Warfarin - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Toksisitet

Virkningsmekanisme

Warfarin hemmer nydannelsen av aktivt vitamin K, som er nødvendig for aktiveringsprosessen av koagulasjonsfaktorene II, VII, IX og X. Ved mangel på disse koagulasjonsfaktorene oppstår koagulopati. Forhøyet INR kan vanligvis forventes 15-48 timer etter inntak. 

Tiltaksgrenser ved perorale inntak hos ikke-brukere

Avklar om pasienten har risikofaktorer. Se avsnittet "Risikofaktorer".

Barn ≤ 6 mnd:

Toksisk grense ikke etablert, kontakt hematolog eller Giftinformasjonen.

Barn >6 mnd:

• ≤ 0,25 mg/kg: Observer hjemme. INR-måling er ikke nødvendig dersom pasienten ikke har risikofaktorer.
• > 0,25 mg/kg: Gi kull hvis mulig. INR måles 24 timer etter inntak. Gjenta ved behov (se Overvåkning og behandling).

Voksne:

• Inntak ≤ 0,5 mg/kg observasjon hjemme i 72 timer med tanke på økt blødningstendens (se Symptomer og tegn). INR måling er ikke nødvendig dersom pasienten ikke har risikofaktorer.
• > 0,5 mg/kg. Pasienten følges opp hos lege/sykehus.

Tiltaksgrenser ved perorale inntak hos brukere

Barn:

Barn som er brukere av warfarin: Ta kontakt med hematolog eller Giftinformasjonen ved utilsiktede eller supraterapeutiske inntak av warfarin.

Voksne:

Avklar om pasienten har risikofaktorer, se avsnittet "Risikofaktorer". Hvis ja, kontakt hematolog eller Giftinformasjonen for diskusjon.

• Voksne brukere hvor man tilstreber moderat antikoagulasjon (INR = 2,0-3,0):
  • Inntil trippel døgndose: Observasjon hjemme, men brukere som nylig har hatt avvikende INR bør kontakte lege for oppfølging. Tilsvarende mengde seponeres kommende døgn (hold total terapeutisk ukedose uforandret).
  • Over trippel døgndose: Kontakt legevakt/sykehus.
• Voksne brukere hvor man tilstreber intens antikoagulasjon (INR = 2,5-3,5):
  • Inntil dobbel døgndose: Observasjon hjemme, men brukere som nylig har hatt avvikende INR bør kontakte lege for oppfølging. Tilsvarende mengde seponeres kommende døgn (hold total terapeutisk ukedose uforandret).
  • Over dobbel døgndose: Kontakt legevakt/sykehus.

Risikofaktorer

• Barn < 6 måneder
• Nedsatt leverfunksjon
• Bruk av platehemmere (salisylat mm.)
• Aktuelt traume
• Nylig operasjon
• Intrakraniell operasjon/blødning de siste 6 månedene
• Hjerneslag
• Gastrointestinal blødning

Interaksjoner

Warfarin interagerer med en rekke legemidler, plantebaserte legemidler, kosttilskudd og mat via forskjellige mekanismer. Slike interaksjoner kan gi både økt og redusert antikoagulasjonseffekt. Se andre kilder for utdypende informasjon om interaksjoner, for eksempel www.interaksjoner.no  

Symptomer og kliniske tegn

• Overdosering av warfarin gir koagulopati/økt blødningstendens og komplikasjoner knyttet til dette.
• Blødninger kan være av varierende grad og alvorlighet, fra lett neseblødning, blødninger i munn og svelg, hematuri og hematom, til større GI-blødninger med sirkulasjonspåvirkning eller livstruende intrakraniell blødning.
• Blødninger og symptomer sekundært til dette kan oppstå i alle organer i kroppen.

Tid før endring i INR og symptomer på koagulasjonsforstyrrelse

• Etter akutt overdose hos ikke-brukere sees forhøyet INR vanligvis tidligst 15 timer etter inntak.
• Etter akutt overdose hos brukere kan endringer i INR sees før det er gått 15 timer etter inntak.
• Maksimal antikoagulerende effekt sees vanligvis 2-3 dager etter inntak og effekten vedvarer i ca. 5 dager. 

Overvåkning og behandling

Ikke-brukere av warfarin

• Ventrikkelskylling kan vurderes ved nylig inntak, men ikke ved økt blødningsrisiko. Kull anbefales eventuelt som en enkelt dose, hvis det kan gis innen 2 timer etter inntak. Vitamin K1 kan da ikke gis peroralt.
• Behandlingen rettes mot økende INR/blødningstendens og å stoppe eventuelle pågående blødninger.
• Pasienter som har inntatt toksisk mengde, ved usikre inntak eller økt blødningstendens/blødninger: Følg INR-verdier på legevakt/sykehus.
• INR-monitorering:
  • Nullprøve/referanseverdi for INR er ikke nødvendig hos ikke-brukere. INR måles fra 24 timer etter inntak. Hvis INR er normal etter 24 timer er det ikke fare for alvorlig forgiftning, men ny INR måling gjentas 48 timer etter inntak for å utelukke INR påvirkning. Ved INR-stigning etter 24 timer gjentas måling – hyppighet avhenger av hvor høy/raskt INR stiger (1-3 ganger per døgn).
• Vurder å gi vitamin K1 ved:
  • INR >2(-3) hos ikke bruker.
  • Kjente store inntak, kontakt Giftinformasjonen for diskusjon. 
• For dosering av vitamin K1, se avsnittet Antidotbehandling.
• Ved blødninger/risiko for blødninger etter overdose med warfarin eller behov for akutt kirurgi, vurderes protrombinkomplekskonsentrat eller fersk frosset plasma (Octaplasma) i tillegg til vitamin K1. Se avsnittet Antidotbehandling for utfyllende informasjon.
• Følg INR og blodstatus.
• Symptomatisk behandling.

Brukere av warfarin

• Seponer warfarin midlertidig.
• Hos brukere av warfarin er brekkmiddel eller manuell brekningsfremkalling kontraindisert fordi økt intrakranielt trykk kan utløse hjerneblødning.
• Ventrikkelskylling anbefales generelt ikke hos brukere på grunn av økt blødningsrisiko. Samtidig inntak av andre toksiske agens kan gjøre at ventrikkelskylling bør vurderes. Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon ved behov.
• Kull anbefales eventuelt som en enkelt dose, hvis det kan gis innen 2 timer etter inntak. Vitamin K1 kan da ikke gis peroralt.
• Behandlingen rettes mot å få kontroll over økende INR/blødningstendens og å stoppe eventuelle blødninger.
• Pasienter som har inntatt toksisk mengde, eller ved økt blødningstendens/blødninger: Følg INR-verdier på legevakt/sykehus.
• INR-monitorering:
  • Ta nullprøve ved ankomst.
  • Mål deretter INR 2-3 ganger første døgn, og deretter 1-3 ganger per døgn (avhengig INR og grad av stigning første 24 timer) i 72 timer.
• Vurderingen av warfarin/antikoagulantia hos brukere eller pasienter med risikofaktorer kan være komplisert, slik at kontakt med hematolog eller Giftinformasjonen bør vurderes i hvert enkelt tilfelle. Se eventuelt avsnitt Risikofaktorer.
• Tiltak for å reversere antikoagulasjon/blødningstendens/blødninger: Hos bruker bør tiltak som skal iverksettes alltid diskuteres med hematolog eller Giftinformasjonen.
  • Ved kjente, store inntak eller høy blødningsrisiko/blødninger bør behandling med Vitamin K1 vurderes. Vitamin K1 doseres etter veiledning fra hematolog eller Giftinformasjonen.
  • Ved alvorlige blødninger eller behov for akutt kirurgi, gi protrombinkomplekskonsentrat eller fersk frosset plasma (Octaplasma, se avsnittet Antidotbehandling for utfyllende informasjon).
• Følg INR og blodstatus.
• Symptomatisk behandling.

Antidotbehandling

Vitamin K1-behandling hos ikke-brukere

Doseringen tar sikte på å gi en full reversering av antikoagulerende effekt.

• Ved inntak over 1 mg/kg eller INR 2-3:
  • Voksne 50 mg po x 1
  • Barn 20 mg po x 1
  • Kontroller INR etter 6 timer
• Ved stigende INR etter 6 timer og INR 3-8:
  • Voksne 25-50 mg x 3 po
  • Barn 10-20 mg x 3 po
  • NB! Hvis GI-funksjon er nedsatt, kull nylig er gitt peroralt, det er pågående blødninger eller pasienten er i risikogruppe er intravenøs dosering anbefalt, se neste hovedpunkt. 
• Ved INR > 8, eller INR 3-8 kombinert med nedsatt GI funksjon, kull gitt peroralt eller pasient i risikogruppe, eller INR-påvirkning og alvorlig blødning:
  • Voksne 10-20 mg x 4 iv
  • Barn 5-10 mg x 4 iv
  • Vurder i tillegg å gi protrombinkomplekskonsentrat eller fersk frosset plasma i tillegg til vitamin K1. Ta kontakt med hematolog eller Giftinformasjonen.

Varighet av vitamin K1 behandling

• Diskuter varighet av vitamin K1 behandling med hematolog eller Giftinformasjonen
• Forslått behandlingstid med vitamin K1 basert på størrelse på warfarin inntak (40):
  • 3 døgn for overdose < 100 mg
  • 5 døgn for overdose 100-500 mg
  • 10 døgn for overdose > 500 mg

Ved avslutting av vitamin K1 behandling:

• Følg INR i 48 timer. Ved normal INR 48 timer etter avsluttet vitamin K1 behandling trengs ingen ytterligere INR kontroll.

Vitamin K1-behandling av brukere

• Vitamin K1 doseres etter veiledning fra hematolog eller Giftinformasjonen.

Bruk av protrombinkomplekskonsentrat/humant koagulasjonsaktivt plasma

Indikasjon hos brukere og ikke brukere:

• Alvorlige blødninger
• Behov for akutt kirurgi

Valg av protrombinkomplekskonsentrat/humant koagulasjonsaktivt plasma

• Protrombinkomplekskonsentrat (Octaplex ®, Confidex ®) er førstevalg dersom det haster og ved tilfeller der væsketilførselen bør begrenses.
• Plasma gis ved mindre alvorlige blødninger eller når koagulasjonsfaktorkonsentrat ikke er tilgjengelig.

Pga. korte halveringstider for enkelte koagulasjonsfaktorer kan det bli aktuelt med flere doser.

Sentrale referanse

1. Dart R, red. Medical Toxicology. 3 utg. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2004
2. Bershad EM, Suarez JI. Prothrombin complex concentrates for oral anticoagulant therapy-related intracranial hemorrhage: A review of the literature. Neurocritical Care 2010;12(3):403-13
3. Frumkin K. Rapid Reversal of Warfarin-Associated Hemorrhage in the Emergency Department by Prothrombin Complex Concentrates. Annals of Emergency Medicine 2014;62(6):616-26.
4. Baker P, Gleghorn A, Tripp T, Paddon K, Eagleton H, Keeling D. Reversal of asymptomatic over-anticoagulation by orally administered vitamin K. British Journal of Haematology 2006;133(3):331-6.
5. Pendergrast J. Urgent warfarin reversal: Know your options. Canadian Journal of Anesthesia 2010;57(5):395-401.
6. Warfarin and related agents. I: Poisindex [Database]. -. Truven health analytics [Sep 2020]. Tilgjengelig fra: http://www.micromedexsolutions.com/
7. Makris M, Van Veen JJ, MacLean R. Warfarin anticoagulation reversal: Management of the asymptomatic and bleeding patient. Journal of Thrombosis and Thrombolysis 2010;29(2):171-81.
8. Streif W, Andrew M, Marzinotto V, Massicotte P, Chan AKC, Julian JA, Mitchell L. Analysis of Warfarin Therapy in Pediatric Patients: A Prospective Cohort Study of 319 Patients. Blood 1999;94(9)
9. Reikvam Å, Sandset PM. Warfarinbehandling i praksis, tryggere antikoagulasjon. 2. utgave. Oslo. Legeforeningen [oppdatert Aug 2010; lest 8 Juli 2014].
10. Flomenbaum NE, Goldfrank LR, Hoffman RS, Howland MA, Lewin NA, Nelson LS, red. Goldfrank's toxicologic emergencies. 11 utg. New York: McGraw-Hill; 2019.
11. Baselt RC. Disposition of toxic drugs and chemicals in man. 10 ed. Foster City, Ca: Biomedical Publications; 2014
12. Felleskatalogen, www.felleskatalogen.no (preparatomtale for Marevan søk 25.08.2020)
13. Levine et al. Warfarin overdose: A 25 year experience. Journal of medical toxicology. 2014; 10: 156-64
14. Berling et al. Warfarin poisoning with delayed rebound toxicity. The journal of emergency medicine. 2017; 52(2): 194-196
15. Waring WS. Intentional warfarin overdose and coagulopathy: two case reports. Clinical Toxicology. 2010; 48(3):282
16. Eichinger et al. Reversing vitamin K antagonists: making the old new again. Hematology. 2016. 605-11
17. Poisoning & Drug overdose.2018. Seventh edition. Mc Graw Hill.

Relevante søkeord:
Warfarin, varfarin, S-warfarin, marevan, antikoagulantia, antikoagulerende middel, vitamin K-antagonist, B01A A03, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.

Dokumenthistorikk:
Utarbeidet 2014
Sist revidert 2021