Teofyllin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Teofyllin hemmer fosfodiesterase. Dette øker konsentrasjon av syklisk AMP med påfølgende frigjøring av katekolaminer. Teofyllin utøver også en antagonistisk effekt på adenosinreseptorer. Dette gir en stimulerende effekt både på sirkulasjonen og CNS.

Toksiske doser

Toksisk dose for teofyllin er ikke godt definert. Det er ikke alltid sammenheng mellom serumkonsentrasjon og forgiftningens alvorlighetsgrad. Kronisk forgiftning gir mer alvorlig forløp enn akutte forgiftninger. Bakenforliggende årsaker har stor betydning for forgiftningsforløp og utfall, se Risikofaktorer. Alvorligheten av de kroniske forgiftningstilfellene har antakelig sammenheng med mer langvarig økt sympatikusstimulering hos eldre med etablert eller latent koronarsykdom. Hos denne pasientgruppen oppstår det lettere en ubalanse mellom tilgang og etterspørsel av oksygen. 

Akutt

• Toksisk dose > 15 mg/kg
• Dødelig dose > 100 mg/kg

Risikofaktorer

• Barn < 6 mnd 
• Eldre > 65 år 
• Pasienter med tilleggslidelser som iskemisk hjertesykdom, alvorlig kronisk lungesykdom eller økt risiko for kramper
• Kronisk forgiftning 

Serumkonsentrasjoner

Akutt forgiftning – sammenheng mellom serumkonsentrasjon og alvorlighetsgrad 

Tabell 1: Sammenheng mellom serumkonsentrasjon og alvorlighetsgrad ved akutte forgiftninger. Alvorlig forgiftning kan sees ved lavere serumkonsentrasjon hos personer i risikogruppene, se Risikofaktorer. 

Kronisk forgiftning - sammenheng mellom serumkonsentrasjon og alvorlighetsgrad 

• Kronisk forgiftning gir alvorligere forløp enn akutt forgiftning med tilsvarende serumkonsentrasjon. 
• Økt risiko for kramper og hjertearytmier ved serumkonsentrasjoner > 220 µmol/l. 
• Alvorlig forgiftning kan sees ved lavere konsentrasjoner hos personer med risikofaktorer. Kramper, arytmier og dødsfall er sett ved serumkonsentrasjoner så lavt som 110-160 µmol/l hos personer med risikofaktorer. 

Interaksjoner

Legemiddelinteraksjoner eller sykdom som reduserer eliminasjonen av teofyllin (for eksempel hjertesvikt, KOLS, nedsatt leverfunksjon og akutte virale luftveisinfeksjoner med feber) kan medføre at serumkonsentrasjonen øker til et konsentrasjonsområde med metningskinetikk og påfølgende akkumulering av teofyllin. Teofyllin viser metningskinetikk ved høyere serumkonsentrasjoner (typisk > 330 µmol/l).

Symptomer og kliniske tegn

Lett til moderat forgiftning

• GI: Kraftige magesymptomer med langvarige brekninger og oppkast. 
• CNS: Agitasjon, hodepine og tremor. 
• Kardiovaskulære effekter: Takykardi, arytmier, hyper- eller hypotensjon. 
• Skjelettmuskulatur: Stimulering av skjelettmuskulatur med blant annet tremor, hypertoni, myoklonus og fascikulasjoner. 
• Øvrige: Hyperglykemi (vanlig), hypokalemi (vanlig), metabolsk acidose, hypertermi, hypomagnesemi, hypofosfatemi, dehydrering og hypo- eller hyperkalsemi. 

Alvorlig forgiftning

• Kramper, status epileptikus (behandlingsresistente og gjentagende anfall) og risiko for rabdomyolyse. 
• Hjertearytmier, hjerteinfarkt, hypotensjon og sjokk. 

Spesielt for kronisk forgiftning

Kroniske forgiftninger med teofyllin gir typisk alvorligere forløp med økt risiko for kramper, hjertearytmier og type II-infarkt. Pasienten har ofte et diffust klinisk bilde med kardiovaskulære og nevrologiske symptomer/tegn og mindre utpreget GI-klinikk enn ved akutt forgiftning. Kramper og hjertearytmier kan komme uten forvarsel. Alvorligere forløp ved kronisk forgiftning har antakelig sammenheng med mer langvarig økt sympatikusstimulering hos eldre med etablert eller latent koronarsykdom. Hos denne pasientgruppen oppstår det lettere en ubalanse mellom tilbud og etterspørsel av oksygen. 

Tidsforløp  

Etter overdose med depottabletter kan symptomer komme etter lang latenstid, opptil 24 timer. Ved utgangen av 2022 er det kun registrerte depottabletter med teofyllin i Norge. Bezoardannelse kan forekomme, og kan forklare stigende serumkonsentrasjon av teofyllin senere i forløpet. 

Supplerende undersøkelser 

• Følg serumkonsentrasjonen av teofyllin hver 2 time frem til fallende konsentrasjon, deretter hver 4 time.   
• Hjerteovervåkning: Skop anbefales, eventuelt med regelmessig EKG dersom QTc-tiden er økende. 
• Følg S-glukose, elektrolytter (kalium spesielt) og syre/base-status. 
• Ved eventuell respiratorbehandling og bruk av nevromuskulær blokker anbefales EEG-overvåkning for å avdekke eventuell epileptisk aktivitet. 

Overvåkning og behandling

Dekontaminering og eliminasjon

• Ventrikkelskylling er indisert ved fare for alvorlig forgiftning, og kan vurderes ut over 2 timer etter inntak av depotformulering.
• Teofyllin bindes godt til kull og har enterohepatisk sirkulasjon. Gjentatt kulldosering er anbefalt, men vanskelig å gjennomføre på grunn av kvalme. Ondansetron intravenøst (oftest maksimale doser) er som regel nødvendig for å kunne gjennomføre slik behandling. 
• Gjentatt kulldosering anbefales også ved kronisk forgiftning og etter intravenøs forgiftning/feildosering. 
• Teofyllin er dialyserbart. Vurder indikasjon for dialyse (se dialyse nedenfor).

Symptomatisk behandling

Kramper 

• Diazepam (førstevalg), barbiturat (andrevalg), propofol (tredjevalg). NB! Barbiturat og propofol krever vanligvis intubering og respiratorbehandling. Fenytoin skal ikke brukes. 
• Vurder diazepam ved økt kramperisiko og uttalt uro. Bruken kan styres etter følgende kriterier: 
  • Økt nevromuskulær eksitabilitet. 
  • Akutt overdose med serumkonsentrasjon > 450 µmol/l. 
  • Barn under 6 mnd eller eldre over 65 år med kronisk forgiftning og serumkonsentrasjon > 170 µmol/l. 
  • Uro, engstelse eller oppspilthet, især hvis pasienten har en kardial grunnlidelse. 

Hypotensjon 

• Væske og korrigering av eventuelle arytmier. 
• Ved manglende respons kan en ren alfa-agonist som noradrenalin benyttes. 

Hjertearytmier 

• Supraventrikulær takykardi: 
  • Selektiv B1-antagonist i.v. (esmolol, metoprolol) anbefales. 
  • Kalsiumantagonister bør ikke gis til barn (på grunn av fare for hypotensjon, myokarddepresjon, plutselig kardiovaskulær kollaps og død). 
  • Hos voksne kan kalsiumantagonister forsøkes hvis betablokker ikke er tilgjengelig, men med forsiktighet hos pasienter med hypotensjon. Dose: Verapamil 2,5-5 mg i.v. 
• Ventrikulære arytmier: 
  • Pasienter med ventrikkelflimmer eller pulsløs ventrikkeltakykardi behandles etter standard retningslinjer. 
• Ventrikulær takykardi: 
  • Ved stabil ventrikulær takykardi kan lidokain eller amiodaron vurderes. Betablokker kan vurderes som tilleggsbehandling ved ventrikkeltakykardi, OBS! hypotensjon! 
  • Korriger eventuell hypokalemi. 

Elektrolytt- og syre/base-forstyrrelser 

• Hypokalemi skyldes et skifte til intracellulært kompartment på grunn av adrenerg stimulering (av Na+/K+-pumpen), og normaliseres vanligvis ved fall i teofyllinkonsentrasjonen. OBS! Ved korrigering av hypokalemi kan mild hyperkalemi forekomme når teofyllinkonsentrasjonen normaliseres. 
• Metabolsk acidose normaliseres normalt med fallende teofyllinkonsentrasjon uten behandling, og krever sjelden korrigering med mindre den er uttalt (pH < 7,0). 

Dialyse

Teofyllin er dialyserbart. Intermitterende dialyse regnes som mest effektivt . Alternativt kontinuerlig dialyse, især ved hypotensjon. Hos spedbarn er «exchange transfusjon» et alternativ til dialyse. Fortsett gjentatt kulldosering også under dialyse. 

En ekspertgruppe anbefaler at dialyse vurderes ved (9): 

• Akutt forgiftning med serumkonsentrasjon > 555 µmol/l. 
• Akutt forgiftning med serumkonsentrasjon > 336 µmol/l og følgende komplikasjoner: 
  • Ikke mulig å gjennomføre gjentatt kulldosering.
  • Nedsatt teofyllinmetabolisme (leversykdom etter hjertesvikt) 
  • Høy risiko for kramper (tidligere krampehistorikk). 
  • Økt risiko for alvorlig toksisitet dvs. barn < 6 mnd eller eldre > 65 år, pasienter med iskemisk hjertesykdom og/eller alvorlig kronisk lungesykdom.
• Kramper 
• Ventrikulære arytmier 
• Sjokk 
• Stigende serumkonsentrasjon av teofyllin på tross av optimal behandling. 
• Klinisk forverring på tross av optimal behandling. 

Dialyse kan også vurderes ved (9): 

• Kronisk forgiftning med serumkonsentrasjon > 330 µmol/l. 
• Kronisk forgiftning hvor serumkonsentrasjonen er > 275 µmol/l og pasienten er < 6 mnd eller eldre > 60 år. 
• Situasjoner der gjentatt kulldosering og ventrikkeltømming ikke er mulig. 

Dialyse avsluttes vanligvis når terapiområdet er nådd. Etter avsluttet dialyse er det sett opptil 30 % økning i plasmakonsentrasjonen av teofyllin på grunn av redistribusjon (reboundeffekt), men dette er sjelden av klinisk betydning. Unntak er hvis det fremdeles pågår absorpsjon (ved inntak av depottabletter). 

Anbefalingene for dialyse er basert på data av lav/meget lav kvalitet og dialyseindikasjonen bør derfor baseres på en individuell vurdering av type forgiftning (kroniske forgiftninger er mer alvorlige), serum-teofyllin, premorbid tilstand (f.eks. koronarsykdom) og aktuelle komplikasjoner (f.eks. type II-infarkt og malign arytmi). Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon ved behov. 

Sentrale referanser

1. Medical Toxicology, third edition, Lippincott, Williams & Wilkins 2004 
2. Coupe M. Self-poisoning with sustained-release aminophylline: a mechanism for observed secondary rise in serum theophylline. Hum Toxicol 1986; 5: 341-2 
3. Helliwell M, Berry D. Theophylline poisoning in adult BMJ 1979; 2: 1114 
4. Goldfrank’s Toxicologic Emergencies ninth edition Mc Graw Hill. 
5. UpToDate. Theophylline poisoning, dato for søk 20.05.2022.  
6. Kohl et al. Selective bilateral hippocampal lesions after theophylline-induced status epilepticus causes a permanent amnesic syndrom. Journal of Clinical Neuroscience. 2011: 18; 964-6 
7. Sharma et al. Toxin-related seizures. Emerg Med Clin N Am. 2011: 29; 125-39 
8. Wills et al. Drug - and Toxin - Associated Seizures. Med Clin N Am. 2005: 89; 1297-321 
9. Ghannoum et al. Extracorporeal treatment for theophylline poisoning: systematic review and recommendations from the EXTRIP workgroup. Clinical Toxicology. 2015: 53; 215-29 
10. Berlinger et al. Enhancement of theophylline clearance by oral activated charcoal. Clin Pharmacol ther.1983: 33; 351-4 
11. Vale J et al. Position statement and practice guidelines on the use of multi-dose activated charcoal in the treatment of acute poisoning. American Academy of Clinical Toxicology; European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. Clinical Toxicology. 1999: 37; 731-51 
12. Bahls et al. Theopylline-associated seizure with "therapeutic" og low toxic serum concentrations: Risk factors for serious outcome in adults. Neurology. 1991: 41 (8); 1309-12 
13. Aksnes H et al. Teofyllinforgiftninger – klinisk forløp og behandling. Tidsskr Nor Legeforen 1996; 116: 481-4. 

Relevante søkeord: Teofyllin, theophylline, Theo-Dur, Nuelin Depot, R03D A04, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2016
Sist vurdert 2022