Antikolinergt syndrom - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Bakgrunn

Antikolinergt syndrom er en samling av symptomer og tegn som oppstår når nevrotransmittoren acetylkolin (ACh) og dets effekter på muskarinerge reseptorer blokkeres. Det kan sees som en bivirkning til behandling eller ved forgiftning med ulike substanser. Til tross for at navnet ”sentralt antikolinergt syndrom” ofte benyttes, skyldes symptomene både sentralnervøse og perifere effekter.

Acetylkolin (ACh) er nevrotransmittor i det sentrale og perifere nervesystem og skilles ut fra kolinerge nervefibre. ACh virker via to typer reseptorer:

1. Nikotinerge reseptorer (nikotin er agonist (”stimulator”) for disse reseptorene).
2. Muskarinerge reseptorer (muskarin er agonist).

Effekten av ACh forsvinner når forbindelsen brytes ned via enzymet kolinesterase (ChE) i synapsespalten.

Det sentrale nervesystem

I det sentrale nervesystem er acetylkolin en viktig transmittor, særlig i områder av hjernen som brukes ved hukommelse, tankevirksomhet og dømmekraft. Her virker ACh hovedsakelig via muskarinerge reseptorer.

Det perifere nervesystem

Det perifere nervesystem inndeles i en somatisk del som styrer skjelettmuskulatur, og en autonom del som styrer glatt muskulatur, hjertemuskulatur og kjertelvev. I det somatiske nervesystemet formidles effektene av ACh via nikotinerge reseptorer. I det autonome nervesystemet formidles effektene av ACh via både nikotinerge (autonome ganglier) og muskarinerge reseptorer (i effektororganer: nervevev, glatt muskulatur, sekretoriske kjertler, ciliærlegemet i øyet). Postganglionære sympatiske nevroner er adrenerge og frigir noradrenalin. Et unntak er postganglionære sympatiske nevroner i svettekjertler som er kolinerge og virker via muskarinreseptorer.

Årsaker

Substanser som hemmer frisettingen/blokkerer effektene av ACh kan føre til antikolinergt syndrom. Tidligere, da premedikasjon med atropin eller skopolamin ble benyttet, var syndromet ikke uvanlig i det postoperative forløp. I dag er dette sjelden.

Substanser som ved overdosering eller intoksikasjon kan føre til antikolinergt syndrom

Legemidler:

• Antihistaminer (spesielt førstegenerasjons antihistaminer)
• Trisykliske antidepressiva (TCA)
• Antipsykotika
• Antiparkinsonmidler (benztropin, benzheksol, biperiden, procyklidin)
• Spasmolytika
• Mydriatika
• Muskelrelaksantia (meprobamat, benzodiazepiner)
• Skopolamin
• Atropin (mest perifere effekter ved lave doser)
• Hypnotika/sedativa (for eksempel benzodiazepiner)

Andre forbindelser:

• Plantegifter i ”atropingruppen”, særlig piggeple (Datura stramonium), men også belladonnaurt (Atropa belladonna), muskatnøtt (Myristica fragrans) og bulmeurt (Hyoscyamus niger).
• Illegale stoffer som heroin tilsettes noen ganger andre stoffer (”kuttes med”), for eksempel skopolamin.
• Psykotrope stridsmidler (benzylater og glykolater).

NB! Siden planter er blant de vanligste årsakene til dette syndromet bør man alltid tenke på denne diagnosen ved uklare tilstander som koma, forvirring og delirium, særlig i perioden juli til oktober.

Symptomer og kliniske tegn

Symptomer og tegn avhenger av hvilke agens som er inntatt, men debuterer vanligvis innen 1-3 timer etter inntak. Ved forgiftning med legemidler vil antikolinergt syndrom som regel være del av et sammensatt klinisk bilde. Forgiftning med planter gir oftere rene antikolinerge symptomer.

Generelt

Symptomer og tegn fra sentralnervesystemet, hjerte- og karsystemet dominerer. Det klassiske bildet ved antikolinergt syndrom er dilaterte, oftest lysstive pupiller, delirium/koma, takykardi og/eller arytmier, tørre slimhinner, rød/varm hud og urinretensjon.

Symptomer og tegn fra det sentrale og perifere nervesystem

Det sentrale nervesystem:

• Mydriasis (store, lysstive pupiller; ”belladonnaøyne”).
• Agitasjon, uro, angst, forvirring, opphisselse, hallusinasjoner.
• Ataksi og ekstrapyramidale fenomener.
• Usammenhengende tale, dysartri.
• Amnesi.
• Vertigo.
• Kramper.
• Koma.
• Respirasjonsstans og eventuelt hjertestans (generell CNS-depresjon/utmattelse).

Det perifere nervesystem:

• Sinustakykardi (tidlig tegn).
• Urinretensjon.
• Tarmatoni, oppkast og magesmerter.
• Tørr, varm hud/tørre slimhinner.
• Hypertermi.
• Akkomodasjonspareser med uklart syn.
• Glaukom-anfall hos disponerte.
• Bronkodilatasjon.
• Palpitasjoner, brystsmerter.
• EKG-forandringer med breddeøkt QRS og forlenget QT-tid (risiko for torsades de pointes og andre arytmier).
• Andre mer sjeldne som hypo-/hypertensjon, rabdomyolyse og myoklonus.

Av disse symptomer og tegn vil de nærmest lysstive, dilaterte pupillene oftest være det viktigste karakteristikum. Som hovedregel bør dette foreligge for at diagnosen sentralt antikolinergt syndrom kan stilles.

Overvåkning og behandling

Ventrikkelskylling

Ventrikkelskylling vurderes etter vanlige retningslinjer. På grunn av antikolinerg effekt kan det være aktuelt å ventrikkelskylle senere enn 2 timer etter inntak (se egen anbefaling om ventrikkelskylling). Ventrikkelskylling kan imidlertid være vanskelig å utføre hos pasient med sentralt antikolinergt syndrom på grunn av agitasjon/uro og forvirring. Hos slike pasienter kan skylling eventuelt forsøkes etter sedasjon og intubasjon eller etter antidotbehandling med fysostigmin.

Medisinsk kull

Kull vurderes etter vanlige retningslinjer (se egen anbefaling om medisinsk kull og Giftinformasjonens antidotliste).

Symptomatisk behandling

Symptomatisk behandling (kramper, hypertermi, rabdomyolyse).

Antidot

Antidotbehandling med fysostigmin (se eventuelt også Giftinformasjonens antidotliste). Dette kan ofte være nødvendig også før eventuell ventrikkeltømming og nedsetting av kull.

Fysostigmin

Fysostigmin er en karbamat-antikolinesterase som reversibelt hemmer enzymet acetylkolinesterase (AChE). Dette hindrer nedbrytningen av ACh, og dermed øker dets konsentrasjon i synapsespalten. Via enkel støkiometri vil den økte konsentrasjonen av ACh motvirke det aktuelle agens sin blokkering av reseptorer på postsynaptisk terminal. Både nikotinerge og muskarinerge reseptorer påvirkes. Fysostigmin har tertiær aminstruktur, passerer dermed blod-hjerne-barrieren (BHB) og har effekt både på sentrale og perifere symptomer og tegn. 

• Indikasjoner
  • Fysostigmin er ofte effektivt, men bør forbeholdes pasienter med uttalte sentrale og perifere antikolinerge symptomer og tegn. Særlig kan dette være aktuelt hvis pasienten kan skade seg selv/andre, ved koma, hallusinasjoner, psykomotorisk uro, myoklonier eller hypertermi.
  • Fysostigmin kan forsøkes ved forgiftning med ukjent agens der de antikolinerge effektene er uønskede og må reverseres.
  • Ukritisk bruk bør unngås på grunn av fare for bivirkninger (se "Bivirkninger ved bruk av Fysostigmin" ). Forgiftning med legemidler vil ofte gi et sammensatt symptombilde der antikolinerge fenomener bare er en del av dette bildet. I slike tilfeller er behandling med fysostigmin sjelden indisert. Ved forgiftning med trisykliske antidepressiva kan fysostigmin være indisert i oppvåkningsfasen, men skal ikke brukes rutinemessig på grunn av fare for arytmier.
  • Ved planteforgiftninger med rene antikolinerge symptomer er fysostigmin oftere indisert. Kontakt Giftinformasjonen for diskusjon.
• Absolutte kontraindikasjoner
  • Allergi mot fysostigmin eller fyllstoffer i preparatet.
  • Uttalt forsiktighet må utvises ved alvorlig forgiftning med trisykliske antidepressiva der det er tegn til natriumkanal-blokkade (breddeforøket QRS-kompleks). Fysostigmin vil ha effekt på antikolinerge symptomer/tegn, men kan også føre til bradykardi og eventuell asystole. I tillegg kan bruk av fysostigmin fremkalle eller forverre kramper.
• Relative kontraindikasjoner
  • Astma bronkiale/KOLS.
  • Bradykardi.
  • Kardiovaskulær sykdom.
  • Mekanisk obstruksjon av mage-tarm traktus (tarmobstruksjon) eller urinveier.
  • Bruk av/forgiftning med kolinerge agens.
  • Pasienter som behandles med depolariserende muskelrelaksantia (succinylkolin), fordi disse nedbrytes av acetylkolinesterase i plasma.
• Dosering
  • Nyere studier tyder på at fysostigmin er effektivt i lavere doser enn tidligere antatt, og at virkningen inntrer mer gradvis (inntil 10-15 minutter etter administrasjon). Bruk av lavere doser vil også medføre mindre risiko for alvorlige bivirkninger.
• • Voksne:
    • (0,5)-1 mg gis i.v. over minst 2 minutter. Fysostigmin gir vanligvis rask klinisk respons. Ved utilstrekkelig effekt gjentas eventuelt dosen etter 5-6 minutter (maksimalt 4 mg over cirka 1 time).
    • Ved effekt og fortsatt behandlingstrengende symptomer når virkningen avtar (varighet ½-2 timer), vurder å forlenge behandlingen med ny dose (for eksempel 1-2 mg per time).
  • Barn:
    • 0,01-0,02-mg/kg (maksimalt 0,5 mg) gis i.v. over minst 2 minutter. Fysostigmin gir vanligvis rask klinisk respons. Ved utilstrekkelig effekt gjentas eventuelt dosen etter 5-6 minutter (maksimalt 2 mg over cirka 1 time).
    • Ved effekt og fortsatt behandlingstrengende symptomer når virkningen avtar (varighet ½-2 timer), vurder å forlenge behandlingen med laveste effektive dose som angitt ovenfor.
• Forsiktighetsregler
  • Pasienten skal overvåkes under behandlingen med tanke på risiko for kolinerge bivirkninger, særlig bradyarytmier og kramper.
  • Ha alltid atropin for hånden for reversering av eventuelle uønskede effekter. Atropin gis da intravenøst i mg-dose tilsvarende omtrent halvparten av gitt fysostigmindose.
• Bivirkninger ved bruk av fysostigmin
  • Frekvens av bivirkninger reduseres ved å tilstrebe lavest mulig effektiv dose (se dosering). 
  • Bivirkninger sees særlig ved:
    • Ikke velutviklet antikolinergt syndrom/feil diagnose.
    • For rask dosering.
    • For høy dose.
    • Administrering på tross av kontraindikasjoner.
  • Muskarinerge bivirkninger:
    • Hjerte/kar: Arytmier, blodtrykksendringer, bradykardi og hjerteblokk.
    • Mage/tarm: Økt spyttsekresjon, kvalme/brekninger, kolikksmerter, diaré.
    • Luftveier: Bronkialsekresjon, bronkospasmer.
    • Urinveier: Urininkontinens.
    • Hud: Økt svette.
    • Øyne: Økt tåreflod, miose.
  • Nikotinerge bivirkninger:
    • Fasikulasjoner og tremor, etter hvert svakhet og paralyse.
    • CNS bivirkninger: Kvalme, hodepine, ataksi, tenesmer og kramper.

Referanser

1. Breivik H. Det sentrale antikolinerge syndrom og dets behandling med fysostigmin. Tidsskr Nor Legeforen 1975;95: 1771-6.
2. Amlo H, Haugeng KL, Wickstrom E et al. Forgiftning med piggeple. Fem tilfeller behandlet med fysostigmin.
   Tidsskr Nor Lægeforen 1997;117;117:2610-2.
3. Bjørn Brandsæter, Mads Sabel, Tor Olav Rui. Kvinne med kjent angst, depresjon og alkoholmisbruk.
   Tidsskrift Nor Lægeforen 2010;130: 385-6.
4. Martin TG. Anticholinergic syndrome. I: Brent et al. Critical Care Toxicology. Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Mosby Inc; 2005. Ch 22, s 261-9.
5. Martin TG, Morris WD. Physostigmine. I: Brent et al. Critical Care Toxicology. Diagnosis and management of the critically poisoned patient. Mosby Inc; 2005. Ch 153, s 1565-74.
6. UpToDate 2011. Su M, Goldman M. Anticholinergic poisoning.
7. Watson WA, Litovitz TL, Rodgers GC jr. et al. 2004. Annual report of the American Association of Poison Control Centers Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 2005; 23: 589-666.
8. Martin B, Howell PR. Physostigmine: going ... going ... gone? Two cases of central anticholinergic syndrome following anaesthesia and its treatment with physostigmine. Eur J Anaesthesiol 1997; 14: 467-70.
9. Kearney, TE. Physostigmine and neostigmine. I Mc Graw Hill Ed Poisoning and drug overdose. . 8^th ed 2023. CH 3-66.
10. Dawson AH, Buckley NA. Pharmacological management of anticholinergic delirium – theory, evidence and practice. Br J Clin Pharmacol 2015;81(3):516-24.
11. Arens AM, Shah K, Al-Abri S et al. Safety and effectiveness of physostigmine: A 10-year retrospective review. Clin Toxicol 2018;56(2):101-7.

Relevante søkeord:
Antihistaminer, trisykliske antidepressiva,TCA, antipsykotika, antihistaminer, antiparkinsonmidler, benztropin, benzheksol, biperiden, procyklidin, spasmolytika, mydriatika, skopolamin, atropin, muskelrelaksantia, meprobamat, benzodiazepiner, hypnotika, sedativa, Datura stramonium, Datura-arter, Datura, belladonnaurt, Atropa belladonna, muskatnøtt, muskat, Myristica fragrans, bulmeurt, bulmurt, Hyoscyamus niger, psykotrope stridsmidler, benzylater, glykolater, intoksikasjon, intoks, intox, intoxikasjon.

Historikk:
Utarbeidet juni 2012.
Revidert 2019.