Valproat - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Toksiske doser

Barn

• < 50 mg/kg kan observeres hjemme, med lav terskel for lege/sykehus ved symptomer.
• Inntak av 200 mg/kg har gitt alvorlig forgiftning hos barn.

Voksne

• < 75 mg/kg kan normalt observeres hjemme, men lav terskel for lege/sykehus ved symptomer.
• < 200 mg/kg gir sjelden betydelige symptomer.
• Alvorlige symptomer er vanligst ved inntak over 400 mg/kg.

Det er usikker korrelasjon mellom dose og serumkonsentrasjon, men bedre korrelasjon mellom serumkonsentrasjon og klinikk (se Laboratorieanalyser). Proteinbindingen er ca. 90 % og ved høye konsentrasjoner er den lavere. Halveringstid i plasma er 12-16 timer og distribusjonsvolum (V_d) er lavt (0,4 l/kg).

Symptomer og kliniske tegn

Lett forgiftning

• Første symptomer er søvnighet og uklarhet.
• Oppkast og diaré forekommer.
• Uro er vanlig.

Alvorlig forgiftning

• Sirkulasjonssvikt med takykardi og hypotensjon er vanlig ved alvorlig forgiftning.
• Koma og kramper.
• Hjerneødem, på grunn av valproinsyreindusert karnitinmangel, som også kan gi laktacidose.
• Respirasjonsdepresjon med behov for kunstig ventilasjon.
• Hyperammonemi forekommer ved både terapeutisk bruk og overdoseringer.
• Reversibel leukopeni og trombocytopeni forekommer ved alvorlig forgiftning og kan oppstå akutt.
• Nyre- og leverpåvirkning er sett ved alvorlige forgiftninger, men er ikke vanlig.

Supplerende undersøkelser

Laboratorieanalyser

Mål serumkonsentrasjon av valproat hver 4.-6. time til synkende kurve, hvis mulig.

Sammenheng mellom serumkonsentrasjoner av valproat og toksisitet:

 

Overvåkning og behandling

Behandling av valproatforgiftning er i første rekke symptomatisk.

• Kull vurderes. Gjentatt kulldosering er ikke anbefalt.
• Ventrikkelskylling vurderes etter vanlige kriterier.

NB! Enkelte tabletter er så store at de kan være vanskelige å få gjennom tuben.

Ved innleggelse:

• S-valproat, hvis mulig.
• Lever- og nyrefunksjonsprøver.
• EKG, blodtrykk, puls, blodsukker, væske-, syre/base- og elektrolyttstatus.

Hvor hyppig dette gjøres videre avgjøres av klinikken.

Overvåkning

• Overvåk bevissthetsgrad, respirasjon og sirkulasjon.
• Følg arterielle blodgasser eller pulsoksymetri hos pasienter med betydelig CNS-depresjon.
• EKG-overvåking (telemetri) ved fare for moderat eller alvorlig forgiftning.
• Nevrologiske undersøkelser inkludert eventuelt CT caput ved alvorlig eller fare for alvorlig forgiftning.
• Serum ammonium-konsentrasjon (gjentatte målinger ved alvorlig eller fare for alvorlig forgiftning).

NB! Spesiell håndtering av prøven, blant annet med umiddelbar nedkjøling. Kontakt laboratoriet ved behov for informasjon.

• Nyrefunksjonsprøver tas ved alvorlig eller fare for alvorlig forgiftning.
• Overvåk trombocyttall ved alvorlig eller fare for alvorlig forgiftning.

Hemodialyse

Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon hvis hemodialyse vurderes.

Hemodialyse vurderes i følgende situasjoner:  

• Serum valproatkonsentrasjon > 6250µmol/L (900 mg/L)
• Koma (hjerneødem) eller respirasjonsdepresjon som krever mekanisk ventilasjon
• Akutt hyper-ammonemi
• pH < 7,10
• Ved klinisk forverring tross intensiv støttebehandling

Slike pasienter vil som regel være, eller kan raskt bli, sirkulatorisk ustabile. Derfor bør kontinuerlig dialyse foretrekkes. Hemodialysen opprettholdes inntil åpenbar klinisk bedring eller til serumkonsentrasjonen av valproat er redusert (< ca. 900 µmol/L)

Andre eliminasjonstiltak

Karbapenemer reduserer serumkonsentrasjonen av valproat. Eksakt mekanisme er uklar.

Behandling med karbapenemer kan vurderes i alvorlige forgiftningstilfeller der pasienten ikke har epilepsi og man ikke kommer i mål med annen behandling. Bruk av karbapenemer er særlig aktuelt ved samtidig aspirasjonspneumoni, men kan også være aktuelt uten. Kontakt eventuelt Giftinformasjonen for diskusjon.

Antidot

L-karnitin vurderes brukt under følgende omstendigheter (en eller flere av følgende):

• Hepatotoksisitet
• Hyperammonemi
• Høyrisikopasienter; spesielt barn eller ved store inntak (over 400 mg/kg)
• S-valproatkonsentrasjon over 3100 µmol/l (450 mg/L)

Dosering

• Initial dose: 100 mg/kg iv. over 30-60 minutter (maks. 6 g)
• Vedlikeholdsdose: 15 mg/kg hver 4. time gis over 10 - 30 minutter

Inntil til 4 dager med L-karnitinterapi har vært nødvendig i enkelte tilfeller. Karnitin kan blandes i NaCl 9 mg/ml eller eventuelt gis ufortynnet eller blandet med glukose 5% eller 10%. Det angitte doseringsregimet er ikke godt dokumentert. Ved hypotensjon (mulig bivirkning) vurderes redusert dose.

Virkningsmekanisme for antidot

Langvarig bruk og overdosering med valproat er forbundet med reduserte serum-L-karnitinnivåer.

Lave L-karnitinnivåer kan føre til redusert mitokondrietransport og ß-oksidasjon av valproat, samt medvirke til økt produksjon av toksiske metabolitter, og utvikling av hyperammonemi.

Tilførsel av L-karnitin vil kunne øke mitokondrie-ß-oksidasjon og dermed begrense cytosolisk omega-oksidasjon og produksjonen av toksisk metabolitter. I forhold til levertoksisitet, vil L-karnitin reversere akkumulering av valproat og andre fettsyrerer i hepatocytter.

Bruk av L-karnitin er forbundet med få bivirkninger (allergisk reaksjon eller hypotensjon). Med bakgrunn i ovennevnte kunnskap bør derfor L-karnitin vurderes ved behandling av akutte alvorlige valproatforgiftninger.

Sentrale referanser

1. Papaseit E, Farre M, Lopez MJ, et al: A case of acute valproic acid poisoning treated successfully with L-carnitine. Euro J Emerg Med 2012; 19(1):57-58.
2. Russell S: Carnitine as an antidote for acute valproate toxicity in children. Curr Opin Pediatr 2007; 19(2):206-210.
3. Jung J, Eo E, & Ahn KO: A case of hemoperfusion and L-carnitine management in valproic acid overdose. Am J Emerg Med 2008; 26(3):388e3-388e4.
4. Lheureux PE, Penaloza A, Zahir S, et al: Science review: carnitine in the treatment of valproic acid-induced toxicity - what is the evidence?. Crit Care 2005; 9(5):431-440.
5. LoVecchio F, Shriki J, & Samaddar R: L-carnitine was safely administered in the setting of valproate toxicity. Am J Emerg Med 2005; 23(3):321-322.
6. McNamara JO. In Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, eds. Goodman and Gilman’s the Pharmacological Basis of Therapeutics, 11th edition. New York: McGraw Hill: 2006. 501–525.
7. Manoguerra AS, Erdman AR, Woolf AD, et al: Valproic acid poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clin Toxicol (Phila) 2008; 46(7):661-676.
8. Lin WC, Tsao JH, & Tsai SJ: Delayed thrombocytopenia after valproic acid overdose. Gen Hosp Psychiatry 2008; 30(5):489-490.
9. Vukcevic NP et al. Carbapenems as antidotes for the management of acute valproic acid poisoning. Pharmaceuticals 2024;17:257.
10. Thomas C et al. Meropenem as an antidote for intentional valproic acid overdose: a case report. Am J Emerg Med 2020;38:690.
11. Khobrani MA et al. Intentional use of carbapenem antibiotics for valproic acid toxicity: a case report. J Clin Pharm Ther 2018;43:723-5.

Relevante søkeord:
Valproat, natriumvalproat, valproinsyre, Orfiril, Orfiril Retard, Orfiril long, N03A G01, N03AG01, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk
Utarbeidet 2016
Sist vurdert 2024