Trisykliske antidepressiva (TCA) - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

• I toksiske doser dominerer den membranstabiliserende effekten på hjertet (”kinidinlignende effekt”) som skyldes inhibisjon av de spenningsstyrte Na-kanalene som initierer aksjonspotensialet i kardiomyocyttene. Dette gir isolert sett opphav til bradyarytmier med breddeøkte QRS-komplekser.
• TCA gir også antikolinerge effekter (antimuskarinerge effekter), histaminblokkade (sedasjon) og antagonistisk effekt på alfa₁ adrenerge reseptorer (vasodilatasjon og hypotensjon). I dyreforsøk er det vist at TCA også bindes til GABA reseptorer og hindrer klorid-influks i nerveceller. Effekten gir økt krampefare.

Kinetikk

Absorpsjon

TCA absorberes raskt ved terapeutiske doser. Ved høye doser kan imidlertid den antikolinerge effekten forsinke absorpsjonen på grunn av nedsatt gastrointestinal motilitet. Maksimal konsentrasjon (C_max) nås vanligvis etter 2-8 timer, men kan være forsinket opptil 12 timer eller mer ved store overdoser.

Distribusjon

Distribusjonsvolumet (V_d) er stort, 10-50 L/kg, og proteinbindingen er høy. Graden av proteinbinding reduseres ved acidose, dermed øker den frie/aktive fraksjonen av virkestoffet. Korreksjon av acidose, som alltid ledsager de alvorlige tilfellene, blir derfor en viktig behandling.

Eliminasjon

TCA metaboliseres til både aktive og inaktive metabolitter; viktigst er metabolismen av amitriptylin til nortriptylin. Halveringstiden varierer noe, men er som oftest lang (≈ 24 timer).

Toksiske doser

Amitriptylin, klomipramin og doksepin er blant de mest toksiske TCA, med uttalt sederende effekt, fare for kramper, hypotensjon og hjertearytmier.

• Den toksiske dosen varierer fra virkestoff til virkestoff - kontakt Giftinformasjonen for detaljert informasjon. Generelt kan man ved inntak > 10-20 mg/kg hos voksne forvente middels til alvorlig forgiftning. Breddeøkningen av QRS-komplekset er en god surrogatparameter for kardiotoksisitet og alvorlighet (se nedenfor). 
• Barn: Inntak > 10 mg/kg hos barn har gitt alvorlig forgiftning. Erfaring tyder på at toksisiteten av TCA er relativt større hos barn enn hos voksne.

Spesielle risikogrupper

• Barn
• Pasienter med økt risiko for kramper.
• Pasienter med hjertesykdom (iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt, rytme- eller ledningsforstyrrelser) 
• Pasienter med blandingsforgiftinger med:
  • Andre hjertetoksiske agens (for eksempel digitalis, kalsiumkanalblokkere, betablokkere)
  • MAO-hemmere

Symptomer og kliniske tegn

Typisk er den kliniske triaden med kardiotoksisitet (ulike hjertearytmier, sirkulasjonssvikt), CNS-depresjon (evt. med respirasjonsdepresjon) og kramper.

• Hjerte/kar:
  • Takykardi og hypotensjon er vanlig.
  • EKG-forandringer (QRS > 120 ms) og eventuelt arytmier. En forlenget QTc-tid er sekundært til at QRS-komplekset øker i bredde.
  • Ved alvorlig forgiftning: Myokarddepresjon, refraktær hypotensjon, ledningsforstyrrelser og alvorlige arytmier.
• Nervesystemet:
  • Uttalt CNS-depresjon med fare for respirasjonsdepresjon.
  • Kramper.
  • Sentrale og perifere antikolinerge symptomer og tegn, oftest i oppvåkningsfasen.
• Acidose, oftest metabolsk (laktacidose type A), men kombinert med respiratorisk acidose i de alvorligste tilfellene.

Forgiftningsforløp

• Alvorlige symptomer kan utvikle seg raskt. Livstruende symptomer og tegn kommer nesten alltid innen 6 timer, og hyppigst innen 2 timer etter inntak.
• De alvorligste tilfellene karakteriseres av rask (timer) og dramatisk utvikling med bradyarytmi, økt QRS-bredde i EKG og en kombinert respiratorisk og metabolsk acidose (på grunn av henholdsvis respirasjonsdepresjon og sirkulasjonskollaps med laktatdannelse).
• Betydelig forverring av klinikken senere enn 24 timer etter inntak ses sjelden (1 % av pasientene), med unntak av aspirasjonskomplikasjoner. Men alvorlige tegn og symptomer kan vedvare over dager (lang halveringstid + antikolinerg effekt).
• Depotformuleringer (per 18.11.2021 er ingen depotformuleringer registrert i Norge) kan danne bezoarer og gi svært forsinket opptak, og langvarig forløp. 

Supplerende undersøkelser

• Lab-analyser: Mål elektrolytter og syre-basestatus hyppig.
• Vurder i tillegg å måle kreatinin, glukose, karbamid, Hb, hematokrit, INR og albumin.
• Serummålinger av TCA har ingen plass i den akutte behandlingen, men alvorlige forgiftninger har som regel s-konsentrasjoner av TCA (+ ev. aktiv metabolitt) > 4 000 nmol/L, som igjen korrelerer til en QRS-bredde på > 120 ms.

Overvåkning

• Pasienten skal observeres på skop eller intensiv overvåkning hvis det er inntatt en potensielt toksisk dose eller hvis pasienten har forgiftningssymptomer. QRS-bredden på EKG må også være normalisert før overvåkning avsluttes.
• Pasienter som har hatt kardiale komplikasjoner (arytmier), bør observeres på skop i 24 timer etter at de er symptomfrie (sinusrytme) på grunn av risiko for residiv av arytmier (forsinket absorpsjon og vulnerabelt myokard).

Vurdering av risiko for hjertearytmier og kramper basert på QRS-bredde

Grad av QRS-breddeforøkning er indikator for alvorlighetsgrad, og kan benyttes som hjelp til vurdering ved mistenkt eller sikker forgiftning:

• QRS ≤ 100 ms: liten sannsynlighet for kramper og arytmier.
• QRS 100 ms -160 ms: moderat fare for kramper (ca. 30 %) og liten risiko for arytmier.
• QRS ≥ 160 ms: stor sannsynlighet for arytmier (ca. 50%), alvorlig kardiodepresjon og fatal utgang.

Behandling

Dekontaminering

• Ventrikkelskylling og kull bør vurderes hos alle med risiko for eller tegn på alvorlig forgiftning.
• Ventrikkelskylling/kull kan vurderes senere enn 2 timer etter inntak på grunn av antikolinerg effekt.
• En ekstra dose kull kan vurderes 4 timer etter første dose ved store inntak.

Behandlingsprinsipper

• Symptomatisk behandling med hovedvekt på respirasjons- og sirkulasjonsstøtte er viktig for å forebygge hjertekomplikasjoner.
• Ved alvorlig forgiftning: Intubasjon og respiratorbehandling på vid indikasjon. Både fordi kramper ofte sees, forverring av symptomer/tegn kan komme raskt og især ved respiratorisk acidose og/eller behov for respiratorisk kompensasjon av en foreliggende metabolsk acidose. Etter ev. intubasjon bør man på nytt vurdere ventrikkelskylling/kull hvis det ikke allerede er utført.
• Kramper gir hypoksi og laktacidose, som igjen disponerer for arytmier. Kramper behandles derfor aggressivt. Diazepam i.v. er førstevalg.
  • For å unngå rabdomyolyse og akutt nyresvikt ved uttalte krampeanfall, tilstreb høy diurese (> 75 ml/time) og alkalinisering (natriumhydrogenkarbonat), avhengig av CK/myoglobinverdier.
• Hypotensjon behandles aggressivt. Gi væske. Ved behov for pressor er noradrenalin førstevalg. Adrenalin vil erfaringsmessig være det beste inotrope agens, antakelig fordi TCA gir en viss vasodilatasjon via sin perifere alfa-blokkade. Dobutamin er derfor oftest lite egnet som inotropikum. Ved manglende effekt av dette vurderes høydose insulin/glukose for inotrop støtte. Se Giftinformasjonens antidotliste om insulin/glukose for dosering.
• Metabolsk acidose behandles aggressiv med tilførsel av natriumhydrogenkarbonat for å behandle/forebygge ledningsforstyrrelser/hjertekomplikasjoner. Se eget avsnitt nedenfor.
• QRS-breddeforøkning: Gi natriumhydrogenkarbonat (for dosering: se avsnitt om behandling av acidose nedenfor) eller NaCl for å oppnå en S-natrium på 145-150 mmol/l. I praksis vil man velge natriumhydrogenkarbonat som både øker s-Na og korrigerer en metabolsk acidose. Vær obs på at isoton NaCl (154 mmol/l) kan opprettholde/forverre en metabolsk acidose pga. sin høye kloridkonsentrasjon.
• Økt QTc-tid er i hovedsak forbundet med breddeøkt QRS kompleks og trenger derfor vanligvis  ingen tiltak.
• Antiarytmika (særlig type 1A og 1C) anbefales ikke.
• Ved hjertestans er langvarig gjenoppliving indisert. ECMO (extra corporal life support) har vist økt overlevelse ved hjertestans forårsaket av substanser som gir ledningsforstyrrelser. Ved antatt store overdoser bør tidlig flytting til sykehus med mulighet for dette (ECMO) vurderes. Kontakt Giftinformasjonen.
• Fettemulsjonsterapi: Effekten av, og erfaring med, fettemulsjonsterapi er kun basert på enkeltstående humane kasus og dyreforsøk. Behandlingen er omdiskutert og anbefales derfor ikke.

Spesifikt om behandling av acidose

• Korrigering av metabolsk acidose med hyperton natriumhydrogenkarbonatløsning (500 mmol/l natriumhydrogenkarbonat) er viktig for å begrense hjertetoksisitet ved økt QRS-bredde.
• Gi hyperton natriumhydrogenkarbonatløsning (500 mmol/l natriumhydrogenkarbonat).
  Initialt 1-2 mmol/kg i.v. fulgt av en infusjon av 100-150 mmol over 4-6 timer. Fortsett infusjonen hvis pasienten igjen utvikler metabolsk acidose. Vurder isotone bikarbonatløsninger (167 mmol/l) hvis pasienten utvikler hypernatremi (> 150 mmol/l).
• Tilstreb pH 7,40 - 7,50.
• Ved behov (respiratorisk acidose/respirasjonssvikt) vurderes respirator, noe som oftest er nødvendig ved store inntak.
• Pasienten overvåkes nøye med hensyn til syre/basestatus, også for å forhindre uttalt alkalose (pH > 7,5).
• Ved korreksjon av acidose kan man observere at QRS-bredden reduseres, og dermed toksisiteten.

Observasjonstid

• Symptomfrie pasienter observeres i minst 6 timer. Ved store inntak bør observasjonen forlenges til minst 8 timer. Dersom pasienten forblir asymptomatisk er risiko for forgiftning liten.
• Pasienter som har hatt kardiale komplikasjoner (arytmier) bør observeres på skop i 24 timer etter symptomfrihet (sinusrytme).

Forsiktighetsregler

Bruk av flumazenil (Anexate ®), antidot/antagonist mot benzodiazepiner, er vanligvis kontraindisert ved blandingsforgiftning med trisykliske antidepressiver og benzodiazepiner, da dette kan utløse kramper og påfølgende hjertetoksisitet.

Sentrale referanser

1. Goldfrank`s Toxicologic Emergencies. Eleventh edition. 2019. The McGraw-Hill Companies
2. Woolf et al. Tricyclic antidepressant poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology. 2007; 45(3): 203-33
3. Masson et al. A comparison of survival with and without extracorporeal life support treatment for severe poisoning due to drug intoxication. Resuscitation. 2012; 83: 1413-7.
4. Weinberg GL. Resuscitation for local anesthetic and other drug overdose. Anesthesiology. 2012; 117: 180-7.
5. Litonius et al. No antidotal effect of intravenous lipid emulsion in experimental amitriptyline intoxication despite significant entrapment of amitriptyline. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2012; 110: 378-83.
6. Harvey et al. Case report: successful lipid resuscitation in multidrug overdose with predominant tricyclic antidepressant toxidrome. Int J Emerg Med 2012; 5-8
7. Boegevig et al. Successful reversal of life threatening cardiac effect following dosulepin overdose using intravenous lipid emulsjon. Clinical Toxicology. 2011; 49: 337-9.
8. Højer J, Jacobsen D et al. Lipid Rescue - Efficacy and Safety Still Unproven. Basic Clin Pharmacol Toxicol 2016; 119: 345-8
9. Bruccoleri, R.E., Burns, M.M. A Literature Review of the Use of Sodium Bicarbonate for the Treatment of QRS Widening. J. Med. Toxicol. 12, 121–129 (2016). https://doi.org/10.1007/s13181-015-0483-y
10. Kansal. Complete" loss of brain stem reflexes - Not always brain death! Beware of amitriptyline overdose. Critical care and shock. 2017;20(1):17
11. Abeyaratne DDK, Liyanapathirana C, Gamage A. et al. Survival after severe amitriptyline poisoning with prolonged ventricular tachycardia and cardiac arrest. BMC Res Notes 9, 167 (2016). https://doi.org/10.1186/s13104-016-1963-
12. Düring S, Challet C, Christin L. Endoscopic removal of a gastric pharmacobezoar induced by clomipramine, lorazepam, and domperidone overdose: a case report. J Med Case Reports 2019;13(45). https://doi.org/10.1186/s13256-019-1984-0

Relevante søkeord:
Trisykliske antidepressiva, TCA, klomipramin, N06AA04, N06A A04, Anafranil, Klomipramin, trimipramin, N06AA06, N06A A06, Surmontil, amitriptylin, N06AA09, N06A A09, Sarotex, Sarotex Retard, nortriptylin, N06AA10, N06A A10, Noritren, doksepin, N06AA12, N06A A12, Sinequan, tricykliske antidepressiva, ikke-selektive monoaminreopptakshemmere, ikkeselektive monoaminreopptakshemmere, ikke-selektive MAO-hemmere, ikkeselektive MAO-hemmere, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:

• Utarbeidet 2003
• Revidert 2010 og 2013
• Vurdert 2019
• Sist revidert 2022