi (eventuelt hyperglykemi tidlig i forløpet)
• Dehydrering, elektrolyttforstyrelser (K+, Na+ og Ca++ spesielt)
• Agitasjon/uro, hallusinasjoner, CNS-depresjon, koma, kramper, hjerneødem. CNS-påvirkningen forverres ved samtidig acidose
• Feber (kraftig hypertermi er et alvorlig tegn)
• Hypotensjon, hjertepåvirkning (ventrikulære arytmier, hjertestans)
• Lungeødem, respirasjonsdepresjon
• Rabdomyolyse, nyresvikt, leverpåvirkning og koagulasjonsforstyrrelser

NB! Små barn (spesielt barn < 4 år) er mer følsomme for salisylater enn større barn og voksne, fordi de har redusert evne til å bufre sure substanser og mindre metabolisme- og eliminasjonskapasitet for salisylater. De kan hoppe over den tidlige fasen med salisylisme og raskt utvikle metabolsk acidose, hypoglykemi og CNS-påvirkning. CNS-effekter er vanligere hos barn enn hos voksne.

Etsefare

Sterke keratolytiske produkter med salisylsyre (konsentrasjoner > ca 6 %) kan gi etseskader i munn og svelg. Tabletter som setter seg fast i for eksempel spiserør eller nese kan gi lokale etseskader.

Hud/øyeeksponering

Salisylater er irriterende for hud og øyne, og har en keratolytisk effekt. En 3 % løsning av salisylsyre har gitt kraftig irritasjon og moderat skade på konjunktiva.

Behandling

OBS! Alvorlighetsgraden av forgiftninger kan undervurderes på grunn av få og lette symptomer tidlig i forløpet. Grunnet lav forekomst er også helsepersonell lite vant til å behandle disse kompliserte forgiftningene som var mer vanlig før. Ved alvorlige forgiftninger kan den kliniske tilstanden forverres raskt! Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon – helst alltid ved inntak av klart toksiske doser selv om klinikken er fredelig initialt.

Sykehusinnleggelse

• Barn < 9 mnd konferer Giftinformasjonen
• Barn 9 mnd – 12 år med inntak > ca. 150 mg/kg acetylsalisylsyre
• Voksne og barn > 12 år med inntak > ca. 200 mg/kg acetylsalisylsyre
• Pasienter som har symptomer utover lett salisylisme, uansett mengde inntatt

Dekontaminering

Ventrikkelskylling og kull etter vanlige retningslinjer (se eventuelt "Relaterte artikler"). Ved store inntak, spesielt av enteropreparater, kan ventrikkelskylling og kull vurderes lenge etter inntaket. Noen enerotabletter er så store at de neppe kan fjernes ved skylling. I slike tilfelle bør kull alene brukes. Fortsett eventuelt med gjentatt kulldosering hvis det er indisert (se avsnitt om Eliminasjonstiltak).

Observasjon/overvåkning

Pasienter observeres spesielt med tanke på syre/base-, væske- og elektrolyttforstyrrelser, CNS-påvirkning, nyrefunksjon, hypoglykemi og hypertermi.

Observasjonstid ved usikre eksponeringer

Avhengig av type preparat. Ved inntak av flytende preparater forventes symptomer innen få timer. Ved inntak av tabletter: Observer pasienten i minst 12 timer. Hvis pasienten fortsatt er symptomfri og serumsalisylat ikke er påvist, er risikoen for forgiftning liten.

Laboratorieprøver

• Serumsalisylat og arteriell syre/basestatus (pH og blodgasser) tas hos alle pasienter som legges inn.
• Serumsalisylat tas hver 4. time, eller oftere hvis pasientens kliniske tilstand eller behandlingen tilsier det. Følges til konsentrasjonen er synkende og pasienten er i klinisk bedring. Hos asymptomatiske pasienter bør serumsalisylat følges i minst 12 timer.
• Hos symptomatiske pasienter følges i tillegg elektrolytter (spesielt K+ og Na+), blodglukose, blodstatus (CBC), koagulasjonsstatus (INR), leverstatus, s-kreatinin, s-karbamid og CK.

Andre undersøkelser

• Diuresen bør følges siden urinen er viktigste eliminasjonsvei. Dehydrering kan i tillegg gi falskt forhøyede serumsalisylatverdier.
• EKG-overvåkning ved alvorlig forgiftning.
• Røntgen av lungene ved respirasjonsbesvær eller hypoksi.

Symptomatisk behandling

Det finnes ingen spesifikke antidoter, og behandlingen er symptomatisk:

• Acidose: Spesielt viktig å korrigere metabolsk acidose. Acidose korrigeres med bikarbonattilførsel, vurder eventuelt hemodialyse ved pH < 7,2.
• Hypoglykemi: Korriger hypoglykemi med glukose etter behov.
• Væske- og elektrolyttforstyrrelser: Korrigeres etter behov. Hypokalemi er spesielt viktig å korrigere, siden det kan gjøre det vanskelig å oppnå en alkalisk urin.
• Hypertermi: Nedkjøling ved behov, kroppstemperaturen bør holdes < 38 °C.
• Koagulasjonsforstyrrelser: K-vitamin gis alltid ved økning i INR, og vurderes ved alle alvorlige forgiftninger.
• Respiratorbehandling: Ved behov for respiratorbehandling må man huske på å videreføre en eventuell respiratorisk kompensasjon av en metabolsk acidose på vanlig måte. Hvis ikke forverres acidosen, og tilstanden likeså. Hyperventilering på respirator kan ikke erstatte alkalinisering med bikarbonat, som utføres i tillegg. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.
• Magesymptomer: Ved kraftige magesymptomer kan antacida (for eksempel protonpumpehemmere) gis i.v. Antiemetika i.v. (for eksempel ondansetron) vurderes ved kraftige brekninger, spesielt ved gjentatt kulldosering.

Eliminasjonstiltak

Viktig ved moderate og alvorlige forgiftninger. Ved moderate og alvorlige forgiftninger anbefales gjentatt kulldosering og alkalisk diurese. Ved alvorlige forgiftninger vurderes i tillegg hemodialyse. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.

1. Gjentatt kulldosering

Nedsetter absorpsjonen av salisylater, spesielt ved store inntak av enteropreparater, som kan ha en langvarig absorpsjon. I tillegg økes eliminasjonen sannsynligvis gjennom "gastrointestinal dialyse" (diffusjon over tarmslimhinnen), men dette er omdiskutert. Det lave distribusjonsvolumet tilsier en teoretisk effekt av dette.

• Indikasjon: Moderate og alvorlige forgiftninger.
• Dosering: Voksne: 15-30 gram hver 4. time. Barn: 7,5-15 gram hver 4. time.
• Forutsetter fungerende tarmmotorikk. Fortsett gjentatt kulldosering til serumsalisylat er på vei ned og symptomene har gått tilbake. Gi eventuelt antiemetika i.v. hvis kraftige brekninger gjør gjentatt kulldosering vanskelig.

2. Alkalisk diurese

Alkalinisering av urin ved bikarbonattilførsel øker utskillelsen av salisylat via nyrene. pH i urin bør ligge > 8 for mest mulig effektiv eliminasjon. Alkalinisering er viktigere enn urinmengde.

• Indikasjoner:
  • Symptomer utover lett salisylisme, uavhengig av serumsalisylat
  • Voksne: Serumsalisylat > 4 mmol/l
  • Barn: Serumsalisylat > ca. 3,5 mmol/l
• Gjennomføring: Først 1000 ml NaHCO₃ (167 mmol/l) – ev. 300 ml NaHCO₃ (500 mmol/l) i.v. over 15-20 min. Deretter henholdsvis 50-150 eller 20-50 ml/time i.v.
• Kontroller pH i urin hver 2. time (sikt mot pH >7,5-8 om mulig). Følg samtidig pH i blod, den skal holdes mellom 7,4 og 7,5 (base excess + (5-)10 mmol/l).). Alkalinisering kan være vanskelig å få til ved høy serumsalisylat (> 6 mmol/l). Hypokalemi gjør også alkalinisering av urin vanskelig og må korrigeres. Ikke vent med alkalinisering til hypokalemien er korrigert, gi heller kaliumtilskudd underveis. Diuresen skal ikke forseres for mye, men holdes på et moderat nivå (100-300 ml/time). Høyere diurese gjør alkalinisering vanskelig, og effekten avtar.
• Acetazolamid (Diamox) gir alkalisk urin, men gir samtidig systemisk acidose og bør derfor ikke brukes.
• Hyperventilering (for eksempel av pasienter på respirator) vil gi en pH-økning både i blod og CNS, og vil dermed være mindre effektivt enn bikarbonattilførsel som kun øker pH i blod og urin.

3. Hemodialyse

Hemoperfusjon og hemodialyse fjerner salisylat like effektivt, men hemoperfusjon er lite brukt i Norge. Hemoperfusjon korrigerer heller ikke syre/base-, væske- og elektrolyttforstyrrelser og  medfører også trombocytopeni, som er spesielt uheldig når platefunksjonen også er svekket. Derfor foretrekkes hemodialyse ved salisylatforgiftninger.

• Indikasjoner:
  • Alvorlige symptomer og tegn med CNS-påvirkning (agitasjon, forvirring, kramper, koma, fallende bevissthetsgrad) på tross av symptomatisk behandling og korrigering av acidose, er indikasjon for dialyse uavhengig av serumsalisylat (lave verdier og alvorlig klinikk er typisk sent i forløpet).
  • Acidose (pH < 7,2) som ikke responderer på behandling med bikarbonat.
  • Vurderes uavhengig av symptomer ved høye serumkonsentrasjoner:
    Voksne: serumsalisylat > 6 mmol/l (> 5 mmol/l ved nyresvikt)
    Barn: serumsalisylat > 5 mmol/l (> 4 mmol/l ved nyresvikt)
  • Dialyse kan også vurderes ved lavere konsentrasjoner lenger ut i forløpet (se over).

Forgiftninger hos gravide

Salisylat krysser placenta og vil finnes i høyere konsentrasjon i fosteret enn i moren. Fosteret har generelt en lavere pH, og vil dermed ha en større fordeling av salisylat ut i vev og økt toksisitet. I tillegg har fosteret redusert evne til å bufre sure substanser og lavere metabolisme- og eliminasjonskapasitet for salisylater.

Gravide bør derfor behandles mer aggressivt enn ikke-gravide, og følges opp ved lavere doser enn ikke-gravide.

Done-nomogrammet

 Det har blitt utviklet et nomogram over serumsalisylat og forventet alvorlighetsgrad, Done-nomogrammet. Dette nomogrammet har mange begrensninger. Det kan ikke brukes ved kroniske eller gjentatte eksponeringer, ved inntak av entero- eller sustained release-preparater eller metylsalisylat, ved nyresvikt, acidose eller hvis tidspunktet for inntaket er usikker. Nomogrammet har dermed liten klinisk nytte, og anbefales ikke brukt for vurdering av alvorlighetsgraden av en salisylatforgiftning.

Referanser

1. Yip L, Dart RC, Gabow PA. Concepts and controversies in salicylate toxicity. Emergency Medicine Clinics of North America 1994;12(2):351-64.
2. Yip L. Salicylates. In: Dart RC, editor. Medical Toxicology. 3rd Ed ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2004. p. 739-48.
3. Giftinformationscentralen. Salisylat. Internt dokument. 2006.
4. Brubacher JR, Hoffman RS. Saicylism from Topical Salicylates: Review of the Literature. Clinical Toxicology 1996;34(4):431-6.
5. Curry SC. Salicylates. In: Brent J, Wallace KL, Burkhart KK, Phillips SD, Donovan JW, editors. Critical Care Toxicology. Diagnosis and Management of the Critically Poisoned Patient. 1st Ed ed. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2005. p. 621-30.
6. Jansen BCB, editor. Felleskatalogen.no juni 2017
7. Krause DS, Wolf BA, Shaw LM. Acute aspirin overdose: mechanisms of toxicity. Therapeutic Drug Monitoring 1992;14(6):441-51.
8. Flomenbaum NE. Salicylates. In: Goldfrank LR, Flomenbaum NE, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Nelson LS, editors. Goldfrank's Toxicological Emergencies. 7th Ed ed. McGraw-Hill; 2002. p. 507-18.
9. Bara V. Salicylates. In: Bates N, Edwards N, Roper J, Volans G, editors. Pediatric Toxicology. Handbook of Poisoning in Children. 1st Ed ed. London: Macmillan Reference Ldt; 1997. p. 316-20.
10. Chyka PA, Erdman AR, Christianson G, Wax PM, Booze LL, Manoguerra AS, et al. Salicylate poisoning: An evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology 2007;45:95-131.
11. Kamanyire R. Aspirin overdose. Emergency Nurse 2002;10(4):17-22.
12. Baxter AJ, Mrvos R, Krenzelok EP. Salicylism and herbal medicine [1]. American Journal of Emergency Medicine Vol 21(5)(pp 448 -449 ), 2003;
13. Notarianni L. A reassessment of the treatment of salicylate poisoning. Drug Safety 1992;7(4):292-303.
14. Dargan PI, Wallace CI, Jones AL. An evidence based flowchart to guide the management of acute salicylate (aspirin) overdose. Emergency Medicine Journal 2002;19(3):206-9.
15. Jacobsen D. Analgetika. Acetylsalisylsyre. In: Jacobsen D, Kjeldsen SE, Wickstrøm E, editors. Akutte forgiftninger. 2 EdOslo Universitetsforlaget 1989:78-80.
16. Grant WM, Schuman JS, editors. Toxicology of the Eye. 4 ed. Springfield, Illinois: Charles C. Thomas; 1993.
17. Kim S. Salicylates. In: Olson KR, editor. Poisoning and Drug Overdose. 4 ed. San Fransisco: Lange Medical Books/McGraw Hill; 2004:331-3.
18. Vale JA, Krenzelok EP, Barceloux GD. Position statement and practice guidelines on the use of multi-dose activated charcoal in the treatment of acute poisoning. Journal of Toxicology - Clinical Toxicology 1999;37(6):731-51.

Relevante søkeord:

Acetylsalisylsyre, B01AC06, B01A C06, B01AC30, B01A C30, N02BA01, N02B A01, acetylsalicylsyre, Albyl-E, Aspirin, Dispril, Globoid, salisylsyre, salisylat, metylsalisylat, metylsalicylat, vintergrønnolje, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:

• Utarbeidet 2007
• Revidert 2017