Ikke-hormonproduserende adenomer oppdages ofte på grunn av symptomer som skyldes trykk fra svulsten som synsfeltutfall (klassisk er bitenmporal hemianopsi), redusert syn eller hypofysesvikt. I voksende adenomer kan det oppstå spontane hemorrhagiske infarkter som kan gi akutt kraftig hodepine, synspåvirkning, øyemuskellammelse eller annen hjernenerve­parese, såkalt pituitær apopleksi. Det er kontroversielt hvorvidt hypofyseadenomer uten blødning gir opphav til hodepine (Gravdahl et al., 2016). Dersom hypofysestilken utsettes for trykk vil hemningen av prolaktin via dopamin kunne opphøre og prolaktinnivået kan da stige opp til 2000 mIE/L, en såkalt «stilkverdi». Prolaktin i dette nivået kan hemme LH/FSH direkte og gi svikt i gonadefunksjonen.

De hormonproduserende adenomene gir et klinisk bilde som svarer til det hormonet de skiller ut (Jørgensen et al., 2020). Prolaktinproduserende hypofyseadenomer gir menstruasjonsforstyrrelse hos kvinner, hypogonadisme og redusert libido hos menn, og kan føre til melkesekresjon hos begge kjønn. Veksthormonproduserende hypofyseadenomer gir akromegali med initiale symptomer som hodepine, svetting, hevelse (hender, føtter, tunge, svelg, obs. søvnapnoe syndrom), ledd­smerter (senere artropati), karpaltunnelsyndrom (ofte bilateralt), arytmitendens, hypertensjon og diabetes. Senere i forløpet spesifikke og irreversible symptomer med vekst av underkjeve resulterende i underbitt, tannfeilstilling, bred nese, kraftig pannebein, brede hender og føtter, polyartrose, kardiomegali, hjertesvikt og struma.

Hypofyseadenomer som produserer adrenokortikotropt hormon (ACTH), Cushings sykdom, gir tendens til blåmerker, flushing, rødlilla stria med bredde over 10 mm, proksimal myopati, osteoporose, hypertensjon, diabetes mellitus type II, psykiske symptomer og søvnvansker. TSH-produserende hypofyseadenom er svært sjelden og gir diskrete symptomer på hyper­tyreose med lett forhøyet fritt-T4 og moderat forhøyet TSH.

Diagnose av hypofyseadenom med subklassifisering skjer gjennom målrettet anamnese, klinisk undersøkelse, hormonanalyser og bildediagnostikk undersøkelser, i all hovedsak MR hypofyse (se nedenfor). I tillegg bør vurdering av synsstyrke (visus), fargesyn, synsfelt med autoperimetri og nervefiberlaget og/eller ganglioncellelaget med OCT (optical coherence tomography) gjøres hos øyelege før kirurgi hos alle pasienter med hypofyseadenomer som har billedmessig affeksjon av synsbanene; synsnervene, synsnervekrysningen, og fremre deler av tractus opticus. I sjeldnere tilfeller kan øyemotiliteten være påvirket grunnet kompresjon av hjernenervene i sinus cavernosus.

En generell klinisk undersøkelse inkludert synsundersøkelse (ad modum Donders) skal utføres hos alle pasienter hvor man mistenker hypofyseadenom. Spesielt bør man være på jakt etter kliniske funn som kan tyde på hypofysært betinget hormonell ubalanse, se punkt symptomer og funn.

En MR hypofyse består typisk av T1-vektede bilder med tynne snitt (≤ 2–3 mm) i koronal- og sagittalplan før og etter intravenøs kontrast, samt en T2-vektet bildeserie i koronalplan. Hypofysevev er rikt vaskularisert og har ingen blod-hjernebarriere, det er derfor kraftig kontrastopptak i normalt hypofysevev. Kontrastopptaket i hypofyseadenomer er vanligvis mindre og langsommere, og før kontrastinjeksjon har de ofte lavere signal enn normalt hypofysevev på T1-vektede bilder. Enkelte mikroadenomer (særlig ACTH-produserende) kan være så vanskelig å skille fra hypofysevevet at de bare lar seg fremstille ved dynamisk kontrast MR-undersøkelse hvor man gir en rask kontrastinjeksjon fulgt av gjentatte raske bildergjennom hypofysen. MR-undersøkelse er også viktig med tanke på differensialdia­gnostiske vurderinger, for eksempel kan cystiske lesjoner gi mistanke om Rathke’s cyste eller kraniofaryngeom. MR kan også gi informasjon om andre sjeldne typer svulster, betennelses­prosesser eller infeksjoner i hypofysen.

Foreløpig er bruk av nukleærmedisinsk bildediagnostikk ved utredning av primær hypofysepatologi meget begrenset og det finnes ingen retningslinjer for bruk av PET for hypofyseadenomer eller annen hypofysepatologi. Utfordringene er opptak av bakgrunnstracer i normal kjertel som reduserer kontrast med patologisk tracer opptak, og at størrelse av tumor eller residiv kan være mindre enn oppløseligheten ved PET. Nye PET-metoder er under utvikling og det finnes noen studier på bruk av somatostatinreseptortracere (Tjörnstrand et al., 2021) og aminosyretracere for hormonproduserende mikroadenomer (Gillett et al., 2022). MR er hovedmetode for bildediagnostikk, men i sjeldne situasjoner med tvetydige MR-funn kan PET vurderes som tilleggsundersøkelse. PET-metodene er teknisk krevende og trenger blant annet nøyaktig koregistrering av PET med MR, som lettest gjøres med PET-MR-utstyr hvis det er tilgjengelig. For utfyllende detaljer vises til Handlingsprogram for hjernesvulster generelt.

Blodprøver bør tas før kl. 09. Med tanke på hypofysesvikt eller hypersekresjon måles prolaktin, TSH, fritt-T4, kortisol, ACTH, veksthormon, IGF-1, LH, FSH og SHBG hos alle pasienter. Hos kvinner i fertil alder tas også østradiol og progesteron, mens man måler testosteron hos menn. I tillegg tas hemoglobin, natrium, kalium, fritt kalsium, kreatinin og glukose. Før operasjon skal det som et minimum alltid foreligge svar på prolaktin fordi prolaktinom primært behandles medikamentelt. Unntak er ved pituitær apopleksi og truende blindhet som gjør at pasienten må opereres akutt. Det er viktig å være klar over «hook»-effekten, et metodisk betinget fenomen med falskt lav prolaktinkonsentrasjon, dersom man finner påfallende lav prolaktinkonsentrasjon (Frieze et al., 2002).

Utredningsforløpet startes av primærlege/fastlege og videreføres primært av endokrinolog. Den videre omsorgen for pasientene er tverrfaglig og bør styres av endokrinolog i multidisiplinært team (MDT). Teamet bør som minimum bestå av nevrokirurg, endokrinolog og nevroradiolog, samt ha tilknyttet oftalmolog og onkolog. Ved alvorlig svekkelse av synfunksjon må nevrokirurg involveres raskt. Ved mistanke om pituitær apopleksi skal pasienten innlegges som ø-hjelp for utredning og eventuelt akutt kirurgisk behandling ved truende synsfunksjon. 

Stadieinndeling i vanlig forstand er ikke aktuelt for hypofyseadenomer. Klassifisering av disse svulstene gjøres ut fra størrelse og vekstmønster bedømt ved MR, histologi inkludert immun­histokjemi, og hvilke hormoner det produserer. Mikroadenomer er < 10 mm, makroadenomer > 10 mm og svulster > 4 cm kalles gigantadenomer. Hypofyseadenomets størrelse, vekstmønster og pasientens alder gir en indikasjon på hvor aggressivt det er. Lateral vekst rundt arteria carotis og inn i sinus cavernosus eller stor suprasellær vekst med løfting av chiasma indikerer større vekstpotensial og mindre mulighet for kurasjon ved kirurgi. Store svulster hos yngre pasienter har gjerne størst vekstpotensial. To vanlig brukte klassifikasjons­systemer for å beskrive svulstutbredelsen er Knosp og Hardy. De sier noe om adenomet ligger avgrenset inne i sella turcica, strekker seg ut over sella turcica, strekker seg suprasellært, med videre. Særlig Knosp grad som sier noe om lateral utbredelse i relasjon til carotis interna og vekst inn i sinus cavernosus, er sterkt assosiert med mulighet for radikal kirurgi. Histologisk er de fleste hypofyseadenomene svært benignt utseende (Kontogeorgos, 2005; Miermeister et al., 2015). Hypofysekarsinom er ikke en histopatologisk diagnose, men defineres av påviste metastaser systemisk eller til sentralnervesystemet. Hypofyseadenom med invasiv og uvanlig rask vekst eller klinisk relevant vekst tross behandling defineres som aggressive hypofyseadenomer (Raverot et al., 2018).

Anbefalinger:

• Pasienter med hypofyseadenom bør før eventuell behandling vurderes for hormonell hypersekresjon, hypofysesvikt, og av øyelege med tanke på syn og spesielt synsfeltutfall dersom bildediagnostikk viser affeksjon av fremre synsbaner (synsnerver, chiasma og fremre deler av tractus opticus)
• Omsorgen for pasientene er tverrfaglig og bør styres av endokrinolog med fastlege og multidisiplinært team. Teamet bør som minimum bestå av nevrokirurg, endokrinolog og nevroradiolog, samt at man har tilknyttet oftalmolog og onkolog
• Ved alvorlig svekkelse av synsfunksjoner skal nevrokirurg involveres så raskt som mulig.
• Ved mistanke om pituitær apopleksi skal pasienten legges inn for akutt utrening og behandling og eventuelt akutt kirurgi.

Målsetningen med kirurgi ved hormonproduserende adenomer er oftest kurasjon. Dersom kurasjon ikke er mulig grunnet svulstutbredelse, for eksempel ved Knosp grad 4, kan kirurgisk reduksjon av tumormasser redusere hormonell hypersekresjon og gi bedre betingelser for stereotaktisk bestråling, spesielt ved synsbanenære tumormasser. Ved ikke-funksjonelle hypofyseadenomer ønsker en primært å avlaste omkringliggende strukturer. Ønsket om radikalitet må avveies mot risiko for hypofysesvikt og andre komplikasjoner. Mulighet for bedring av hormonfunksjon ved preoperativ hypofysesvikt er omkring 30 % mens risiko for forverring av hormonfunksjon ved kirurgi i gjennomsnitt er 10 % (Murad et al., 2010). Hormonell svikt alene gir således ikke en sterk indikasjon for kirurgisk behandling siden mulig gevinst er ganske lik potensiell risiko når det gjelder hormonfunksjon. Transsphenoidal kirurgi med mikroskop og/eller endoskop er foretrukket primær operasjonsmetode. Transkraniell tilgang gjøres nesten bare ved stor suprasellær tumorkomponent og kan kombineres med et transsphenoi­dalt inngrep, oftest i to seanser. Mortaliteten ved kirurgi av hypofyseadenomer er generelt lav (0,6 %), men det er rapportert høyere mortalitet (4–5 %) ved reseksjon av gigantadenomer (Freda et al., 2011). Mortalitet skyldes gjerne cerebrovaskulære katastrofer, for eksempel grunnet skade på arteria carotis interna. Morbiditet kan være betinget i hypofyseforlappssvikt, CSF-lekkasje, meningitt, synsnerveskade hypotalamusskade eller diabetes insipidus.

Indikasjon for kirurgi vil ofte være den samme ved andre svulster i sella turcica. Ved kranio­faryngeomer med hypotalamisk affeksjon anbefales det å være tilbakeholden med å forsøke radikal kirurgi og ofte vil en legge opp til subtotal reseksjon etterfulgt av adjuvant behandling i form av stereotaktisk strålebehandling. Ved overveiende cystiske kraniofaryn­geom kan intracystisk terapi med interferon alfa (Müller et al., 2017) være et godt alternativ til kirurgisk reseksjon, men grunnet global leveringssvikt er har dette ikke vært en mulig behandlingsopsjon de senere år. Hos pasienter med papillær type kraniofaryngeom (i praksis de eldre) er det rapporter på gode responser med medikamentell behandling med MEK/BRAF-hemmere. 

Direkte postoperativt følges pasientene med tanke på utvikling av diabetes insipidus, SIADH og hypofyse forlappssvikt. Serum natrium og væskebalanse (døgnbalanse) bør følges post­operativt. Ved mistanke om hypofysesvikt må pasienten substitueres med kortison. Medika­ment­fastende plasma-kortisol kl. 08 tredje postoperative dag kan ofte avklare om pasienten har kortisolmangel, noe som er usannsynlig ved kortisolverdi i øvre del av referanseområdet på dette tidspunkt i behandlingsforløpet. Tre måneder postoperativt vurderes pasientene med tanke på hypofysesvikt og/eller om de er i remisjon fra sin hypersekresjon. Pasienter operert for Cushings sykdom kontrolleres gjerne allerede etter 6 uker for å avklare om de har rest/​residiv av hypersekresjon, og fordi de ved kurasjon ofte trenger høyere substitusjonsdoser med kortison. Hypofysehormoner måles i fastende morgenblodprøve, og ved mistenkt ACTH-mangel gjøres vanligvis Synacthen-test (Hurel et al., 1996). Ytterligere diagnostikk med tanke på vekst­hormon­mangel kan gjøres når de øvrige hypofyseakser er adekvat substituert (Molitch et al., 2011). Pasienter med affeksjon av syn eller synsfelt undersøkes på nytt av øyelege. Det bør etter 3 måneder også gjøres MR hypofyse for å vurdere kirurgisk resultat og for å ha et utgangspunkt for senere kontroller. Videre kontrollopplegg tilpasses den enkelte pasient, se kapittel oppfølging og kontroll.

Tidligere ble strålebehandling brukt profylaktisk for å forhindre residiv eller vekst av restsvulst etter kirurgi. Dette anbefales ikke rutinemessig fordi det gir høyere forekomst av hypofysesvikt og øker risikoen for sekundære svulster (Dekkers et al., 2008; Murad et al., 2010), og fordi det synes som utsettelse av stråleterapi til man har sett tumorvekst ikke gir dårligere resultat av strålebehandling (Minniti et al., 2018). Dersom pasienten ikke kan eller vil opereres kan strålebehandling være et alternativ. Indikasjon for strålebehandling kan være stor resttumor med rask preoperativ vekst og invasivt vekstmønster eller påvirkning av fremre synsbaner, flere tidligere kirurgiske inngrep uten at man har klart å få kontroll på svulstveksten, eller ikke-kontrollerbar hormonsekresjon. Pasienter hvor det vurderes aktuelt med strålebehandling bør diskuteres i MDT hvor onkolog deltar. Stråle­behand­ling gis som engangsbehandling eller fraksjonert behandling, det siste oftest over 5–6 uker.

Planlegging av strålebehandling bør gjøres i tett samarbeid mellom onkolog, radiolog og kirurg. Strålebehandlingen bør av denne grunn i utgangspunktet gis ved UNN, St Olavs, HUS eller OUS. For all type stråleterapi er det viktig at tilgrunnliggende bildediagnostikk, i praksis MR-serier, er optimal for å definere målvolum for behandlingen (Minniti et al., 2016a). Det er viktig at CT for doseplanlegging er med 1 mm snitt. For detaljer henvises det til stråleappendix for dette handlingsprogrammet og til Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet sine begrepsdefinisjoner (Levernes, 2012).

Det har vært diskutert om man bør seponere antihormonell medikasjon i forbindelse med strålebehandling av hormonproduserende adenomer. Dette både fordi det kan bedre mulig­heten for endokrin remisjon og fordi bruk av antihormonell medikasjon under strålebehandling kan øke risikoen for hypofysesvikt (Loeffler et al., 2011; Sheehan et al., 2011). Sikre data foreligger ikke, men for pasienter som symptomatisk klarer seg fint uten antihormonell medikasjon kan det vurderes å seponere denne fra en måned før til rett etter strålebehandling.

Engangsbestråling

Strålebehandling gitt som engangsbehandling kan være å foretrekke fremfor konvensjonelt fraksjo­nert bestråling fordi risiko for sekundær hypofysesvikt ser ut til å være mindre, selv om sammenlignende studier savnes (Ding et al., 2014; Kong et al., 2007; Minniti et al., 2016a). Fordi man leverer en høy stråledose er det spesielt viktig at presisjonen er høy. I Norge gis høyt dosert og fokusert strålebehandling i en dose med gammakniv ved Haukeland Universitetssykehus (Nasjonal behandlingstjeneste for gammakniv) og med lineærakselerator ved flere kreftavdelinger. I noen land brukes Cyberknife, men dette skiller seg ikke vesentlig fra gammakniv og lineærakseleratorbasert engangsbestråling, og er ikke tilgjengelig i Norge. Engangsbestråling forutsetter noe margin (2 mm) opp mot synsnerveapparatet.

Målvolum og dosering

Det er stor variasjon både hva gjelder målvolumsdefinisjon og dosering ved engangsbestråling av hypofyseadenomer og evidensbasen er deretter (Loeffler et al., 2011). Ved gammaknivbehandling er det vanlig at man tegner inn selve tumor som målvolum for strålebehandlingen uten at det legges til marginer, mens det ved bruk av lineærakselerator er større variasjon og her har man brukt 0–2 mm margin fra gross tumor volume (GTV) til planning target volume (PTV) (Eaton et al., 2018; Minniti et al., 2016b).

Dosefall utenfor målvolumet er til en viss grad avhengig av hvordan man teknisk velger å planlegge strålebehandlingen, men synes å antydningsvis være noe bedre ved rammebasert stereotaksi med gammakniv (Eaton et al., 2018). Denne modaliteten foretrekkes derfor i tilfeller der raskt dosefall er spesielt avgjørende, for eksempel ved marginal avstand til fremre synsbaner. En av grunnene til forskjellene i dosefall er at doseringsmåten har vært noe ulik ved disse modali­tetene. Ved gammaknivbehandling vil oppgitte dose (som dekker tumor/GTV) oftest svare til 50 % isodoselinje, det vil si at maksdosen i målvolumet er det doble av minimumsdosen til tumor. Ved lineærakseleratorbasert behandling har man tradisjonelt vært mer opptatt av homogen dose i målvolumet. Det har medført at dosefallet ikke har vært fullt så bratt i overgangen mellom målvolum og omkringliggende normalvev. Flere og flere institusjoner velger nå å se bort fra homogenisitetskravet og heller planlegge slik at man får brattere dosefall (Eaton et al., 2018). For begge modaliteter er det minimumsdosen til målvolumet som er viktigst og begge gir skarpt dosefall mot omgivende normalvev.

Hormonproduserende adenomer krever litt høyere doser enn ikke-hormonproduserende, og det er også en viss forskjell mellom de ulike hormonproduserende adenomene (Ding et al., 2014; Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016b). De ikke-hormonproduserende bør ha en minimumsdose på 12–15 Gy (vi anbefaler 15 Gy; 24,26–27). Alder over 50 år, tumor­volum < 5 cm3 og ingen tidligere strålebehandling er i noen materialer vist å være gunstige prognostiske faktorer for effekt av behandling (Minniti et al., 2016b; Sheehan et al., 2013).

For de hormonproduserende hypofyseadenomene har man mest data for de ACTH-, GH- og prolaktinproduserende. For alle disse bør man komme opp i doser på minst 20 Gy for best mulig radiologisk og biokjemisk respons (Ding et al., 2014; Minniti et al., 2016b).

Skal man oppnå adekvat dose til målvolumet bør man reservere engangsbestråling til svulster med en viss avstand (2–3 mm)  til særskilt strålesensitive strukturer (først og fremst synsapparatet og hjernestammen) og under en viss størrelse (2.5–3 cm). Større svulster og svulster med kortere avstand til særskilt strålesensitive strukturer bør vurderes for fraksjonert behandling, se nedenfor.

Konvensjonelt fraksjonert behandling

Konvensjonelt fraksjonert strålebehandling kan brukes for alle hypofyseadenomer, og foretrekkes ved hypofysekarsinom, svulster som ligger tett inntil kritiske strukturer (spesielt det fremre synsapparatet) og/eller større svulster (> 2.5–3 cm).

Tradisjonelt har man brukt fotoner, men de senere årene har man valgt å oftere bruke protoner for om mulig å senke risikoen for langtidsbivirkninger. Protonbestråling gir mulighet for mindre strålepåvirkning av friskt vev rundt målvolumet, for eksempel viktige strukturer som hippocampus og temporallapper. Selv om det dosimetrisk fremstår bedre å gi strålebehandling med protoner enn med fotoner, mangler det sammenlignende studier. Det som synes klart er at man, dersom man behandler med fotoner, bør bruke høypresisjonsteknikker for å minimere strålebelastning av friskt vev.

Målvolum og dosering

Målvolum for strålebehandlingen har tradisjonelt vært ganske stort. Man har da behandlet selve svulsten (GTV) med inntil 1 cm margin (totalmargin til PTV), mens man med fremvekst av bedre og mer presis bildediagnostikk og immobiliseringsutstyr har fått mulighet til å minske marginene helt ned mot 1 mm (Ajithkumar et al., 2004; Minniti et al., 2009). I tilgjengelig litteratur er det veldig variasjon i hvordan målvolumene defineres; om man går fra GTV via CTV/ITV eller rett til PTV. For alle praktiske formål vil vår anbefaling være at man legger en margin fra 2–5 mm fra GTV til CTV som igjen settes lik ITV. Hvor stor margin man velger må vurderes ut i fra hvor godt man kan avgrense adenomet, for eksempel vil tidligere kirurgiske prosedyrer av og til gjøre det vanskelig å skille restadenom fra postoperative forandringer. Om så er tilfelle bør usikre områder inkluderes i CTV. Vi anbefaler at det dernest legges en margin til PTV som er avhengig av institusjonens egne standarder, ved høypresisjonsbehandling oftest ca 1–3 mm (Minniti et al., 2016a; Minniti et al., 2009). For de pasientene som får protonterapi bruker man ikke PTV, men robust planlegging av CTV.

Dosering er også noe omdiskutert, men de fleste vil være enig i at dosen bør ligge i området 45–54 Gy med fraksjoner på 1.8 Gy (Ding et al., 2014; Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016a). Mange hevder at spesielt ikke-hormonproduserende hypofyseadenomer kan behandles med de lavere dosenivåene 45–50.4 Gy (Minniti et al., 2018), mens noen hevder at man for hormonproduserende adenomer bør ha noe høyere dose i området 50.4–54 Gy (Loeffler et al., 2011). I alle tilfeller har man ikke klare data som kan besvare dette spørsmålet. Vår anbefaling er at man doserer 50.4 Gy til ikke-hormonproduserende adenomer og 54 Gy til hormonproduserende.

Hypofraksjonert behandling

Hypofraksjonert strålebehandling er et behandlingsalternativ som ikke har vært så mye brukt som engangsbestråling og normofraksjonert (fraksjonsdoser på 1.8-2.0 Gy) strålebehandling, og behandlingsresultatene etter slik behandling er således ikke så godt kjent. Det er rapportert at man har brukt 2–5 fraksjoner med en totaldose på 18–25 Gy (Ding et al., 2014; Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016b).

Behandlingsresultater

Begge de mest brukte stråleterapialternativene gir god effekt med kontroll på tumorvekst og hormonell hypersekresjon (Kong et al., 2007). Kontroll på svulstvekst oppnår man hos 80–97 % av pasientene og det ser ikke ut til å være forskjell på de to stråletilnærmingene. Kontroll på hormonell hypersekresjon kan oppnås etter alt fra 7.5 måneder til 15 år hos ca 50 % (30–90 %) av pasien­tene, og varierer med valgt behandling og adenomtype (Ding et al., 2014; Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016a). Det kan synes som om engangsbehandling gir raskere normalisering av hormonnivå for sekretoriske adenomer, men sammenlignende studier mangler (Kong et al., 2007). Best respons ser man hos ACTH- og GH-produserende adenomer med biokjemisk respons hos ca 50 %, mens man får kontroll med hormonell hypersekresjon hos ca 1/3 av pasienter med prolaktinproduserende svulster (Ding et al., 2014; Minniti et al., 2016a). Større hypofyseadenomer responderer dårligere på engangsstrålebehandling enn små svulster. Dette kan være betinget i at man ofte reduserer stråledosen for å unngå skade på nærliggende strålesensitive strukturer som for eksempel synsnerver, og i slike tilfeller bør en vurdere å gi fraksjonert strålebehandling. Sene residiver av hormonell hypersekresjon forekommer, og pasientene bør derfor kontrolleres livslangt (se nedenfor).

Senbivirkninger/komplikasjoner

Kunnskapen vi har om dette er for en stor del basert på pasienter som ble behandlet med lite avanserte fotonteknikker for mange år siden. Stråleterapi gir kumulative effekter over tid og langvarig oppfølging er viktig for å fange opp bivirkninger. Hypofysesvikt er den klart vanligste senbivirkningen og sannsynligvis er dette relatert både til kirurgi og strålebehandling (Loeffler et al., 2011). Det kan synes som om risikoen for hypofysesvikt er lavere ved engangsbehandling enn ved fraksjonert strålebehandling, men sammenlignende studier savnes (Kong et al., 2007). Hypofysesvikt etter engangsstrålebehandling er rapportert å være fra 0–40 % etter behandling av ikke-hormonproduserende hypofyseadenomer, fra 0–70 % for Cushings sykdom, fra 0–40 % for akromegali, og for prolaktinom fra 0–45 % (Loeffler et al., 2011; Minniti et al., 2016a). Insidensen er trolig avhengig av tumorstørrelse, tid fra strålebehandling (øker med oppfølgingstiden), tidligere behandling, hypofysefunksjon før behandling og stråledose. For pasienter som får fraksjonert strålebehandling er insidensen opptil 60 % etter ti år (Ding et al., 2014).

Hjernenerve II-VI ligger nær hypofysen og kan skades av strålebehandling, men i de fleste publiserte studier er forekomsten godt under 5 %. Mest vanlig, men likevel sjelden, er skade på det optiske apparatet (Ding et al., 2014). Sekundære svulster er sett hos opptil 3 % av hypofyseadenom­pasientene som får fraksjonert strålebehandling (Minniti et al., 2016a). Slike svulster oppstår gjerne mange år etter strålebehandlingen. Stråleskade av blodkar er også en fryktet bivirkning. I et eldre materiale så man at så mange som 21 % av pasientene med hypofyseadenom hadde fått en cerebrovaskulær hendelse 20 år etter strålebehandling (Brada et al., 1999). Det er vanskelig å fastslå hvor stor del av dette som skyldes kirurgi og hvor mye som er relatert til strålebehandling. En noe senere oversiktsartikkel viste at risikoen for cerebrovaskulær hendelse var betydelig lavere, ca. 6 % (Becker et al., 2002). I enda senere arbeider har man dels funnet og dels ikke funnet økt risiko for ischemisk slag, men det poengteres at data er svært usikre (Erridge et al., 2009; van Westrhenen et al., 2017). Strålenekrose er meget sjelden i de stråledoser man normalt gir til pasienter med hypofyseadenom.

Rebestråling

For pasienter som har voksende tumor og som tidligere er bestrålt kan det være aktuelt å rebestråle. Dette må vurderes individuelt for hver enkelt pasient og avgjørende vil i stort sett alle tilfeller være kumulativ dose til særskilt strålesensitive strukturer og tid siden første gangs bestråling. Andre terapeutiske opsjoner bør vurderes og pasienten bør diskuteres i MDT.

Antihormonell medikamentell behandling

I Nasjonal veileder i endokrinologi beskrives i detalj utredning og medikamentell behandling av hormonproduserende hypofyseadenomer (Jørgensen et al., 2020).

• Et prolaktinom skal nesten alltid behandles med en dopaminagonist. Kabergolin ser ut til å være den mest effektive behandlingen og gir mindre plager med kvalme og blodtrykksfall enn de andre legemidlene. Vanlig startdose er 0,25–0,5 mg to dager i uken. Kvinner i fertil alder uten barneønske må få råd om adekvat prevensjon. Pasienten må da følges av øyelege.
• Ved akromegali kan behandling med somatostatinanalog i 6 mnd. før kirurgi bedre operasjonsresultatet hos pasienter med makroadenom.
• Ved Cushings sykdom og uttalt hyperkortisolisme, eller der kirurgi er kontraindisert, kan medikamentell behandling rettet mot enten ACTH-produksjonen i hypofysen, kortisol-produksjonen i binyrene eller den perifere effekten av kortisol forsøkes.
• TSH-produserende hypofyseadenomer kan forsøkes behandlet med dopaminantagonist eller somatostatinanalog. Hypertyreosen kan behandles med thyreostatika, radioiod eller thyreoideakirurgi.
  1.  

Cellegift

Cellegift benyttes en sjelden gang mot hypofyseadenomer med aggressivt vekstmønster i situasjoner der man står uten andre gode terapeutiske alternativer (Raverot et al., 2018). Mange ulike cytostatika er forsøkt uten at sammenlignende studier foreligger, og det er for det meste kasuistikker som er publisert. Temozolomid er nå ofte førstevalget dersom man skal ty til kjemoterapi. Det diskuteres hvorvidt en bør initiere terapi med temozolomid tidligere i forløpet hos pasienter hvor man ikke får radiologisk og/eller biokjemisk tumorkontroll med kirurgi og/eller strålebehandling. Rundt 50 % responderer radiologisk, mens en større andel oppnår effekt på hormonell hypersekresjon ved behandling med temozolomid (Bengtsson et al., 2015). Doseringen synes optimalt å være som ved gliomer; 150–200 mg temozolomid pr m² kroppsoverflate en gang daglig i 5 dager hver fjerde uke, og ofte vil man forsøke 3–4 kurer etterfulgt av responsevaluering. Totalt antall kurer vil være avhengig av respons og må vurderes individuelt. Det finnes også andre regimer, som for eksempel CAPTEM-regimet (temozolomid og capecitabin). Det pågår en randomisert studie som ser på om strålebehandling kombinert med temozolomid er bedre enn temozolomid alene (Magge, 2019-2022). Hypofyseadenom/hypofysekarsinom som trenger medikamentell behandling utover det som er standard er svært sjelden og en bør gjøre et grundig litteratursøk i hvert enkelt tilfelle, samt vurdere pasienten for inklusjon i aktuelle terapiutprøvende studier.

Supplerende behandling

Hormonell erstatningsterapi

I Nasjonal veileder i endokrinologi beskrives dette mer detaljert (Jørgensen et al., 2020).

• Kortisonacetat tabletter 25 mg, vanligvis ½ tab. morgen og ½ tab. formiddag. Økt dose ved stress, kirurgi og febersykdom. Pasienten informeres grundig om dette og utstyres med informasjonskort. Behandling med mineralkortikoid er ikke nødvendig.
• Tyroksin doseres etter nivå av fritt-T4. Merk at behandlingen ikke kan styres etter TSH, men supprimert TSH kan likevel være et uttrykk for overdosering
• Testosteronmangel substitueres dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner. Testosteron gis vanligvis som daglig dermal applikasjon med gel eller krem, eller som injeksjon av testosteronpreparat med lang virketid hver 10.–14. uke.
• Østrogen-progesteron sekvenspreparat til kvinner i fertil alder med hypogonadisme. Vurder overgang til østrogenplaster kombinert med progesterontabletter/-plaster eller progesteron hormonspiral til kvinner som behandles med veksthormon for å redusere veksthormonbehovet.
• Veksthormonbehandling vurderes og igangsettes i avdeling med spesiell kompetanse. Gis som injeksjon hver kveld. Skrives på H-resept. Startdose 0,1–0,2 mg hos menn, 0,2–0,3 mg hos kvinner. Doseres med mål om å heve IGF-1 til aldersjustert referanseområde.
• Svikt i hypofysens baklapp behandles med desmopressin smeltetabletter 60–240 µg x 2–3 pr dag. Nesedråper og nesespray er i dag mindre brukt. Unngå overdosering som gir fare for væskeretensjon og hyponatremi.

Ernæring

Det vises til til «Handlingsprogram for hjernesvulster generelt».

Fysisk aktivitet

Det vises til til «Handlingsprogram for hjernesvulster generelt».

Psykososiale tiltak

Det vises til til «Handlingsprogram for hjernesvulster generelt».

Diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med hypofyseadenom gjøres i samarbeid mellom fastlege og spesialisthelsetjenesten. Ved diskusjon om behandlingsindikasjon og type behandling, er det naturlig at de fleste pasientene diskuteres i MDT. Den avdeling hvor pasienten mottar behandling har ansvar for behandlingen og fortløpende kontroller av pasienten, eventuelt i samarbeid med andre avdelinger og fastlege. Ansvarsforhold skal til enhver tid tydelig fremgå av aktuelle journaldokumenter og spesielt er dette viktig dersom pasienten overføres mellom avdelinger og/eller til/fra fastlege.

Anbefalinger:

Indikasjon for terapi

Sterk indikasjon ved:

• Redusert syn eller synsfelt, øyemuskelpareser eller andre nevrologiske utfall eller komplikasjoner (f.eks. hydrocephalus)
• Pituitær apopleksi med påvirket syn eller øyemuskelparese (øyeblikkelig hjelp)
• Hormonelt aktive adenomer (NB! Husk at prolaktinomer primært behandles medikamentelt)

Ofte indikasjon ved:

• Billedmessig signifikant løfting av fremre synsbaner
• Klinisk signifikant vekst av adenomet, og spesielt der ytterligere vekst forventes å ville gi chiasma/synsbane-affeksjon
• Klinisk signifikant svikt i hypofysefunksjon(er)
• Kvinner med makroadenom som som planlegger svangerskap Svak eller ingen indikasjon ved:
• Hodepine som eneste symptom
• Asymptomatisk makroadenom som ligger an mot chiasma/synsbaner, uten dokumentert vekst

Svulstrettet terapi:

• Kirurgi er foretrukket behandling for behandlingstrengende hypofyseadenomer, foruten prolaktinomer som primært skal behandles medikamentelt
• Aktuell antihormonell behandling
  • Et prolaktinom skal nesten alltid behandles med en dopaminagonist. Kabergolin ser ut til å være den mest effektive behandlingen og gir mindre plager med kvalme og blodtrykksfall enn de andre legemidlene. Vanlig startdose er 0,25–0,5 mg to dager i uken. Kvinner i fertil alder uten barneønske må få råd om adekvat prevensjon. Pasienten må da følges av øyelege
  • Ved akromegali og makroadenom kan behandling med somatostatinanalog før kirurgi bedre operasjonsresultatet
  • Ved Cushings sykdom og uttalt hyperkortisolisme, eller der kirurgi er kontraindisert, kan medikamentell behandling rettet mot enten ACTH-produksjonen i hypofysen, kortisol-produksjonen i binyrene eller den perifere effekten av kortisol forsøkes
  • TSH-produserende hypofyseadenomer kan forsøkes behandlet med dopaminantagonist eller somatostatinanalog. Hypertyreosen kan behandles med thyreostatika, radioiod eller thyreoideakirurgi
• Strålebehandling (se eget appendix for detaljer):
  • Indikasjon for strålebehandling kan være stor resttumor med rask preoperativ vekst og invasivt vekstmønster eller påvirkning av fremre synsbaner, flere tidligere kirurgiske inngrep uten at man har klart å få kontroll på svulstveksten, eller ikke-kontrollerbar hormonsekresjon
  • Ved engangsstrålebehandling av ikke-hormonproduserende hypofyseadenomer bør man dosere minst 15 Gy til målvolumet
  • Ved engangsstrålebehandling av hormonproduserende hypofyseadenomer bør man dosere minst 20 Gy til målvolumet
  • Ved fraksjonert bestråling av hypofyseadenomer bør man dosere 1.8 Gy x 28–30
  • For pasienter med hormonproduserende adenomer bør antihormonell medikasjon vurderes seponert fra en måned før til rett etter strålebehandling
• Cellegift benyttes sjelden, men terapiforsøk med temozolomid kan være aktuelt i terapiresistente tilfeller med vekst

Hormonell erstatningsterapi

• Pasienter med hypofysesvikt må ha livslang behandling med hormoner, og kortisol­dosen må økes ved feber og større belastninger
• Kortisonacetat tabletter 25 mg vanligvis som ½ tab. morgen og ½ tab. formiddag. Økt dose ved stress, kirurgi og febersykdom. Pasienten bør informeres grundig om dette og utstyres med informasjonskort. Behandling med mineralkortikoid er ikke nødvendig
• Tyroksin doseres etter nivå av fritt-T4. Merk at behandlingen ikke kan styres etter TSH, men supprimert TSH kan likevel være et uttrykk for overdosering
• Testosteronmangel substitueres dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner. Testosteron gis vanligvis som daglig dermal applikasjon med gel eller krem, eller som injeksjon av testosteronpreparat med lang virketid hver 10.–14. uke
• Østrogen-progesteron sekvenspreparat til kvinner i fertil alder med hypogonadisme. Vurder overgang til østrogenplaster kombinert med progesterontabletter/-plaster eller progesteron hormonspiral til kvinner som behandles med veksthormon for å redusere veksthormonbehovet
• Veksthormonbehandling vurderes og igangsettes i avdeling med spesiell kompetanse. Gis som injeksjon hver kveld. Skrives på H-resept. Startdose 0,1–0,2 mg hos menn, 0,2–0,3 mg hos kvinner. Doseres med mål om å heve IGF-1 til aldersjustert referanseområde
• Svikt i hypofysens baklapp behandles med desmopressin smeltetabletter 60–240 µg x 2–3 pr dag. Nesedråper og nesespray er i dag mindre brukt. Unngå overdosering som gir fare for væskeretensjon og hyponatremi

Omsorgen for pasientene er tverrfaglig og bør styres av endokrinolog sammen med fastlege og multidisiplinært team, hvor spesielt vanskelige kasus bør drøftes i regelmessige møter i MDT. Teamet bør som minimum bestå av nevrokirurg, endokrinolog og nevroradiolog, samt ha tilknyttet oftalmolog og onkolog.

Kontrollopplegget tilpasses hypofyseadenomets størrelse, vekstmønster, tidligere behandling og grad av hormonell hypersekresjon. Man følger tumorstørrelse (residiv, vekst), symptomer på synsproblemer, hypofysesvikt eller hormonell hypersekresjon. Pasienter med ikke-hormonproduserende makroadenomer som ikke er operert følges initialt etter 6–12 måneder, og deretter individualisert. Man bør som hovedregel følge disse pasientene i minst 10 år selv om de ikke viser tegn til vekst. Det mangler konsensus for hvordan pasienter med ikke-hormonproduserende, ikke opererte mikroadenomer skal kontrolleres. Endocrine society har i sin anbefaling foreslått oppfølging med ny MR hypofyse etter 1 år og 3 år, og dersom man ikke finner tegn til vekst kan kontrollene vurderes avsluttet (Freda et al., 2011). Up-To-Date anbefaler ikke MR hypofyse kontroll om adenomet er < 4 mm, og MR hypofyse hvert andre år om hypofyseadenomet er mellom 4-10 mm (Molitch, 2008). Hormonproduserende hypofyseadenomer vil oftest bli behandlet tidlig.

Det er ingen konsensus om hvor lenge en bør følge pasientene. Pasienter med synsdefekter som er opererte følges forslagsvis av øyelege i inntil to år etter kirurgi for å fastslå endelig effekt av inngrepet (Gnanalingham et al., 2005). Alle pasienter med hypofyseadenomer som affiserer fremre ​synsbaner bør følges av øyelege livslangt, eller så lenge det vil ha behandlingsmessige konsekvenser. Vi foreslår at pasienter uten synlig restadenom etter kirurgi følges med MR hypofyse og endokrinologisk status i minst fem år om adenomet var ikke-hormonproduse­rende, og i minst 10 år om de hadde hormonproduserende adenomer. For pasienter med synlig restadenom etter kirurgi vil oppfølgingen måtte tilpasses individuelt og oftest være livslang. Pasienter som får behandling mot hormonell hypersekresjon følges jevnlig avhengig av behandlingseffekt og klinikk. Alle pasienter som er bestrålt bør også ha livslang oppfølging med vurdering av hypofysefunksjon. For pasienter med hypofysesvikt vil grad av svikt og komorbiditet avgjøre hvor ofte pasientene må kontrolleres.

Fastlegen skal til enhver tid være informert om resultat av diskusjoner i MDT. Fastlegen har en viktig rolle i oppfølging av pasienten med å detektere forandring i tilstand mellom kontrollene i spesialisthelsetjenesten og diagnostikk av senbivirkninger. Les mer om fastlegens rolle hos pasienter med hjernesvulst.

Hypofyseadenomer kan gi redusert livskvalitet med varig redusert syn, tap av synsfelt, hypofysesvikt, eller ukontrollerbar hormonell hypersekresjon. Mortaliteten er for de fleste hypofyseadenompasienter i dag ikke vesentlig forskjellig fra befolkningen for øvrig. Behandlingskomplikasjoner kan inntreffe både akutt og på lenger sikt, se spesielt avsnittene om kirurgi og strålebehandling.

Det vises til Handlingsprogram for hjernesvulster generelt.

Nasjonalt handlingsprogram med retningslinje for diagnostikk, behandling og oppfølging av hypofyseadenomer er utarbeidet av en oppdateringsgruppe med representanter for alle de regionale helseforetakene, og i samarbeid med Helsedirektoratet.

Mange onkologiske faggrupper la i en årrekke ned et betydelig arbeid for å komme frem til konsensusbaserte faglige anbefalinger for diagnostikk og behandling av ulike typer kreft. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet (2006–2009) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å videreutvikle og oppdatere faggruppenes anbefalinger til nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling, i nært samarbeid med fagmiljøene, de regionale helseforetakene, Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, og andre relevante myndigheter. De nasjonale handlingsprogrammene representerte en videreføring av faggruppenes anbefalinger.

Helsedirektoratet takker arbeidsgruppen for stor innsats i utarbeidelsen av handlingsprogrammet.

Nasjonale handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft (Nasjonale handlingsprogram) skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Helsedirektoratet skal utvikle, formidle og vedlikeholde normerende produkter, det vil si nasjonale faglige retningslinjer, nasjonale veiledere, nasjonal faglige råd og pakkeforløp, som understøtter målene for helse- og omsorgstjenesten.

Nasjonale anbefalinger og råd skal baseres på kunnskap om god praksis, og skal bidra til kontinuerlig forbedring av virksomhet og tjenester, jf. spesialisthelsetjenesteloven § 7-3, helse- og omsorgstjenesteloven § 12-5 og folkehelseloven § 24.

Anbefalinger/råd utgitt av Helsedirektoratet er ikke rettslig bindende, men er faglig normerende for valg man anser fremmer kvalitet, god praksis og likhet i tjenesten på utgivelsestidspunktet.

I situasjoner der helsepersonell velger løsninger som i vesentlig grad avviker fra gitte anbefalinger, skal dette dokumenteres, jf. journalforskriften § 6, bokstav g. Helsepersonell bør være forberedt på å begrunne sine valg i eventuelle klagesaker eller ved tilsyn.

Målgrupper for de nasjonale handlingsprogrammene er spesialister innen medisin, kirurgi, onkologi, radiologi og patologi. De vil også være av interesse for allmennleger, pasienter, pårørende og andre aktører på kreftfeltet.

De regionale helseforetakene har ansvar for Nye metoder, et felles system for å beslutte hvilke metoder som kan tilbys i spesialisthelsetjenesten. Nye metoder er et prioriteringsverktøy. Beslutningene i Nye metoder gjelder nasjonalt, les mer her: Bakgrunn: Hvorfor har vi Nye metoder?

Handlingsprogram og andre normerende produkter kan ikke anbefale legemidler eller andre metoder som ikke har finansering i den offentlige helsetjenesten. Handlingsprogrammene oppdateres i overenstemmelse med beslutninger i Nye metoder.

Kunnskapsbasert praksis innebærer at både forskningsbasert kunnskap, erfaringsbasert klinisk kunnskap og pasientenes/ brukernes ønsker og behov vurderes samlet. I utarbeidelsen og revidering av nasjonale handlingsprogram har det ikke vært med brukerrepresentanter i gruppene.

Innholdet i en retningslinje skal baseres på et oppdatert, gjennomarbeidet og dokumentert kunnskapsgrunnlag. Det innebærer at forskningslitteratur, klinisk erfaring og brukererfaring vurderes opp mot ønskede og uønskede konsekvenser av et tiltak. På områder der det er funnet mindre forskningsbasert kunnskap, og/eller overføringsverdien fra internasjonal til norsk helsetjeneste er lav, blir klinisk kunnskap og brukerkunnskap tillagt større vekt.

Dette nasjonale handlingsprogrammet inneholder svært mange anbefalinger. Det er ikke praktisk mulig, innenfor gitte ressursrammer, å samle all relevant forskningsbasert kunnskap for hver anbefaling. Den forskningsbaserte kunnskapen er hovedsakelig basert på forskning identifisert i anerkjente internasjonale retningslinjer og nyere studier. Det er heller ikke praktisk mulig å gjennomgående bruke GRADE eller SIGN-metodikken for gradering av kunnskapsgrunnlaget.

Handlingsprogram og andre normerende produkter skal også forholde seg til prioriteringskriteriene og ressursbruk. Med ressurser menes direkte kostnader, men også personell og tidsbruk.

Grad av normering angis i teksten i hver enkelt anbefaling/råd:

• Når Helsedirektoratet skriver «skal», betyr det at anbefalingen/rådet er basert på lov eller forskrift, eller når det er så klart faglig forankret at det sjelden er forsvarlig å ikke gjøre som anbefalt
• Når det står bør» eller «anbefaler», er det en sterk anbefaling/råd som vil gjelde i de aller fleste tilfeller
• Når det står «kan» eller «foreslår» er det en svak anbefaling/råd der ulike valg kan være riktig for ulike pasienter

• Pakkeforløp for hjernekreft
• Diagnoseveileder hjernekreft
• Pårørendeveileder
• Seneffekter etter kreftbehandling
• Fastlegens rolle ved kreft

Handlingsprogrammet revideres av en oppdateringsgruppe oppnevnt av Helsedirektoratet. Representantene i gruppen er utnevnt av de regionale helseforetakene. Helsedirektoratets bearbeidelse og gjennomgang av utkast til handlingsprogram, blir publisert på Helsedirektoratets nettside om kreft.

Referansegruppe – andre utgave av handlingsprogrammet

• Petter Brandal, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus HF (leder)
• Kirsten Marienhagen, Kreftavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Line Bjorland, Avdeling for blod- og kreftsykdommer, Helse Stavanger HF, Stavanger universitetssjukehus
• Jorunn Brekke, Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk, Helse Bergen HF, Haukeland universitetssjukehus
• Tora Skeidsvoll Solheim, Kreftklinikken, St. Olavs Hospital HF
• Roar Kloster, Nevrokirurgi-, øre-nese-hals-, og øyeavdelingen, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Ole Solheim, Nevrokirurgisk avdeling, St. Olavs Hospital HF
• Rupavathana Mahesparan, Nevrokirurgisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland universitetssjukehus
• Pål A. Rønning, Nevrokirurgisk avdeling, Oslo universitetssykehus HF
• Einar O. Vik-Mo, Nevrokirurgisk avdeling, Oslo universitetssykehus HF
• Anette Storstein, Nevrologisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland universitetssjukehus
• Kjell Arne Kvistad, Klinikk for bildediagnostikk, St. Olavs hospital HF
• Snezana Maric, Radiologisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland universitetssjukehus
• Anders Palmstrøm Jørgensen, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo universitetssykehus HF
• Kristin Myrmel, Klinisk patologi, Universitetssykehuset Nord-Norge HF
• Pitt Niehusmann, Avdeling for patologi, Oslo universitetssykehus HF
• Anne J. Skjulsvik, Avdeling for patologi, St. Olavs hospital HF
• Urd Teresia Wangensteen, Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus HF
• James Connelly, Avdeling for nukleærmedisin, Oslo universitetssykehus HF
• Hanna Helgetun Krogh, fastlege, Kalvskinnet legesenter

Oppdateringsgruppe – andre utgave av handlingsprogrammet for hypofyseadenomer

• Anders Palmstrøm Jørgensen, Avdeling for endokrinologi, sykelig overvekt og forebyggende medisin, Oslo universitetssykehus HF (leder)
• Rupavathana Mahesparan, Nevrokirurgisk avdeling, Helse-Bergen HF, Haukeland universitetssjukehus
• Jorunn Brekke, Avdeling for kreftbehandling og medisinsk fysikk, Helse-Bergen HF, Haukeland universitetssjukehus
• Anne Jarstein Skjulsvik, Avdeling for patologi, St. Olavs Hospital HF
• James Connelly, Avdeling for nukleærmedisin, Oslo universitetssykehus HF
• Urd Teresia Wangensteen, Avdeling for medisinsk genetikk, Oslo universitetssykehus HF
• Kjell Arne Kvistad, Klinikk for bildediagnostikk, St. Olavs hospital HF
• Petter Brandal, Avdeling for kreftbehandling, Oslo universitetssykehus HF

I tillegg ga følgende fagpersoner faglige bidrag til oppdateringen: 

• Øystein K. Jørstad, Oslo Universitetssykehus.

Kontaktpersoner i Helsedirektoratet

• Kontaktperson i Helsedirektoratet: Kaja Fjell Jørgensen, avdeling for fagutvikling i spesialisthelsetjenesten, kaja.fjell.jorgensen@helsedir.no.
• Fagansvarlig på kreftområdet er Sissi Espetvedt: sissi.leyell.espetvedt@helsedir.no

Representantene i oppdateringsgruppen har fylt ut Helsedirektoratets habilitetsskjema. Ingen interesser med konsekvenser for deltakelse i arbeidet er identifisert. Skjemaene er arkivert i Helsedirektoratet.

Helsedirektoratet. (2012). Veileder for utvikling av kunnskapsbaserte retningslinjer (IS-1870). ISBN-nr. 978-82-8081-225-4. Hentet fra https://www.helsedirektoratet.no/

Ved hypofyseadenomer hos pasienter der det foreligger behandlingsindikasjon og som ikke kan eller vil opereres, er strålebehandling den mest aktuelle tumorrettede behandlingen. Indikasjon for strålebehandling bør vurderes tverrfaglig, og det er vesentlig å vurdere forventet behandlings­effekt opp mot risiko for senbivirkninger. Det henvises til handlingsprogramteksten. Strålebehandling kan gis fraksjonert (med fotoner eller protoner) eller som engangsbestråling (med enten strålekniv eller lineærakselerator).

Konvensjonelt fraksjonert strålebehandling

Konvensjonelt fraksjonert strålebehandling brukes hos pasienter hvor engangsstråle­behandling ikke er mulig på grunn av tumorstørrelse eller nærhet til strålesensitive strukturer (risikoorganer = OAR). I denne sammenheng er særlig synsnervene, synsnervekrysningen, hypofyse og til en viss grad hjernestammen særlig utsatt; de øvrige hjernenervene i sinus kavernosus har høyere stråletoleranse og tas som regel ikke hensyn til. Risiko for stråleindusert optikusnevropati stiger ved enkeltdoser > 12 Gy; det samme gjelder risiko for hypofysesvikt. Ved hypofysekarsinom er det grunn til å tro at man bør velge konvensjo­nelt fraksjonert strålebehandling.

Protonbestråling

Protonbestråling bør vurderes som alternativ til konvensjonelt fraksjonert fotonbasert strålebehandling hos yngre pasienter (< 60 år) med lang forventet levetid. Protonbestråling gir lavere stråledose til friskvev rundt svulsten. Antall fraksjoner og totaldose er lik det som gis ved fotonbestråling.

Lett hypofraksjonert strålebehandling

For eldre pasienter og/eller pasienter i redusert allmenntilstand kan det være aktuelt å velge et hypofraksjonert behandlingsopplegg (økt fraksjonsdose, lavere totaldose og kortere total behandlingstid). Det finnes lite evidens for valg av fraksjoneringsregime hos denne pasientgruppen, men 3 Gy x 10–13 brukes mye og tolereres godt, likeledes 2.67 Gy x 15. Det er uvanlig å bruke slik fraksjonering hos pasienter under 70 år.

Stereotaktisk engangsstrålebehandling

Stereotaktisk basert engangsstrålebehandling med strålekniv (Gamma knife®, stereotactic radiosurgery, SRS) eller lineærakselerator (stereotactic radiotherapy - SRT) er er å foretrekke fremfor konvensjonelt fraksjonert bestråling der det er mulig. Nevrokirurgisk avdeling ved Haukeland universitetssykehus har Nasjonal behandlingstjeneste for strålekniv, mens lineærakseleratorbasert stereotaktisk behandling gis ved alle universitetssykehus.

SRS forutsetter tumorstørrelse <2–3 cm og at det er en viss avstand til risikoorganer (>2–3 mm).

Ekstremt hypofraksjonert strålebehandling med lineærakselerator

Dersom engangsstrålebehandling ikke er mulig, kan ekstremt hypofraksjonert strålebehandling med 3 fraksjoner i doser på 24–27 Gy vurderes, selv om dette ikke er vanlig i Norge i dag.

Ved lineærakseleratorbasert behandling tas CT for doseplanlegging med pasient i ryggleie, immobilisert i 3-punkt maske. CT bør være volumserie med 1 mm snittykkelse, må dekke området tumor ligger i med god margin og kan med fordel tas med intravenøs kontrast. Dedikerte MR volumserier (for eksempel T1-vektede serier uten og med kontrast, fettsupprimerte serier, T2-vektede serier) bør ko-registreres med CT for doseplanlegging.

Vedrørende rammefiksert stråleknivbehandling henvises til Nasjonal Behandlingstjeneste i Strålekniv sine informasjonssider (helse-bergen.no).

Indikasjon for strålebehandling, teknikk og fraksjonering bør vurderes individuelt og det henvises til handlingsprogramteksten. For pasienter der man har funnet behandlingsindikasjon gjelder følgende:

• Non-funksjonelle hypofyseadenomer <2–3 cm med avstand minst 2–3 mm til OAR: (12-)15 Gy/1#
• Funksjonelle hypofyseadenomer <2–3 cm med avstand minst 2–3 mm til OAR^a: (Minst) 20 Gy/1#
• Non-funksjonelle hypofyseadenomer: 50.4(–54) Gy/28(–30)#
• Funksjonelle hypofyseadenomer: (50.4-)54 Gy/(28-)30#
• Eldre^b pasienter og pasienter i redusert allmenntilstand: 30–39 Gy/10–13#, 40 Gy/15#

#  Antall fraksjoner/behandlinger

^a  Ved engangsstrålebehandling mot funksjonelle adenomer brukes langt høyere behandlingsdoser, typisk 20-35 Gy, avhengig av tumorvolum, nærhet til risikoorganer og hvilken undergruppe adenom det dreier seg om (Mathieu et al., 2022)

^b  Ingen aldersgrense. De fleste pasienter under 75 år vil tåle standard fraksjonering 1.8 Gy x 28-30

Risikoorganene skal benevnes i henhold til strålevernrapport «Nomenklatur for volumer brukt i stråleterapi» (Levernes, 2019).

Hvilke risikoorganer som skal tegnes må vurderes individuelt avhengig av diagnose, målvolum­ets lokalisasjon, behandlingsintensjon, fraksjonering og totaldose. For serielle risikoorganer som synsnerver, synsnervekrysning, hjernestamme og ryggmarg bør det genereres PRV (Planning Risk Volume). PRV-margin er institusjonsavhengig og varierer også med behandlings­teknikk og type posisjonskontroll under strålebehandlingen.

Det henvises for øvrig til strålevernrapporten «Anbefalinger for inntegning av risikoorgan i CNS» (Marienhagen et al., 2020).

Lineærakseleratorbasert konvensjonelt fraksjonert og lett hypofraksjonert strålebehandling

Volumdefinisjoner i dette dokumentet bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2012:09 (Levernes, 2012), som følger prinsipper og terminologi i ICRU (Landberg et al., 1999; Landberg et al., 1993; Report 78: Prescribing, Recording, and Reporting Proton-Beam Therapy, 2007; Report 83: Prescribing, Recording, and Reporting Intensity-Modulated Photon-Beam Therapy (IMRT), 2010).

Gross Tumor Volume (GTV)

GTV består av makroskopisk tumorvolum og/eller eventuell reseksjonskavitet og defineres på individuelt grunnlag ut fra volumserie MR (oftest T1-serie med kontrast) ko-registrert med CT for doseplanlegging. Målvolum kan med fordel tegnes i samarbeid med radiolog og eventuelt kirurg.

Clinical Target Volume (CTV)

CTV omfatter GTV og området for mistenkt (subklinisk) sykdom og genereres som isotropisk margin til GTV. Marginen fra GTV til CTV må vurderes individuelt, avhengig av hvor velavgren­set tumor er og hvor lett tumor og eventuell reseksjonskavitet lar seg definere. Hypofyse­adenomer vokser oftest ekspansivt og bare sjelden infiltrerende og en margin på 2–5 mm vil oftest være tilstrekkelig.

CTV bør vurderes utvidet i områder hvor større mikroskopisk infiltrasjon mistenkes. Videre bør CTV beskjæres for naturlige anatomiske barrierer som skjelett, ventrikler, hjernestamme og hjernehinner – med mindre infiltrativ vekst mistenkes. CTV bør ikke strekke seg lenger enn 2 mm inn i makroskopisk uaffisert hjernevev.

Internal Target Volume (ITV)

Ved intrakraniell bestråling er ITV=CTV (ingen intern bevegelse). Den inntegningsusikkerhet som ellers inngår i ITV er tatt med i CTV-marginen.

Planning Target Volume (PTV)

PTV er en geometrisk margin (setup margin) som skal sikre at CTV/ITV får korrekt stråledose. PTV bestemmes lokalt av hvert enkelt strålesenter og er avhengig av fiksering, behandlingsteknikk og type posisjonskontroll under behandlingen), og er oftest 1–3 mm.

Stereotaktisk engangsstrålebehandling

GTV

GTV består av makroskopisk tumorvolum og defineres på individuelt grunnlag ut fra MR volumserie.

CTV/ITV/PTV

Vurderinger rundt disse volumene gjøres individuelt og er avhengig av stråleteknikk og lokale retningslinjer. Oftest brukes 0-2 mm margin fra GTV til PTV.

Konvensjonelt fraksjonert og lett hypofraksjonert strålebehandling

Tidligere ble planlegging av strålebehandling gjort tredimensjonalt basert på CT (3D-CRT). Nyere teknikker som IMRT (intensity modulated radiation therapy) og VMAT (volumetric modulated arc therapy) muliggjør mer konformal tilpasning av stråledose til ønsket målvolum, og gir samtidig større mulighet for å begrense dose til risikoorganer. IMRT/VMAT eller tilsvarende bør som hovedregel velges, særlig ved komplekse målvolumer og/eller målvolumer nær OAR.

Prinsipielt tilstrebes mest mulig homogen og konformal dosefordeling. PTV bør tilstrebes dekt med 95 % av forskrevet stråledose (D_98%,PTV >95 %). Maksimumsdose (D_max eller D_0.01cc) bør holdes <107 %. Underdosering av PTV kan aksepteres etter individuell vurdering, for eksempel ved nærliggende risikoorganer som ikke tåler rekvirert dose.

Stereotaktisk engangsstrålebehandling

Ved stereotaktisk basert engangsstrålebehandling er det spesielt viktig å oppnå raskest mulig dosefall utenfor PTV, for dermed å få lavest mulig strålebelastning på omkringliggende vev. Det betyr at oppgitt stråledose (som skal dekke PTV) oftest svarer til 50–70 % av maksimal stråledose i målvolumet. Hvordan dette i praksis gjøres varierer noe fra senter til senter. Det vesentligste er at man oppnår en definert minimumsdose til PTV samtidig som stråledosefallet utenfor PTV er størst mulig.

Ekstremt hypofraksjonert strålebehandling

Vurderinger prinsipielt som i Stereotaktisk engangsstrålebehandling. Ekstremt hypofraksjonert strålebehandling av hypofyse­adenomer brukes lite i Norge.

For toleransegrenser henvises til rapporten Toleransedoser til risikoorganer ved strålebehandling av sentralnervesystemet (CNS) fra Direktoratet for strålevern og atomsikkerhet (Brandal et al., 2023). Toleransegrensene er angitt i EQD2, gjelder konvensjonelt fraksjonert strålebehandling og er veiledende. For stereotaktisk strålebehandling med kun en eller noen få fraksjoner gjelder egne toleransegrenser.

Risikoorganer bør spares så godt som mulig (ALARA-prinsipp: As Low As Reasonably Achievable). Høyest prioritet har serielle risikoorganer som synsnerver, synsnervekrysning, hjernestamme og ryggmarg, og disse vil som regel prioriteres fremfor målvolum. Øvrige risikoorganer har lavere prioritet og prioriteringen vil være avhengig av diagnose, målvolumets lokalisasjon, behandlingsintensjon, fraksjonering og totaldose. Hos pasienter med lang forventet over­levelse og potensielt stor risiko for seneffekter som vil kunne gå ut over livskvalitet på sikt, må en vurdere hvorvidt man skal være strengere med prioritering av dose til målvolum enn dose til risikoorgan. I slike situasjoner må behandlende lege på individuelt grunnlag gjøre prioriteringer og disse må diskuteres med pasienten, hvoretter beslutningen bør journalføres.

En må også være oppmerksom på at synsapparat som har vært dislosert / komprimert av tumor kan være mer følsom for strålebehandling / ha lavere toleransegrense.

Dersom man ved engangsbestråling ikke klarer å oppnå akseptabel dosedekning samtidig som doser til risikoorganer holdes innenfor toleransegrensene, bør et konvensjonelt fraksjonert behandlingsopplegg velges.

Daglig posisjonskontroll (Image Guided RadioTherapy, IGRT) med røntgen- eller CT-bilder bør gjennomføres og bruk av CT (CBCT) anbefales.

Pauser i behandlingen skal i størst mulig grad unngås. Ved opphold i behandlingen skal opprinnelig behandlingsplan (inkludert totaldose) opprettholdes.

All strålebehandling er i større eller mindre grad forbundet med bivirkninger, som varierer fra person til person. Bivirkningene er avhengig av bestrålt volum og stråledose (fraksjons- og totaldose). Det er ikke alltid lett å fastslå hvor stor del av bivirkningene som skyldes sykdom, kirurgi eller strålebehandling. Generelt skilles det mellom akutte bivirkninger og senbivirkninger etter strålebehandling.

Akutte strålereaksjoner

Strålebehandling er oftest godt tolerert. De mest vanlige akutte strålereaksjonene er tretthet, hodepine, kvalme (behandles med antiemetika ved behov), hudrødme og svie i stråleområdet, forverring av nevrologiske symptomer og håravfall (ikke alltid forbigående, avhengig av tumor­lokalisasjon og stråledose). Noen av symptomene kan skyldes økt intrakranielt trykk på grunn av strålerelatert ødemdannelse i og rundt målvolumet; dette behandles med steroider. Avhengig av lokalisasjon for strålebehandling kan man også få sekretorisk otitt og konjunk­tivitt. De akutte bivirkningene er oftest forbigående. Man skal ikke kjøre bil underveis i strålebehandling og heller ikke før tidligst etter at første MR-kontroll er tatt (oftest ca. 3 måneder etter ferdigstilt strålebehandling).

Senbivirkninger

Senbivirkninger inntreffer oftest flere år etter strålebehandling. Type og grad av seneffekter avhenger av lokalisasjon for strålebehandlingen, total stråledose og fraksjonering.

Pasienter som har fått høy stråledose til hypofysen kan få hormonforstyrrelser med ulik grad av hypofysesvikt, og bør derfor få kontrollert hormonstatus årlig. Skade på blodkar kan føre til økt risiko for cerebrovaskulære hendelser. Videre kan man se kognitive utfall inkludert hukom­melsessvikt og konsentrasjonsvansker, fatigue, grå stær, nevrogent hørselstap og varig endring av hårstruktur. Sekundære svulster kan oppstå, oftest mange år etter strålebehandling. Hjernenerver og spesielt nummer II-VII som ligger i området hvor de fleste hypofysesvulster ligger kan også skades, men det er uvanlig. Langvarig oppfølging er viktig for å fange opp senbivirkninger.