Sulfonylureaforbindelser - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Sulfonylurea øker frisetting av insulin fra betacellene i pankreas, særlig i nærvær av glukose, og minsker også leverens metabolisme av insulin. Resultatet er økte insulinnivåer i blodet.
Forsøk tyder på at sulfonylurea også øker insulinets effekt (mindre insulinresistens).

Toksiske doser

Barn

• Selv små inntak gir fare for hypoglykemi. Hypoglykemi er sett etter inntak av kun 2,5 mg glipizid (1/2 tablett) eller kun 2,5 mg glibenklamid. 

Voksne

• Ikke-diabetikere: Terapeutiske doser kan gi hypoglykemi.
• Type 2-diabetikere som bruker legemidlene: Hypoglykemi er en relativt vanlig bivirkning. Ved inntak av doble doser eller mer øker faren.
• Type 1-diabetikere: Mindre følsomme, se virkningsmekanisme. Kan tenkes å få sterkere respons enn vanlig av tilført insulin.

Risikogrupper

Barn, eldre, ikke-diabetikere og personer med velregulert type 2-diabetes.

Risikofaktorer

Lite næringsinntak, harde fysiske anstrengelser, nylig alkoholinntak, akutt sykdom, og nyre-, lever- eller kardiovaskulær sykdom.

Interaksjoner

• Andre legemidler som senker blodglukose, kan forsterke sulfonylureas evne til å gi hypoglykemi.
• Enkelte legemidler kan øke konsentrasjonen eller virketiden av sulfonylurea, slik at vanlige terapeutiske doser kan føre til hypoglykemi. Se Felleskatalogen for mer informasjon.
• Betablokkere kan forlenge hypoglykemi, og i tillegg gjøre tidlige hypoglykemisymptomer mindre tydelige.

Symptomer og kliniske tegn

Hypoglykemi

• Den største faren ved forgiftninger. 
• Kan være langvarig.
  Viser seg ofte som adrenerg stimulering med svette, skjelvinger, takykardi eller hodepine, og/eller symptomer og tegn fra CNS og PNS (se nedenfor).

Gastrointestinalsystemet

• Munntørrhet, sultfølelse, kvalme, oppkast og magesmerter kan være tidlige tegn på hypoglykemi.
• Barn kan være uvillige til å spise.

CNS/PNS

• Kan være sterkt affisert.
• Mulige tegn: Endret oppførsel som forvirring, uro, angst eller agitasjon, utmattelse, hodepine, skjelvinger, koordinasjonsproblemer, uklart syn, parestesier, muskelsvakhet, kramper, ensidige lammelser, CNS-depresjon og koma, eventuelt med respirasjonsdepresjon.
• Vedvarende eller uttalt hypoglykemi kan gi permanente neurologiske skader.

Hjerte/kar

• Hypertensjon, takykardi og palpitasjoner forekommer på grunn av adrenerg stimulering.
• Økt fare for hjertearytmier, spesielt atrieflimmer og ventrikulære arytmier, og angina.
• Vedvarende hypoglykemi kan gi hypotensjon og kardiovaskulært kollaps.

Væske, elektrolytter og syre/base-balanse

• Vedvarende hypoglykemi kan gi metabolsk acidose.

Hud

• Blekhet, gåsehud og svetting er vanlig.

Tidsforløp

Som regel vil hypoglykemi vise seg innen 24 timer etter akutte inntak, men den kan også inntre eller oppdages senere. Barn er ekstra utsatt for å få hypoglykemi om natten.

Etablert hypoglykemi kan vare i flere dager, og komme tilbake når behandling avsluttes.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

Måling av blodkonsentrasjoner av disse legemidlene har ingen klinisk verdi. I stedet måles glukosenivået i blodet, og vurderes i sammenheng med kliniske tegn på hypoglykemi.

Hypoglykemi

Følsomhet for hypoglykemi er individuell, og kan bli nedsatt ved langvarig, velregulert diabetes mellitus (redusert autonom refleks). Alvorlige kliniske tegn kan komme veldig brått hos disse pasientene.

Ikke-diabetikere: Får ikke alltid tegn på hypoglykemi før blodglukosen er under 2,3 mmol/L, det vil si at hypoglykemien ofte kan måles før den kan merkes/sees. Raske fall i glukosenivået kan gi symptomer, uavhengig av hva nivåene er før og etter.

Overvåkning og behandling

• Gi mat og sukkerholdig drikke. 
• Kull anbefales hvis det er mindre enn 2 timer siden inntak. 
  • Effekten av kull og mat motvirker hverandre noe. Vurdere å gi med pause mellom, det antatt viktigste først.
• Ventrikkelskylling vurderes når toksiske doser er inntatt.
• Brekkmiddel er kontraindisert på grunn av fare for CNS-depresjon.
• Observasjon av alle som har inntatt potensielt toksiske doser i 24 timer, eller som et minimum natten over.
  • I praksis bør alle reelle inntak hos barn observeres. 
• Fri tilgang til mat i observasjonsperioden.
• Unngå profylaktisk glukose parenteralt, da det kan maskere effektene og gjøre videre observasjon vanskelig.
• Mål glukosenivået jevnlig, for eksempel med 1-2 timers mellomrom.
• Hvis hypoglykemi oppstår: Erstatt fallet i blodglukose ved hjelp av i.v. glukose. Målet er euglykemi. Observer videre i minst 24 timer.
• Oktreotid anbefales ved hypoglykemi som ikke lar seg korrigere med 1-2 runder med glukose.

Oktreotid

Oktreotid (Sandostatin®) er en somastatinanalog som reduserer frigjøringen av insulin fra pankreas. Det har effekt ved hypoglykemi som er vanskelig å behandle med glukose, og bidrar til stabilisering av blodsukkeret i inntil 8 timer.

Doseringsforslag: 

• Voksne: 50 mikrogram s.c. hver 6. - 8. time
• Barn: 1-1,25 mikrogram/kg s.c. hver 6. - 8. time

Gi ved behov glukose i tillegg.

Bivirkninger: Mage/tarmreaksjoner og smerte på injeksjonsstedet er vanlig. Ved bruk til alvorlig syke pasienter bør kaliumnivåene følges nøye.
Brukt over tid ved andre indikasjoner kan oktreotid gi andre bivirkninger, men disse forventes ikke ved bruk som antidot.
Mål serumglukose jevnlig i minst 16-24 timer etter administrering av oktreotid ved sulfonylureainntak, eventuelt enda lenger hos pasienter med nyresvikt.

Sentrale referanser

1. Harrigan RA, Nathan MS, Beattie P. Oral agents for the treatment of type 2 diabetes mellitus: Pharmacology, toxicology and treatment. Annals of Emergency medicine 2001; 38(1): 68-78.
2. Spiller HA. Management of antidiabetic medications in overdose. Drug Safety 1998; 19(5): 411-24.
3. Graudins A, Linden C H, Ferm RP. Diagnosis and treatment of sulfonylurea-induced hyperinsulinemic hypoglycemia. American Journal of Emergency Medicine 1997; 15(1): 95-6.
4. Bosse GM. Antidiabetics and hypoglycemics. In Nelson LS, Lewin NA, Howland MA, Hoffman RS, Goldfrank LR, Flomenbaum NE red. Goldfrank's Toxicological emergencies, 9th ed. McGraw-Hill 2011: 714-27.
5. Kumar S et al. Sulfonylurea Poisoning in a Healthy Toddler. Indian Journal of Pediatrics 2017;84(2): 147-149.
6. Szlatenyi CS, Capes KF, Wang RY. Delayed hypoglycemia in a child after ingestion of a single Glipizide tabler. Annals of Emergency Medicine 1998; 31(6): 773-5.
7. Quadrani DA, Spiller HA, Widder P. Five year retrospective evaluation of sulfonylurea ingestion in children. Journal of Toxicology - Clinical Toxicology 1996; 34(3):267-70.
8. Spiller HA, Villalobos D, Krenzelok EP, Anderson BD, Gorman SE, Rose SR et al. Prospective multicenter study of sulfonylurea ingestion in children. Journal of Pediatrics 1997; 131: 141-6.
9. Boyle PJ, Justice K, Krentz AJ, Nagy RJ, Schade DS. Octreotide reverses hyperinsulinemia and prevents hypoglycemia induced by sulfonylurea overdoses. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 1993; 76(3):752-6.
10. McLaughlin SA, Crandall CS, McKinney PE. Octreotide: An antidote for sulfonylurea-induced hypoglycemia. Annals of Emergency Medicine 2002; 36(2): 133-8.
11. Carr R, Zed PJ. Octreotide for sulfonylurea-induced hypoglycemia following overdose. Annals of Pharmacotherapy 2002; 36(11):1727-32.
12. Lung DD, Olson KR. Hypoglycemia in pediatric sulfonylurea poisoning: An 8-year poison center retrospective study. Pediatrics 2011;127:e1558-e1564.
13. Fasano CJ, O'Malley G, Dominici P et al. Comparison of octreotide and standard therapy versus standard therapy alone for the treatment of sulfonylurea-induced hypoglycemia. Ann Emerg Med 2008;51(4):400-6.
14. Dougherty PP, Klein-Schwartz W. Octreotide's role in the management of sulfonylurea-induced hypoglycemina. J Med Toxicol 2010;6:199-206.
15. Lheureux PER, Zahir S, Penaloza A et al. Bench-to-bedside review: Antidotal treatment of sulfonylurea-induced hypoglycaemia with octreotide. Critical Care 2005;9:543-9.
16. Glatstein M, Scolnik D, Bentur Y. Octreotide for the treatment of sulfonylurea poisoning. Clinical Toxicology 2012;50:795-804.
17. Adabala M, Jhaveri KD, Gitman M. Severe hyperkalaemia resulting from octreotide use in a haemodialysis patient. Nephrol Dial Transplant 2010; 25:3439-42.
18. Calello DP, Kelly A, Osterhoudt KC et al. Case files of the medical toxicology fellowship training program at the children's hospital of Philadelphia: A pediatric exploratory sulfonylurea ingestion. J Med Toxicol 2006;2(1): 19-24.
19. Dougherty PP, Lee SC, Lung D et al. Evaluation of the use and safety of octreotide as an antidotal therapy for sulfonylurea overdose in children. Pediatr Emerg Care 2013; 29(3): 292-295.
20. Lada P, Idrees U. Toxicity of oral agents used to treat diabetes. J Pharmacol Practice 2005; 18(3): 145-56.
21. UpToDate: Chu J, Stolbach A et al. Sulfonylurea agent poisoning. https://www.uptodate.com/contents/sulfonylurea-agent-poisoning?search=sulfonylurea%20overdose&source=search_result&selectedTitle=1~9&usage_type=default&display_rank=1 Lest 3.1.2022. 
22. Sulphonylureas - features and management i Toxbase (https://www.toxbase.org/), sist oppdatert juni 2019.

Relevante søkeord:
A10B B, A10B B01, A10B B07, A10B B12, Sulfonylureaderivater, Sulfonylureaforbindelser,
Glibenklamid, Glibenclamid, Glipizid, Glipisid, Mindiab, Glimepirid, Amaryl, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2016
Revidert 2022.