• Vi anbefaler ikke rutinemessig måling av CgA i oppfølgingen av pasienter med ikke-resektabel NET sykdom
• ⁶⁸Ga-DOTATOC PET bør erstatte octreotid scintigrafi
• Ny WHO-klassifikasjon 2019, det innføres ny subgruppe; NET G3
• Nytt behandlingskapittel for NET G3
• PRRT behandling med 177Lu-DOTATATE (Lutathera®) er etablert i Norge
• Anbefalt oppfølgingstid ved radikalt operert NET er endret fra 15 til 12 år
• Indikasjon for høyresidig hemikolektomi ved appendiks-NET er endret
• Oppfølgingen ved rektal NET G2 er endret
• Immunterapi har foreløpig ingen rolle i behandling av GEP-NEN

Nyere epidemiologiske studier viser en økende forekomst av nevroendokrine neoplasmer (NEN), og om lag 20 % av alle NEN er lokalisert til fordøyelseskanalen (Boyar Cetinkaya et al., 2017; Fraenkel, Kim, Faggiano, de Herder, & Valk, 2014; Hauso et al., 2008; Sandvik, Soreide, Gudlaugsson, Kvaloy, & Soreide, 2016). Likevel utgjør NEN kun 1,0–1,5 % av svulstene i fordøyelsesystemet (Lepage, Bouvier, & Faivre, 2013; Yao et al., 2008). De nevroendokrine svulstene i fordøyelsessystemet er hyppigst lokalisert i tynntarmen (~30 %) og appendiks (24 %), men er også relativt hyppige i pankreas (16 %) (Sandvik et al., 2016). Data fra større registre er fortsatt noe usikre, da kodingen av NEN i de forskjellige diagnosesystemene har delvis manglet, vært uklar og heller ikke konsistent.

Ved diagnose er median alder 65 år, med unntak av pasientene med NEN i appendiks og rektum som er yngre (Sandvik et al., 2016). Data fra 70-tallet anga en årlig insidens på omlag 1,0/100 000, mens i tidsrommet 2003–2007 hadde det økt til 3,0/100 000. Nye tall fra Norge viser en årlig insidens av GEP-NENs på 4,1–5,8/100 000 (Boyar Cetinkaya et al., 2017; Sandvik et al., 2016).

Den økende forekomsten av nevroendokrine svulster kan ha flere forklaringer. Klinikere og patologer er blitt mer årvåkne for diagnosen. Diagnostiske metoder er blitt forbedret (Hallet et al., 2015). Svulstene er inkludert i klassifiseringssystemer og blir rapportert mer korrekt og komplett til nasjonale eller regionale registre. Endringer i demografien med en større andel eldre i befolkningen, kan også være et bidrag til en økning av forekomsten, men en reel økning av forekomsten av GEP-NENs er ikke usannsynlig.

Prevalensen av GEP-NENs anslås å være opptil 35/100 000 som tilsier at 2100 pasienter har GEP-NENs i Norges befolkning (Yao et al., 2008). Nye tall fra Krefregistere antyder en prevalens av NET i Norge på hele 85/100 000 (upublisert). Av kreft i fordøyelsestrakten er det kun kolorektal­cancer som har en høyere prevalens i befolkningen. Denne høye prevalensen skyldes at pasienter med NET ofte lever lenge med sykdommen. På diagnosetidspunktet har over halvparten av NEN-pasientene lokalisert sykdom, mens de resterende har regional sykdom eller avansert sykdom med påviste fjernmetastaser.

GEP NET kan være en del av arvelige syndromer, særlig NET i pankreas og duodenum (Toumpanakis & Caplin, 2008). De vanligste arvelige formene er multippel endokrin neoplasi type 1 (MEN1) og von Hippel Lindaus syndrom (VHL). Pasienter med neurofibromatose type 1 og Carneys complex har økt forekomst av NET. Det er registrert enkelte familier med opphopning av tynntarms-NET (Hughes et al., 2016).

Ved MEN1 er det mutasjoner i tumor-suppressorgenet MEN1 som koder for proteinet menin. Dette gir økt risiko for særlig primær hyperparathyreoidisme, hypofyseadenomer og pankreas-NET. NET med utgangspunkt i andre organer forekommer også ved dette syndromet.

Ved VHL er VHL-supressorgenet mutert. Dette gir opphav til en rekke tumormanifestasjoner, blant annet pankreas-NET.

Arvelig årsak må mistenkes og utredes i samarbeid med genetiker hos pasienter med pankreas-NET i ung alder, ved familiær opphopning av NET, samt ved hormonforstyrrelser som ved MEN1.

Anbefalinger:

• Arvelig årsak må mistenkes og utredes i samarbeid med genetiker hos pasienter med pankreas-NET i ung alder, ved familiær opphopning av NET, samt ved hormonforstyrrelser som ved MEN1. (C)

Foruten enkelte arvelige syndromer som skyldes mutasjoner i enkeltgener, er lite kjent om hva som forårsaker nevroendokrine neoplasmer.

Ut fra epidemiologiske studier synes det å være en viss økt risiko for enkelte former for nevro­endokrin kreft hos røykere (Rinzivillo et al., 2016). Utover dette er det ikke påvist disponerende faktorer som muliggjør målrettet forebygging.

Pakkeforløp for kreft skal gi forutsigbarhet og trygghet for pasient og pårørende, og er standard pasientforløp som beskriver organisering av utredning og behandling, kommunika­sjon/​dialog med pasient og pårørende samt ansvarsplassering og konkrete forløpstider. Pakke­forløpet starter når et helseforetak eller privat ideelt sykehus mottar en henvisning med begrun­net mistanke om kreft, eller når helseforetaket selv starter utredning med begrunnet mistanke om kreft.

Formålet med Pakkeforløp for kreft er at pasienter skal oppleve et godt organisert, helhetlig og forutsigbart forløp uten unødvendig ikke-medisinsk begrunnet forsinkelse i utredning, diagnostikk, behandling og rehabilitering.

Forløpstidene i pakkeforløpet beskriver den maksimale tiden de ulike fasene i forløpet bør ta for et flertall av pasientene. Forløpstidene angis i kalenderdager. De enkelte fasenes forløpstid legges til slutt sammen til en samlet forløpstid, som angir tiden fra henvisning er mottatt til start behandling. Med utgangspunkt i pakkeforløpet skal et individuelt forløp tilrettelegges for hver enkelt pasient.

De regionale helseforetakene har det overordnede ansvaret for å sikre at pakkeforløpene med forløpstidene blir implementert og fulgt opp. Forløpstidene er normerende og er ikke en pasientrettighet. Fortsatt er det lovmessige grunnlaget pasientrettighetsloven § 2‑2 (Lov om pasient- og brukerrettigheter (pasient- og brukerrettighetsloven)) og forskrift om prioritering av helsetjenester (Forskrift om prioritering av helsetjenester, rett til nødvendig helsehjelp fra spesialisthelsetjenesten, rett til behandling i utlandet og om klagenemnd (prioriteringsforskriften)). Av og til vil det av faglige grunner være noen pasienter som ikke kan utredes ferdig innen normert forløpstid for oppstart av første behandling.

I Pakkeforløp for nevroendokrine svulster er det utarbeidet følgende forløpstider ved mistanke om, eller bioptisk verifisert, nevroendokrin svulst, høyt og middels differensiert (G1-2):

Er nevroendokrint karcinom lavt differensiert, G3, verifisert ved biopsi – eller dette ikke kan utelukkes – skal forløpstidene være vesentlig kortere enn de oppsatte.

I pakkeforløpet for nevroendokrine svulster er NEC spesifisert i teksten under tabellene for forløpstidene for NET i de enkelte kapitlene om inngang, utredning og behandling.

Pakkeforløp for nevroendokrine svulster finnes på Helsedirektoratets nettsider www.helsedirektoratet.no.

Det er utarbeidet en egen diagnoseveileder for fastleger for inngang til pakkeforløpet. Diagnoseveiledere finnes på www.helsedirektoratet.no.

Det er også utarbeidet pasientinformasjonsskriv, som finnes på www.helsedirektoratet.no.

NET har ofte ingen symptomer i tidlig fase da svulstene er små og vokser langsomt. Sympto­mene kommer først når tumor når en viss størrelse, vokser inn i nærliggende vev eller begyn­ner å produsere hormoner. Symptomene kan være generelle eller relatert til hvor tumor er lokalisert.

Hormonelle syndromer

NET i pankreas og duodenum kan produsere ulike typer hormoner som kan gi symptomer som beskrevet i tabellen under. Ved NEC er hormonelle symptomer sjeldent og pasientene har generelle symptomer som ved annen høygradig malign sykdom.

* Nye tilfeller/10⁶ innb./år. Etter Jensen RT (R. T. Jensen et al., 2012)

Karsinoid syndrom

Det karsinoide syndrom forårsakes av frigjøring av hormoner (spesielt serotonin), i hovedsak fra svulster utgått fra tynntarm, og karakteriseres av diaré, «flushing», og sjeldnere astma. Syndromet ses hos <30 % av pasienter på diagnosetidspunktet og når det foreligger lever­metas­taser, eller når det foreligger metastaser som omgår leverens metabolisme og frigjør hormoner direkte til den systemiske sirkulasjon (for eksempel ved metastaser til ovarier, mediastinum eller retroperitoneum). Det karsinoide syndrom kan også skyldes hormon­frigjøring fra primære lunge-NET. Når det gjelder karsinoid hjertesykdom, se Karsinoid hjertesykdom.

Blodprøver ved begrunnet mistanke om nevroendokrin svulst omfatter hematologisk status, samt nyre- og leverprøver: Hb, leukocytter, trombocytter, kreatinin, elektrolytter, INR, ALAT, ASAT, ALP, GT, bilirubin.

Nyrefunksjon er av betydning for gjennomføring av radiologiske undersøkelser med i.v. kontrast og eventuell senere behandling med kjemoterapi eller radionuklidterapi (PRRT). Kartlegging av leverfunksjon er spesielt viktig dersom det foreligger levermetastaser.

Kromogranin A

Mellom 60 og 80 % av NET-pasientene har økte S-CgA-verdier (Kanakis & Kaltsas, 2012). Høye nivåer gjenspeiler tumorbyrde og er forbundet med dårligere prognose (Janson et al., 1997). Måling av CgA kan være nyttig i diagnostisering, vurdering av behandlingseffekt og for påvisning av residiv (K. H. Jensen et al., 2013). Måling av CgA er ikke nyttig som verktøy for å påvise progresjon (Dam et al., 2020). Forhøyet CgA-verdi er ikke spesifikt for NET. Kronisk atrofisk gastritt, behandling med protonpumpehemmer, nyre-, lever- og hjerte­svikt, samt andre krefttyper, kan gi forhøyede verdier (Tropea et al., 2006). Man får mer stabile resultater dersom blodprøven tas fastende (Jianu, Fossmark, Syversen, Hauso, & Waldum, 2010). Det finnes flere analysemetoder for CgA og de kan ha ulik sensitivitet og spesifisitet (Stridsberg, Eriksson, Oberg, & Janson, 2003).

Ved NEC finnes det ingen etablerte biomarkører.

Hormoner

Ved mistanke om hormonelle symptomer måles det hormonet som ved overproduksjon kan forårsake de konkrete symptomene. Aktuelle hormoner er gastrin, insulin, c-peptid, pro-insulin, glukagon, VIP, pankreatisk polypeptid (PP), somatostatin, ACTH og kalsitonin.

5-HIAA

5-hydroksyindoleddiksyre (5-HIAA) er et nedbrytningsprodukt av serotonin. Forhøyede verdier finnes hos 70–75 % av pasienter med NET i tynntarm. Tradisjonelt er 5-HIAA målt i 24 timers samleurin. Måling i morgenurin synes imidlertid å gi sammenlignbare resultater (Gedde-Dahl et al., 2013). Måling av 5-HIAA i urin krever diettrestriksjoner (unngå serotoninrik kost), Måling av 5-HIAA anbefales ved påvisning av tynntarms NET eller ved ukjent primærtumor.

Anbefalinger:

• Måling av S-CgA bør gjøres som ledd i primærdiagnostikk av NET. (C)
• Hormonanalyser anbefales som ledd i primærdiagnostikk ved mistanke om symptomer som kan være forårsaket av hormonoverproduksjon. (C)
• Måling av 5-HIAA i urin bør gjøres som ledd i primærdiagnostikk ved tynntarms NET eller ved ukjent primærtumor. (C)

I den radiologiske rapporten beskrives primærtumor og metastaser i henhold til RECIST 1.1 kriterier (Maks 5 mållesjoner totalt, maks 2 per organ) som følges fra gang til gang for objektivt å kunne måle endringer i sykdomsutviklingen. Siden høyt og middels differensierte svulster (NET) vokser sakte, er det viktig å sammenligne lesjonenes størrelse over en lengre periode.

CT og MR

Computer tomografi (CT) og Magnetisk resonans tomografi (MR) er standard ved primærdia­gnostikk og oppfølging av NEN. En dedikert protokoll for CT med intravenøst kontrastmiddel i arteriell og portovenøs fase er avgjørende for å visualisere og karakterisere NEN (se vedlegg). Det anbefales på diagnosetidspunktet å skanne thoraks (CT), abdomen og bekken for primærtumor og/eller metastaser (Pavel et al., 2012).

MR med intravenøst kontrastmiddel gir ofte en bedre visualisering og karakterisering av små lever- og pankreaslesjoner. Bruk av MR i oppfølging og kontroller gir ingen stråling, og anbefales særlig ved forventet lang oppfølgingstid. I tillegg kan MR fremstille lesjonene også uten bruk av intravenøst kontrastmiddel og kan derfor brukes hos pasienter med nyresvikt.

CT eller MR tynntarm kan ha ekstra verdi ved deteksjon av primærtumor i tynntarm (Ganeshan, Bhosale, Yang, & Kundra, 2013).

Anbefalinger:

• Ved primærutredning anbefales dedikert CT eller MR av thorax/abdomen/‌bekken. (C)
• Ved oppfølging og kontroller anbefales dedikert CT abdomen, alternativt MR av yngre (under 50 år) pasienter ved forventet lang oppfølgingstid. (D)
• Ved saktevoksende svulster må lesjonenes størrelse sammenlignes over en lengre periode. (D)

⁶⁸Ga DOTATOC PET/CT

Metoden anvender den DOTA-konjugerte somatostatinanalogen DOTATOC merket med den radioaktive nukliden Gallium-68 (⁶⁸Ga) til å påvise høy tetthet av somatostatinreseptorer ved hjelp av PET. ⁶⁸Ga-DOTATOC har affinitet hovedsakelig til SSTR type 2 som også er målreseptor for 177Lu-DOTATATE behandling.

Svulster med ingen eller lav tetthet av somatostatinreseptorer (SSTRs) lar seg ikke påvise med SSTR PET. Inntil nylig anvendte man i Norge SSTR-analoger merket med enten 99mTc (tektro­tyd) eller 111In (Octreoscan) og avbildning med SPECT/CT med vanlig gammakamera. PET har langt høyere billedlig oppløselighet enn et gammakamera, og innføringen av ⁶⁸Ga‑DOTATOC PET i Norge har vært et stort billediagnostisk fremskritt. Noen steder i Norgen er PET enda ikke lett tilgjengelig (og det er kapasitetsproblemer), og oktreotidundersøkelse med SPECT/CT kan i en del tilfeller fortsatt brukes. PET kan utføres som PET/CT, eller enkelte steder i Norge også som PET/MR.

⁶⁸Ga-DOTATOC PET utføres som en del av primærutredningen av NET, men først etter at man har påvist tumor suspekt på NET ved annen modalitet som CT eller MR. Det er er sjeldent indikasjon for å gjøre ⁶⁸Ga-DOTATOC PET basert kun på symptomer eller en økt kromogranin A når annen billeddiagnostisk ikke kan påvise NET. ⁶⁸Ga-DOTATOC PET er også indisert som utredning av pasienter som kan egne seg for behandling med peptid reseptor radionuklide terapi (PRRT) med 177Lu-DOTATATE (Lutathera®) (se kapitlet Peptid reseptor radionuklide terapi (PRRT)).

Ved PET gjelder generelt at deteksjonsevnen ikke bare er avhengig av PET-scannerens billed­lige oppløselighet, men hvor høyt opptak det er i en lesjon er også avgjørende. Fordi opptaket av ⁶⁸Ga-DOTATOC ved høyt differensierte NET oftest er meget høyt, og bakgrunnsaktiviteten i friskt vev lav, kan selv meget små lesjoner påvises (få mm). Således kan metastaser til f.eks. små, morfologisk normalt utseende lymfeknuter påvises. Også benmargsmetastaser kan ofte være meget små. Disse forhold gjør at ⁶⁸Ga-DOTATOC vil ha en helt annen plass i stadieinn­deling av NET enn tidligere da SPECT/CT ble benyttet. ⁶⁸Ga-DOTATOC PET har ingen rutine­messig plass i oppfølgingen av NET.

SSTR kan ha moderat tetthet også på annet vev som inflammasjon (f.eks. granulomatøs inflammasjon), samt andre maligne tumores. Det meget høye opptaket som ofte sees ved høyt differensiert NET er dog unikt høyt.

Det er ikke nødvendig å seponere somatostatinanalog behandling (SSA) før ⁶⁸Ga-DOTATOC PET.

Flere PET tracere er i den seinere tid blitt tilgjengelig for SRI. Den vanligst brukte PET-tracer består av en somatostatin analog merket med 68-Gallium.

18 F-FDG PET/CT

¹⁸F-FDG PET kan være indisert ved G3-tumores (Ki indeks >20 %) (Panagiotidis et al., 2017). Behandling med 177Lu-DOTATATE (Lutathera®) kan av og til være aktuelt også for G3-tumores, og da skal det alltid gjøres både ¹⁸F-FDG PET og ⁶⁸Ga DOTATOC, da det bør være høy tetthet av SSTR i alle lesjoner for at PRRT skal være aktuelt (Chan et al., 2017; Thang et al., 2018).

Ved metastastisk sykdom kan det være ulik differensiering i metastasene, og kombinasjonen ¹⁸F-FDG PET og ⁶⁸Ga-DOTATOC kan gi verdifull informasjon om tumorheterogenitet. Således kan ¹⁸F-FDG være nyttig i tillegg til ⁶⁸Ga-DOTATOC PET for G2-tumores med Ki indeks mellom 10 og 20. FDG PET kan være nyttig ved lav Ki67 indeks ved uventet progresjon og metastasering.

Anbefalinger:

• ⁶⁸Ga-DOTATOC PET skal utføres når det foreligger mistanke om NET ut fra CT eller MR funn, og ved utredning med tanke på PRRT-behandling. (B)
• ⁶⁸G-DOTATOC PET anbefales ikke som en del av den rutinemessige oppfølgingen ved NET. (D)
• ¹⁸F-FDG PET kan vurderes som en del av primærutredningen ved middels differensierte NET (Ki67 indeks mellom 10 og 20 og da i tillegg til ⁶⁸Ga-DOTATOC PET) og ved NEC, og anbefales dersom det har behandlingsmessige konsekvenser. (C)

Endoskopiske prosedyrer kan være aktuelt for å finne primærtumor, ta biopsier og for kart­legging av lesjoner før valg av behandlingsstrategi. Enkelte NET blir funnet tilfeldig ved endoskopi utført på annen indikasjon.

Gastroskopi gjøres for å avklare om det foreligger, eller kartlegge utbredelse av, NET i ventrikkel eller duodenum.

Ileokoloskopi brukes for å lete etter primærtumor i terminale ileum (tynntarms NET). Kapsel­endoskopi brukes for å lete etter primærtumor i tynntarm. Tarmobstruksjon må da være utelukket på forhånd med CT eller prøvekapsel.

Øvre og nedre enteroskopi brukes når man på forhånd har en idé om lokalisasjonen til tumor på bakgrunn av annen diagnostikk. Det er kun tilgjengelig ved enkelte universitetssykehus.

Endoskopisk ultralyd (EUS) brukes primært til staging av lesjoner i øsofagus, ventrikkel, duodenum, pankreas og rektum. EUS kan også brukes til å ta vevsprøver av lesjoner som ligger tett opptil tarmkanalen. Finnålsaspirasjon (FNA) til cytologi kan være nyttig i diagnostikken når det ikke er mulig å få tatt ordinære biopsier. EUS kan være nyttig der man har sterk mistanke om en funksjonell NET i pankreas/duodenum ved ellers negativ radiologi.

Anbefalinger:

Endoskopi og EUS fra øvre og nedre GI traktus kan være indisert der primærtumor ikke er påvist ved billeddiagnostikk, og/eller for å ta nødvendige vevsprøver. (D)

Gastroenteropankreatiske neuroendokrine neoplasmer (GEP-NEN) klassifiseres i henhold til gjeldende WHO-klassifikasjonen fra 2019 og er skjematisk fremstilt i figur 5.1 (Digestive System Tumours, 2019). I henhold til WHO-klassifikasjonen deles NEN inn i neuroendokrine tumores grad 1, 2 og 3 (NET G1, G2 og G3) og neuroendokrine karsinomer (NEC). NET er høyt differensierte NEN og NEC er lavt differensierte NEN. GEP-NEN kan stadieinndeles i henhold til gjeldende UICCs TNM-klassifika­sjon (Amin et al., 2017; TNM Classification of Malignant Tumours, 2016) og ESMO-guidelines (Oberg, Knigge, Kwekkeboom, Perren, & Group, 2012) (basert på ENETS TNM-klassifikasjon). Med tanke på kvalitet i fremtidig forskning og registrering, er det anbefalt å bruke TNM-stadieinndeling også for NET/NEC pasienter (Digestive System Tumours, 2019).

I den reviderte klassifikasjonen er det tatt inn en ny gruppe definert som høyt differensierte NEN med Ki67>20 %, NET G3. Disse behandles annerledes enn lavt differensierte NEN, NEC.

Nevroendokrine svulster (NET) G1-G3

Ved NET er tumor bygget opp av ensartede celler med morfologi som likner normale neuro­endokrine (NE) celler i gastrointestinal (GI) traktus. Tumorcellene danner gjerne organoide reder og trabekler. Morfologi kan variere noe alt ettersom hvilken del av GI traktus tumor utgår fra.

Neuroendokrint karsinom (NEC)

Ved NEC er tumor bygget opp av små, mellomstore eller store celler med udifferensiert vekstmønster, eller med vekstmønster som kan minne om NET (Digestive System Tumours, 2019).

Ikke alle NEN med Ki67>20 % klassifiseres som NEC. I tilfeller hvor svulstene er høyt differensierte med Ki67>20 % klassifiseres de nå som NET G3.

MiNEN («mixed neuroendokrin/non-neuroendokrine neoplasm») består av to ulike tumor­kompo­nenter som består av en neuroendokrin komponent og ikke-neuroendokrin komponent. Som oftest er den ikke-neuroendokrine komponenten et adenokarsinom og den neuro­endo­krine komponenten et NEC, disse omtales i slike tilfeller som MANEC («mixed adeno­neuro­endocrine carcinoma»). Hvilke tumorkomponenter som er til stede kan variere ut i fra hvilken del av GI traktus tumor utgår fra. Hver tumorkomponent utgjør 30–70 % av tumor. I tilfeller der mindre enn 30 % av tumor har NE-differensiering klassifiseres de som for eksempel adeno­karsinom med neuroendokrin differensiering, og i tilfeller der mer enn 70 % av tumor har neuroendokrin differensiering, klassifiseres de som for eksempel NEC med adenocarcinom differensiering. Hvilke tumorkomponenter MiNEN er bygget opp av bør fremgå i patologirapporten.

Småcellet GEP NEC likner morfologisk på småcellet karsinom i lunge, og har gjerne negativ immunreaksjon for antistoff mot CgA. Disse svulstene kan i tillegg ha kun fokal positiv eller negativ reaksjon for synaptofysin. I tilfeller hvor både CgA og synaptofysin er negativ, er diagnosen småcellet NEC en eksklusjonsdiagnose.

Storcellet NEC er gjerne bygget opp av celler med store og pleomorfe kjerner som danner øyer/flak med eller uten nekroser, men kjertler kan også forekomme. I tilfeller hvor det foreligger lite differensierte GEP karsinomer bør patologene vurdere immunhistokjemiske (IHC) undersøkelser med synaptofysin og CgA for å se etter neuroendokrin differensiering i tumor. NEC viser gjerne sterk positiv reaksjon for synaptofysin og svak positiv eller negativ reaksjon for CgA.

I henhold til WHO-klassifikasjonen fra 2019 er NEC definert som lite differensierte NEN med proliferasjonsindeks > 20 % (Digestive System Tumours, 2019). Nyere forskning har vist at NEN med proliferativ aktivitet >20 % er mer heterogen enn tidligere antatt. NORDIC NEC-studien viste at NEN med prolifera­sjonsindeks > 55 % responderte bedre på platinum basert kjemoterapi sammenliknet med svulstene med proliferasjonsindeks mellom 20–55 %. Denne gruppen hadde likevel kortere median overlevelse sammenliknet med NEN med proliferasjonsindeks mellom 20–55 % (Sorbye et al., 2013). Andre studier har vist at svulstene med proliferasjonsindeks > 20 %, men med høyt differen­siert morfologi, har bedre overlevelse sammenliknet med svulster med proliferasjonsindeks >20 % og lite differensiert morfologi (Basturk et al., 2015; Heetfeld et al., 2015; Tang et al., 2016). Sub-gruppen med Ki67 > 20 %, men med høyt differensiert morfologi, utgjør ca. 10 % av tilfellene og forekommer spesielt i pankreas. Slike svulster i pankreas ble derfor omklassifisert til NET G3 (Klöppel et al., 2017). I den siste WHO utgaven fra 2019 gjelder dette også for svulster oppstått andre steder i GI-tractus (Digestive System Tumours, 2019).

Proliferasjonsindeks Ki67

Vurdering av proliferasjonsindeks ved hjelp av Ki67 er obligatorisk for vurdering av tumorgrad (Digestive System Tumours, 2019; McCall et al., 2013). Ki67 indeks skal vurderes i områder med flest positive kjerner, såkalte «hot-spots». Antall positive celler vurdert i et område med 500–2000 celler angis i prosent. Det er flere måter å regne ut proliferasjonsindeksen på (Reid et al., 2015). Proliferasjonsindeksen skal angis med et mest mulig nøyaktig tallestimat (Rindi et al., 2006; J. R. Strosberg et al., 2010). Dette kan gjøres digitalt, ved hjelp av gitter, eller ved at en printer ut et Ki67 farget snitt fra et «hot-spot»-område og teller på papiret (Reid et al., 2015). Ki67 viser flere celler i deling sammenliknet med proliferasjonsindeks målt ved mitosetelling per 10 HPF, og det er dessuten vanskelig å identifisere «hot-spots» i tumor uten Ki67. I de tilfeller der Ki67 indeks og antall mitoser per 10 HPF angir ulik grad, er det anbefalt å velge høyeste grad.

Molekylærpatologi ved nevroendokrine neoplasmer

Selv om NET og NEC kan ha overlappende morfologi, tyder genanalyser på at disse svulstene ikke er relaterte (Digestive System Tumours, 2019; Jiao et al., 2011). Ved NET i pankreas er det ofte mutasjoner i MEN1 genet, DAXX og ATRX genene, gener assosiert med mTOR signalveiene, og noe sjeldnere von Hippel Lindau relaterte gener (Digestive System Tumours, 2019; Jiao et al., 2011). Disse mutasjonene er vanligvis ikke til stede ved NEC i pancreas. I disse svulstene er det vanligere med mutasjoner eller genetiske endringer i TP53, RB1 og andre karsinomassosierte gener (Jesinghaus et al., 2017; Konukiewitz et al., 2017; Yachida et al., 2012). Sporadiske NET i pankreas kan også være assosiert med mutasjoner i DNA reperasjonsgenene MUTYH, CHEK2 og BRCA2 (Digestive System Tumours, 2019; Waddell et al., 2015). I tilfeller der det er vanskelig å skille mellom NET G3 og NEC vil påvisning av mutasjoner i TP53 eller genetiske endringer i RB1 kunne være til hjelp til å skille mellom disse to entitetene. NET G3 kan ha tap av DAXX og ATRX, men nesten alltid normalt uttrykk av RB1 og TP53.

Anbefalinger:
Ved mistanke om NEN er det følgende minimumskriterier til et patologisvar:

• Differenseringsgrad (høyt eller lavt differensiert).
• Immunhistokjemi med CgA, Synaptofysin.
• Immunhistokjemisk undersøkelse med Ki67 for vurdering av proliferasjonsindeks «hotspots» med mest mulig nøyaktig tallangivelse.
• Ved NEC skal småcellet eller storcellet morfologi angis.
• NEN klassifiseres i henhold til gjeldende WHO-klassifikasjon. (D)

Alle pasienter med NEN skal vurderes med tanke på operativ behandling (Capurso et al., 2011; Norlen et al., 2012). Selv om de fleste som opereres for et insulinom i pankreas, NET i appendiks eller i rectum kan helbredes med kirurgi, er det generelt mindre enn 30 % av pasientene med GEP-NEN som kan opereres med kurativ intensjon. Sykdomsresidiv er vanlig også etter antatt kurativ kirurgi. Om kirurgi med kurativ intensjon ikke er mulig, kan likevel kirurgi, eller annen tumor-reduserende behandling, være nyttig for pasienten ved at symptomer relatert til lokoregional tumorvekst eller hormon utskillelse reduseres (Capurso et al., 2011; Norlen et al., 2012). Hvorvidt tumorreduserende kirurgi påvirker overlevelse er usikkert.

«Debulking kirurgi, dvs. at man opererer og fjerner mesteparten av svulstvevet, har også en plass ved nevorendokrin levermetastasering. Tradisjonelt har dette vært anbefalt dersom minst 90 % av metastatisk vev kunne fjernes. Nyere data peker på mulig overlevelsesgevinst også om prinsippet utvides til å gjelde for spredning fra pNETs, eller om man renonserer noe på 90 % kravet» (Morgan, Pommier, & Pommier, 2018; Tierney et al., 2019).

Perioperativ behandling med somatostatin analog

For å hindre frigjøring av endokrine substanser i forbindelse med anestesi eller kirurgi, anbefales perioperativ behandling med somatostatin analog til pasienter med karsinoid syndrom (Ramage et al., 2012; Roy, Carter, & Wright, 1987). Dette vil fortrinnsvis gjelde pasienter med metastatisk tynntarms NET. Pasienter uten symptomer eller pasienter med tumor lokalisasjon i f.eks. pankreas, er lite utsatt for karsinoid krise og profylakse synes ikke påkrevd (Ramage et al., 2012; Roy et al., 1987). Unntak er pasienter med levermetastaser fra tynntarm uten karsinoid syndrom. Disse har forhøyet risiko og bør få infusjon med somatostatinanalog ved kirurgi eller leverarterieembolisering (Condron, Pommier, & Pommier, 2016). Pasienter med metastaser fra ukjent primærtumor bør også få profylaktisk perioperativ behandling med SSA. Karsinoid krise kan oppstå til tross for infusjon og hos asymptomatiske pasienter som ikke får infusjon (Condron et al., 2016).

Kunnskapsgrunlaget er spinkelt. I Norge anbefales infusjon med Octreotid 50 μg/t med oppstart senest en time før kirurgi og varighet opptil 24 timer etter kirurgi (Roy et al., 1987).

Profylaktisk kolecystektomi

Langtidsbehandling med somatostatinanaloger øker dannelse av galleblærekonkrementer. Disse er vanligvis asymptomatiske. Profylaktisk kolecystektomi er ikke påkrevd, heller ikke ved planlagt leverarterieembolisering eller selektiv radioterapi. Dersom det er påvist galleblære­konkrementer hos en GEP-NEN pasient som planlegges for abdominal kirurgi, kan samtidig kolecystektomi vurderes (Norlen, Hessman, Stalberg, Akerstrom, & Hellman, 2010).

Adjuvant behandling etter kurativ kirurgi

Det er ikke holdepunkter for å gi adjuvant behandling etter kirurgi ved NET der det ikke er gjenværende tumorsykdom. Ved NEC anbefales adjuvant behandling (se kapittel for NEC).

Anbefalinger:

• For å hindre frigjøring av endokrine substanser i forbindelse med anestesi eller kirurgi, anbefales perioperativ behandling med somatostatinanalog til pasienter med karsinoid syndrom og til pasienter med tynntarms NET med levermetastaser selv uten karsinoid syndrom. (C)
• Perioperativ behandling med somatostatinanalog anbefales ved kirurgi til pasienter med nevroendokrine metastaser fra ukjent origo. (D)
• Det anbefales ikke å gi adjuvant behandling etter kurativ kirurgi ved NET, men ved NEC. (D)

De fleste nevroendokrine svulster har somatostatinreseptorer. Somatostatinanaloger brukes både som symptomatisk og veksthemmende behandling. Det er uklart om grad av opptak ved somatostatinreseptor bildediagnostikk (SRI) kan si noe om behandlingsrespons eller ikke, men det er vist at somatostatinanaloger har effekt selv om det ikke er opptak (Rinke et al., 2009). Det foreligger to placebo-kontrollerte randomiserte kliniske studier av pasienter med ikke-resektabel NET som viser at somatostatin analoger har veksthemmende effekt (Caplin et al., 2014; Rinke et al., 2009). I PROMID-studien fant man hos pasienter med tynntarms NET at median tid til progresjon var signifikant lenger i gruppen som fikk octerotide LAR (14,3 mnd.) sammenlignet med placebo (6 mnd.). I CLARINET-studien fant man hos pasienter med ikke-funksjonelle nevroendorine svulster med forskjellige utgangs­punkt at median progresjonsfri overlevelse var signifikant lenger i gruppen som fikk lanreotide autogel (>24 mnd.) sammenlignet med placebo (18 mnd.).

Vanlig dosering av somatostatinanaloger er:

Octreotide LAR 30 mg hver 4. uke eller Lanreotide autogel 120 mg hver 4. uke. Ved progresjon av sykdom, eller økende symptomer, anbefales det å forkorte intervallene (2–3 uker) mellom injeksjonene.

Det er ikke vist noen forskjell mellom de somatostatinanalogene som er på markedet når det gjelder symptomatisk eller biokjemisk respons (Modlin, Pavel, Kidd, & Gustafsson, 2010).

Vanlige bivirkninger av somatostatinanaloger er magesmerter, diaré, kvalme, subkutane knuter på injeksjonssted og dannelse av gallesteiner (Sorbye, Meyer, Mordal, Myhre, & Thiis-Evensen, 2020). Diaré kan være forårsaket av redusert eksokrin funksjon av pankreas som kan motvirkes ved å gi tilskudd av pankreas­enzymer. Man må også være oppmerksom på at glukosenivåer og insulinbehov kan endres hos diabetikere ved bruk av somatostatinanalog. Det har vært vanlig å gi prøvedoser med hurtigvirkende somatostatinanalog før oppstart med langtidsvirkende somatostatinanalog, men det synes ikke å være nødvendig.

Anbefalinger:

• For å hindre progresjon av sykdommen anbefales somatostatinanaloger som førstelinjebehandling ved alle NET med Ki-67 <10 % og dokumentert gjenværende tumorvev etter kirurgisk behandling. (A)
• Somatostatinanaloger anbefales som symptomlindrende behandling ved funksjonelle NET, uavhengig av ev. progresjon. (B)

Pasienter som har påvist svulster med høyt SSTR uttrykk kan behandles med målrettet radio­nuklidterapi hvor readionukliden er bundet til en somatostatinanalog med høy spesifikk binding til SSTR. I Norge benyttes beta-emitteren Lutetium-177 bundet til somatostatin­analogen Tyr3-oktreotate via chelatoren DOTA (177Lu-DOTATATE). 177Lu-DOTATATE har særlig høy affinitet for SSTR subtype 2, 6–9 ganger høyere enn ⁶⁸Ga-DOTATOC. 177Lu-DOTATATE internaliseres i cellene og gir høy lokal stråledose med liten stråleffekt på omliggende friskt vev. Standard behandling består i 4 behandlinger hver med 7,4 GBq 177Lu-DOTATATE med ca. 8 ukers mellomrom. I forbindelse med infusjonen av 177Lu-DOTATATE gis aminosyreinfusjon med positivt ladete aminosyrer (arginin og lysin) for å redusere stråledosen til nyrene. Før behandling skal behandling med langtidsvirkende somatostatinanaloger være seponert i minimum 4 uker.

En fordel med Lutetium-177 er også en liten andel gammaemisjon, slik at man kan avbilde med gammakamera etter terapi og dermed foreta dosimetriske målinger.

(Kwekkeboom et al., 2005). PRRT er andre eller tredjelinjebehandling. Av behandlede pasienter har ca. 80 % effekt ved at sykdomsveksten stopper eller at svulstene blir mindre. PRRT er best dokumentert ved NET G1 og G2 (Brabander et al., 2017; J. Strosberg et al., 2017). Progresjonsfri overlevelse er 26 mnd (J. Strosberg et al., 2017). Det er også vist at NET G3 og NEC Ki67 < 55 % kan ha nytte av PRRT (Carlsen et al., 2019). PRRT behandlingen gis nå i Oslo (OUS), Bergen (Haukeland), Tromsø (UNN) og snart i Trondheim (St. Olav).

Behandlingen forutsetter kraftig økt tetthet av SSTR vist ved ⁶⁸Ga-DOTATOC PET og kan vurderes dersom:

• Svulsten/svulstene ikke kan fjernes kirurgisk
• Inoperabel sykdom med progresjon tross standard første- ev. annenlinjebehandling
• Intraktable endokrine symptomer

Krav til behandling:

• Pasienten har generelt god allmenntilstand
• God nyrefunksjon (GFR>40 ml/min/1,73m²)
• God benmargsfunksjon
• God leverfunksjon
• Pasienten er selvhjulpen

Kvalme som oppstår under aminosyreinfusjon er vanlig. En blanding av arginin og lysin (Rollemans løsning) er å foretrekke fremfor generelle aminosyreblandinger pga. betydelig mindre kvalme. Andre bivirkninger er redusert nyrefunksjon og benmargsdepresjon som vanligvis er reversibel. En sjelden gang sees myelodysplastisk syndrom, leukemi (hos 1–2 % av behandlede), lever og nyresvikt (Bodei et al., 2015).

Beslutninger i Beslutningsforum for Nye metoder

​Beslutningsforum tok 27.08.2018 følgende beslutning (ID2016_065):

1. Peptidreseptor-radionuklidterapi basert på 177 Lutetium (Lutathera^®) kan innføres i Norge som behandlingsmetode for nevroendokrine svulster.
2. Helseregionene skal i felleskap gjennomgå hvordan et slikt tilbud kan organiseres etter initiativ fra fagdirektørene i RHF-ene.
3. Tilråding om organisering av behandlingstilbudet skal forelegges AD-ene i RHF-ene for beslutning.

Anbefalinger:

• Behandling med 177Lu-DOTATATE (Lutathera^®) kan tilbys som 2. eller 3. linjebehandling til pasienter med NEN med høy tetthet av SSTR subtype 2 visualisert ved ⁶⁸Ga-DOTATOC PET. (B)

Kjemoterapi ved GEP NEN

Siden kjemoterapi rammer celler i deling, vil man forvente en moderat klinisk effekt ved svulster med lav proliferasjonsindeks. Kjemoterapi er standard behandling ved NEC, både gitt adjuvant og palliativt. Ved NET er kjemoterapi best dokumentert ved pankreas NET. Nylig viste en fase III studie med 144 pasienter bedre effekt ved bruk av temozolomide+ capecitabine (PFS 23 mnd.) enn ved temozolomide alene (PFS 14 mnd.) ved progredierende pankreas NET G1-G2 (Kunz et al., 2018). Effekten i denne studien var uavhengig av Ki-67 verdi. Ved NET i tynntarm brukes vanligvis ikke kjemoterapi.

Hovedindikasjonen for bruk av kjemoterapi er dermed:

• Metastatisk og lokalavansert G1-G2 pankreas NET (se Pankreas).
• GEP-NEC (se Nevroendokrint carcinom (NEC)).

Testing for eventuell DPD-mangel

Omtrent 4–5 % av befolkningen har partiell DPD-mangel (Dihydropyrimidin-dehydrogenase), og kan risikere alvorlig toksisitet av 5-FU og kapecitabin (Meulendijks et al., 2015). Det er mulig å undersøke på noen genetiske varianter ved å undersøke DPYD genotype (Deenen et al., 2016). European Medicines Agency’s (EMA’s) Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) anbefalte nylig at alle pasienter som skal motta 5-FU, kapecitabine eller tegafur bør testes for eventuell mangel på DPD før man starter slik behandling. DPYD testing etableres nå i Norge og pasienter bør da testes før oppstart av 5-FU basert behandling. Ved genotype som tyder på redusert DPD-aktivitet, bør en følge internasjonale retningslinjer med redusert startdose (Amstutz et al., 2018). Ved genotype som tyder på manglende DPD-aktivitet bør behandling med 5-FU eller kapecitabine unngås.

Everolimus

mTOR-signalveien er ofte opp-regulert i NEN. Everolimus, en selektiv inhibitor av mTOR signal­veien, har vist effekt ved NET-behandling i tre store fase III-studier. Radiant 3-studien (Yao et al., 2011) inkluderte 410 pasienter med metastatisk pankreas-NET, og viste en betydelig forbedret PFS for everolimus med 11,4 mnd. vs. 5,4 mnd. for placebo. Data fra Radiant 4-studien på 302 pasienter med metastatisk, progressiv ikke-funksjonell NET i mage-tarm og lunge (Yao et al., 2016) sammen­liknet everolimus mot «best supportive care», og everolimus gruppen hadde signifikant bedre PFS 11 mnd. vs. 3,9 mnd.

De vanligste bivirkninger av everolimus er stomatitt, utslett, diaré, hyperglykemi, tretthet og infeksjoner. Dosereduksjon eller midlertidige avbrudd er ofte nødvendig. En alvorlig og ikke rent sjelden bivirkning (ca. 15 %) er non-infeksiøs pneumonitt (Iacovelli et al., 2012). Symptomer på dette er dyspnoe og hoste.

Sunitinib

Sunitinib er en multi-tyrosin kinase hemmer. I en fase III studie med 173 pasienter med P-NET, resulterte sunitinib-behandlingen i en betydelig forbedring i PFS til 11,4 mnd. vs. 5,5 mnd. for placebo (Raymond et al., 2011).

De vanligste bivirkninger av sunitinib er utslett, diaré, kvalme, oppkast, asteni og tretthet. Dosereduksjon eller midlertidige avbrudd er ofte nødvendig.

Immunterapi

Immunterapi med check-point inhibitorer har hatt skuffende resultater for GEP-NEN, og resultatene anses for svake til å anbefale bruk, med unntak hos pasienter med mikrosatelitt instabilitet (MSI). Kun enkeltresponser er sett ved NEC med 5 % responsrate (Vijayvergia et al., 2020), men respondere har hatt langvarig effekt. Kombinasjonen ipilimumab og nivolumab gav respons hos 3 av 8 pasienter (Patel et al., 2020).

MSI er til stede hos ca 6 % av NEC, og i denne gruppen kan immunterapi ha effekt (Azad et al., 2020; Sahnane et al., 2015).

Interferon

Interferon (IFN) alfa2b kan redusere NET-vekst og hormoninduserte symptomer. Vanligvis gis doser på 3–5 millioner enheter 3–5 ganger per uke som subkutane injeksjoner. Pegylert interferon (peginterferon alfa2b) synes å ha noe mindre bivirkninger og gis som subkutane injeksjoner, 50–150 µg/kg, én gang per uke.

Det finnes ingen placebokontollerte studier med IFN ved GEP-NET, men brukt ved tynntarms-NET er det registrert bedring av symptomer hos opptil 60 %, tumor reduksjon hos 10 % og tumorstabiliserende effekt hos opptil 65 %. Av og til varer effekten i lengre perioder (>36 mnd.) (Arnold et al., 2005; Faiss et al., 2003; Kolby, Persson, Franzen, & Ahren, 2003).

Det finnes tre randomiserte kontrollerte studier ved GEP-NET med kombinasjon av IFN og SSA. Kombinasjonsbehandlingen viste lengre tid til progresjon, dog ikke på statistisk signifikant nivå (Arnold et al., 2005; Faiss et al., 2003; Kolby et al., 2003). Interferon syntes å ha en additiv effekt til SSA for å redusere hormonsymptomer ved funksjonelle svulster.

Bivirkninger er vanlig, oftest influensaliknenede symptomer, utmattelse, redusert matlyst, psykiske symptomer og benmargspåvirkning. Erfaringsmessig tåler 1/3 behandlingen greit, 1/3 må slutte grunnet bivirkninger og 1/3 kan fortsette med akseptable bivirkninger.

Anbefalinger:

• Everolimus anbefales brukt som første eller andrelinjebehandling for progridierende gastroenteropankreatisk NET utenfor tynntarm. (A)
• Everolimus anbefales brukt som tredjelinjebehandling for progredierende tynntarms NET. (A)
• Sunitinib anbefales brukt som første eller andrelinjebehandling for progressiv NET utgående fra pankreas. (A)
• Interferon anbefales som tredje eller fjerdelinjebehandlinge ved tynntarms NET når Ki-67<10 %. (C)

Strålebehandling er aktuelt som palliativ behandling ved symptomgivende svulster og metas­taser, særlig ved smertefulle skjelettmetastaser. Stereotaktisk strålebehandling kan også være aktuelt.

Strålebehandling, eventuelt i kombinasjon med kjemoterapi, kan vurderes som potensielt kurativ behandling ved NEC med lokalisert sykdom, spesielt ved primærtumor i øsofagus (Ku et al., 2008; Meng et al., 2013). Se Øsofagus.

Kirurgisk behandling og ablasjon

Palliativ, tumorreduserende behandling, enten med kirurgi eller radiofrekvensablasjon (RF) kan være indisert for å redusere alvorlige endokrine symptomer. Denne behandlingen har imidler­tid ingen dokumentert betydning for overlevelse (J. Eriksson et al., 2008; Knigge & Hansen, 2012). RF-ablasjon er mindre effektivt på svulster over 4 cm. I en publisert systematisk oversikt om RF-ablasjon ved NET hadde de fleste pasienter multiple svulster med median diameter 3,8 cm (range 1–8 cm) (J. Eriksson et al., 2008; Knigge & Hansen, 2012). Symptom­bedring ble rapportert hos 90 % med en varighet på mellom 14–27 måneder. RF-ablasjon bør ikke utføres om leverreseksjon er indisert og teknisk mulig.

Hvis kirurgi eller RF-behandling er uaktuelt, og metastasene hovedsakelig er lokalisert til lever, eller det er progresjon av levermetastasene og ikke de ekstrahepatiske svulstene, kan lever­arterieembolisering vurderes.

Sterotaktisk strålebehandling kan være aktuelt til enkelte som ikke er aktuellt for RF-behandling.

Leverembolisering

Nevroendokrine levermetastaser har sin blodforsyning i all hovedsak fra arteria hepatica. Dette gjør at nevroendokrine levermetastaser som ikke er tilgjengelig for behandling med reseksjon eller radiofrekvens ablasjon, kan behandles med arteriell leverembolisering (TAE). Ved negativ SRI er leverembolisering aktuelt. Ellers anbefales PRRT før leverembolisering da dette tolereres bedre og har bedre dokumentert effekt. Dersom metastasene er lokalisert både i høyre og venstre leverlapp, gjøres emboliseringen sekvensielt med et tidsrom på 4–12 uker mellom hver embolisering, mye avhengig av pasientens kliniske tilstand. Effekt på hormonelle symptomer og redusert tumorstørrelse ses hos ca. 50 %, men tallene varierer mellom forskjellige studier (Del Prete et al., 2014). Det er ikke dokumentert at kjemoembolisering (TACE) har bedre effekt enn ren partikkel­embolisering (Fiore et al., 2014). Behandlingen er ressurskrevende, og pasientene kan bli svært medtatte med behov for hospitalisering, gjerne opptil flere uker.

Radioembolisering med intrahepatisk infusjon av 90Y dekkede partikler (SIRT) kan også være aktuell behandling. Absolutt kontraindikasjon mot leveremoblisering er sentral portvene­trombose (ikke ved SIRT), mens lite gjenværende normalt levervev og nedsatt allmenntilstand, er relative kontraindikasjoner. Leverarterieembolisering anbefales kun utført i sykehus som har erfaring med denne behandlingen.

Levertransplantasjon

Levertransplantasjon med kurativ hensikt kan vurderes i helt spesielle tilfeller. Pasienten må ikke ha fått påvist Ki-67 høyere enn 10 % på noen av sine svulster (fjernede eller gjenværende). Det må ikke foreligge ekstra-hepatisk sykdom (Mazzaferro et al., 2016). Basert på disse forutsetningene er det rapportert en 5-års overlevelse på over 90 %, og at over 80 % av de transplanterte pasientene er residivfrie etter fem år (Mazzaferro et al., 2016). Norske kriterier er i tillegg alder som regel ikke >65 år, stabil sykdom i ett år og minst ett år siden reseksjon av alt ekstrahepatisk svulstvev.

Anbefalinger:

• Leverreseksjon bør foretrekkes framfor radiofrekvensablasjon når det er mulig (D).
• Ved alvorlige endokrine symptomer bør tumorreduserende behandling av lever­metastaser vurderes. (C)
• Leverarterieembolisering kan vurderes hvis det ikke foreligger portvenetrombose og kirurgi, eller RF-behandling er uaktuelt, og metastasene hovedsakelig er lokalisert til lever.
• Radiofrekvensablasjon er ikke anbefalt ved svulster >4 cm. (D)
• Til noen få utvalgte pasienter med høyt differensierte svulster og sykdom begrenset til lever, kan levertransplantasjon være aktuell behandling. (C)

Diaré er hyppig både på diagnosetidspunktet og senere i forløpet. Det kan være flere årsaker til diaré, vanligst er hormonproduksjon fra pasientens svulster, følger etter tarmreseksjoner, samt bivirkning av medikamentell behandling.

Somatostatin analog (SSA) kan dempe hormonindusert diaré. Om ikke langtidsvirkende SSA er nok kan en supplere med hurtigvirkende SSA. Bruk av SSA kan imidlertid også gi diaré som bivirkning.

Fordøyelsesenzymer (Creon®, Pankrease®) tabl. kan prøves ved mistanke om SSA-indusert pankreasinsuffisiens. Start med 25 000 IE til måltider, og kan så trappes opp. Om pasienten ikke har effekt etter noen dager kan en seponere fordøyelsesenzymene.

Loperamid (Imodium®) tabl/mikstur 2–4 mg x 2–4 etter effekt kan forsøkes ved diaré.

Colestyramin (Questran®) 4 g, ½ pose x 1, så evt. opptrapping til 1x4 ved måltider, kan prøves hos pasienter som har fjernet terminale ileum som kan gi gallesyremalabsorpsjon.

Opiumsdråper (Dropizol) kan i mangel av effekt ved annen behandling forsøkes; 5–10 dr. inntil x 2–3.

Telotristat (Xermelo) (tryptofan hydroxylasehemmer med anti-serotonerg aktivitet) er et medikament som har vist effekt på diaréplager hos pasienter med metastatisk tynntarms NET og hormonindusert diaré (forhøyet 5-HIAA). Beslutningsforum besluttet 21.09.20 at Telotristat (Xermelo) ikke innføres til behandilng av diaré ved malignt karsinoid syndrom. «Det er dokumentert effekt av legemiddelet, men effekten over tid er usikker og prisen er for høy.»

Den typiske flushingen opptrer ofte anfallsvis som en mørkerød til lilla hudrødme (erythem) på øvre delen av kroppen, først og fremst i ansiktet og på halsen. Flushing kan være av varierende lengde og intensitet, fra 2–5 minutter til flere timer. Flushingepisodene følges sjelden av varmefølelse/svette.

Enkelte pasienten har konstant flushing. Flushing kan utløses blant annet av fysiske og psykiske anstrengelser, måltider og alkohol. SSA har ofte god effekt på flushing. Av og til må dosen økes, og noen pasienter trenger tillegg av hurtigvirkende SSA.

Etter WHO-klassifikasjonen fra 2019, inndels nå NEN med Ki-67>20 % i to hovedgrupper avhengig av differensieringsgrad. Høyt differensierte NEN med KI-67 >20 % kalles NET G3, mens lavt differeniserte kalles nevroendocrine carcinom (NEC). Differensieringsgrad og mest mulig nøyaktig tallangivelse for Ki-67, skal alltid angis av patolog. Se også Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling. NEC har Ki-67 >20 %, rikelig med mitoser og positiv immun­histokjemi for synaptophysin, mens mindre hyppig for CgA (Sorbye et al., 2013). NEC utgjør ca 85–90 % av alle NEN med Ki-67 > 20 % (Sorbye, Baudin, & Perren, 2018).

NEC utgjør ca. 10–20 % av GEP NEN. Primærtumor forekommer vanligvis i øsofagus, ventrikkel, pankreas eller kolon (Sorbye et al., 2013). Metastatisk sykdom er ofte til stede allerede ved diagnosetids­punk­tet (Korse, Taal, van Velthuysen, & Visser, 2013). Symptomene er som regel knyttet til lokalisasjonen av primærtumor eller metastaser. Vekttap forekommer hyppig, mens hormon-indusert endokrine symptomer er ekstremt sjeldne. Sykdommen har ofte et aggressivt forløp med hurtig vekst.

CT thorax/abdomen, ev. MR, skal utføres som initial staging. 18F-FDG PET viser vanligvis høyt opptak av FDG og bør utføres før kurativ kirurgisk behandling av lokalisert sykdom (Binderup et al., 2010). ⁶⁸Ga-DOTATOC PET viser høyt tumoropptak for mange NEC, og kan være aktuelt å utføre i tillegg til 18F-FDG PET for pasienter med Ki-67 < 55 % når behandling med 177Lu-DOTATATE (Lutathera^®) vurderes (Carlsen et al., 2019; Sorbye, Kong, & Grozinsky-Glasberg, 2020). CT/MR av hjernen skal kun utføres hvis det er kliniske symptomer på hjernemetastaser.

Om radikal reseksjon av primærtumor er mulig, bør kirurgi vurderes (Haugvik et al., 2016; Shafqat, Ali, Salhab, & Olszewski, 2015; Xie et al., 2016).

Ved NEC i esofagus anbefales ikke primær kirurgi ved stadium III, men kjemoradioterapi alene eventuelt etterfulgt av kirurgi (Deng, Ni, Wang, Wang, & Chen, 2016; Ku et al., 2008; Meng et al., 2013; Sorbye, Strosberg, Baudin, Klimstra, & Yao, 2014).

Kirurgi for fjernmetastaser, eller debulking kirurgi, er generelt ikke anbefalt.

Adjuvant behandling

Selv om studiedata mangler, har det aggressive forløpet og hyppigheten av metastaser etter kirurgi ført til at internasjonale guidelines anbefaler adjuvant kjemoterapi etter antatt radikal kirurgi i form av 4–6 sykluser av cis/carboplatin og etoposide (Brenner et al., 2004; Ku et al., 2008). Profylaktisk hjernebestråling anbefales ikke.

Behandling ved metastaserende sykdom, palliativ behandling

Pasienter med metastatisk NEC som er aktuelle for palliativ kjemoterapi må henvises hurtig for vurdering før allmenntilstanden fallerer. Median overlevelse var i en nordisk studie kun 1 måned for pasienter som ikke fikk palliativ kjemoterapi (Sorbye et al., 2013). I den samme nordiske studien gav behandling med cis/carboplatin og etoposide en responsrate på 31 %, PFS var 4 måneder og median overlevelse 11 måneder (Sorbye et al., 2013). Det var ingen forskjell på effekt av cisplatin sammenliknet med carboplatin. Svulster med Ki-67 < 55 % responderte dårligere på platin-basert kjemoterapi, men pasientene hadde likevel en lengre overlevelse. Re-behandling med platin-basert kjemoterapi etter en behandlingspause gir ny respons hos ca. 50 % (Sorbye et al., 2013).

Standard palliativ behandling er platin-basert kjemoterapi med etoposid. Pasienter med NEC utgående fra colon og rectum, samt NEC med Ki-67 < 55 % ser ut til å ha en dårlig respons på platin-basert kjemoterapi, og annen kjemoterapi kan vurderes (Sorbye et al., 2014; Sorbye et al., 2013).

Det foreligger kun små studier med 2. linjebehandling etter platin-basert kjemoterapi. Aktuelle regimer er temozolomide-basert kjemoterapi, FOLFIRI eller FOLFOX (Hentic et al., 2012; Sorbye et al., 2014; Welin et al., 2011). Immunterapi med check-point inhibitorer har hatt skuffende resultater for GEP-NEC med kun 5 % responsrate (Vijayvergia et al., 2020). Respondere har dog hatt langvarig effekt. Kombinasjonen ipilimumab og nivolumab gav respons hos 3 av 8 pasienter (Patel et al., 2020). Resultatene anses for svake til å anbefale bruk med unntak av til pasienter med MSI. MSI er til stede hos ca 6 % av NEC, og immunterapi kan ha effekt i denne gruppen.

SRI opptak ved NEC er vanlig. PRRT kan vurderes ved opptak på SRI dersom Ki-67 < 55 % (Carlsen et al., 2019; Sorbye, Kong, et al., 2020), vanligvis som 2. linjebehandling.

Radikalt opererte pasienter bør kontrolleres med CT hver 3. måned initialt da mange pasienter får hurtig residiv. Kontroller kan avsluttes etter 5 år. En analyse av over 2500 pasienter med GI-NEC diagnostisert i perioden 1973–2012 viste median overlevelse på 34 måneder for pasienter med lokalisert sykdom, 14 måneder ved regionale sykdom og 5 måneder ved metastatisk sykdom (Sorbye et al., 2014). Gunstige prognostiske parametere er god allmenntilstand, primær tumor i pankreas, normal serum LDH, normalt antall blodplater, immunhistokjemisk positivitet for CgA og Ki67 indeks < 55 % (Korse et al., 2013; Sorbye et al., 2013; J. R. Strosberg et al., 2010; Welin et al., 2011).

Anbefalinger:

• Radikal kirurgi bør vurderes ved lokalisert sykdom. (D)
• Ved lokalisert NEC i esofagus bør kjemoradioterapi initial gis framfor kirurgi. (C)
• Adjuvant kjemoterapi med Cisplatin/carboplatin bør vurderes etter radikal kirurgi. (D)
• Palliativ kjemoterapi bør startes raskt. (C)
• Ved Ki-67 > 55 % og metastatisk sykdom anbefales kjemoterapi med platinum + etoposid. (C)
• Ved Ki-67 < 55 % eller ved primærtumor utgående fra colorectal kan andre behandlingsregimer vurderes i metastatisk setting. (D)
• 2. linje palliativ kjemoterapi kan gis ved god allmenntilstand. (C)

Epidemiologiske data på denne relativt nylig definert subtype er begrensede. NET G3 utgjør mellom 1–15 % av GEP-NEN med Ki-67 > 20 %. Primær tumor forekommer vanligvis i pankreas (Heetfeld et al., 2015; Milione et al., 2017). Metastatisk sykdom er ofte til stede allerede ved diagnosetidspunktet (Sorbye et al., 2018). Median overlevelse ved metastatisk sykdom ser ut til å være 33–41 mnd., noe som er betydelig bedre enn ved NEC (Basturk et al., 2015; Heetfeld et al., 2015). Hormon-indusert endokrine symptomer kan forekomme.

Utredning

NET G3 er morfologisk høyt differensierte, men kan i noen tilfeller være vanskelig å skille fra NEC. Ki-67 indeks er vanligvis 21–50 %, og svært sjeldent høyere. CT thorax/abdomen bør utføres som initial staging. ⁶⁸Ga-DOTATOC-PET viser oftest høyt opptak og bør utføres med tanke på mulig fremtidig radiopeptid behandling. 18F-FDG PET bør utføres før ev. PRRT behandling for å utelukke eventuell diskordant opptak.

Behandling

Behandling av lokalisert sykdom er lite dokumentert. I prinsippet bør kirurgi ved NET G3 vurderes som for NET G2. Kirurgi for fjernmetastaser kan være aktuelt.

Adjuvant behandling

I påvente av eventuelle studiedata, anbefales som ved NET G2 ingen adjuvant behandling.

Palliativ behandling

Det er for lite data til å gi bastante råd vedrørende optimal førstelinjepalliativ behandling. Responsrate (0–24 %) og progresjonsfri overlevelse (2,4–5 mnd.) er etter platina-basert behandling mye dårligere enn for NEC. En NET G2 behandlingsstrategi er anbefalt i påvente av data. Temozolomide/capecitabine, everolimus og sunitinib har alle vist effekt i små studier (Sorbye et al., 2019; Sorbye et al., 2018). Det er liten erfaring med bruk av SSA, men kan prøves forsøksvis ved NET G3 med Ki-67 i det lavere nivået. PRRT ser ut til å ha god effekt på NET G3 (Carlsen et al., 2019; Sorbye, Kong, et al., 2020), men det bør være høyt opptak på ⁶⁸Ga-DOTATOC-PET i alle lesjoner påvist på 18F-FDG PET (ref).

Oppfølging og prognose

Radikalt opererte pasienter bør kontrolleres med CT thorax/abdomen hver 3.–6. måned initialt. NET G3 ser generelt ut til å ha en bedre prognose enn NEC, men verre enn for NET G2. Kontroller kan avsluttes etter (5-)10 år.

Billeddiagnostikk

Ved kontroller bør det gjøres billeddiagnostikk. Hos pasienter under 50 år anbefales MR, der MR kan brukes for å redusere strålebelastningen. Ellers anbefales enten MR eller CT, avhengig av lokale preferanser, kompetanse og kapasitet. MR er generelt bedre på å visualisere lever­pato­logi, og CT kan være bedre på patologi ekstrahepatisk. Med mindre det er kontraindika­sjoner mot kontrast, er det helt vesentlig at CT-undersøkelser av abdomen gjøres i både arteriell og portovenøs fase. Det er ikke indikasjon for å gjøre SRI rutinemessig. ⁶⁸Ga-DOTATOC, ev. 18F-FDG PET, kan være nyttig ved mistanke om residiv eller progredierende sykdom når det er funn av usikker eriologi på CT eller MR.

Biomarkører

CgA i serum kan følges hos pasienter med NET som har fått påvist forhøyet CgA preoperativt.

Nytten av CgA i oppfølgingen er omdiskutert og lite dokumentert, og anbefales ikke uten samtidig bildekontroll. Dersom CgA var normal før operasjon, er det neppe grunn til å måle CgA rutinemessig.

Det er ikke indikasjon for å gjøre U-5HIAA målinger rutinemessig.

Hyppighet av kontroller etter antatt radikal operasjon

NET: Bør følges opp i 12 år fra tidspunkt for antatt radikaloperasjon. Dette gjelder også nevro­endokrine appendikssvulster, der det etter gjeldene retningslinjer er indikasjon for hemiko­lektomi og det påvises glandelmetastaser i operasjonspreparatet, og hos pasienter med nevro­endokrine rektumsvulster G2, uansett størrelse, og nevroendokrine rektumsvulster G1 større enn 1 cm. (D)

NEC: Bør følge opp i 5 år. (D)

Dette gjelder pasienter der reseksjon ikke er teknisk mulig, og hos pasienter med gjenværende tumorvev som er resektabelt, men der man av en eller annen grunn – som komorbiditet eller høy alder – ikke ønsker å tilby kirurgi.

Billeddiagnostikk

Ved kontroller bør det gjøres billeddiagnostikk etter de samme overveielser som er nevnt ovenfor under «Antatt radikalt opererte». Hos noen pasienter synes svulstene bedre på en modalitet enn en annen. Hvilken modalitet som er best egnet for den enkelte pasient må vurderes individuelt.

Biomarkører

Det er ikke indikasjon for å måle CgA, urin 5-HIIA eller hormoner rutinemessig i oppfølgingen (Dam et al., 2020).

Målinger av urin 5-HIIA kan gi nyttig informasjon dersom økende symptomer (diaré og flushing) tross uendret størrelse på svulstene vurdert fra bildemodaliteter, samt hos pasienter med karsinoid hjertesykdom hvor det trolig er viktig å senke hormonproduksjonen så lavt som mulig.

NET: Kontroller hver 3.–6. mnd. under behandling med kjemoterapi eller molekylært rettet behandling (everolimus/ sunitinib). Ved stabil sykdom kan intervallene økes til 6 mnd. Pasienter som er under behandling med somatostatinanalog/interferon kontrolleres hver 6 mnd., økende til hver 9.–18. mnd. ved stabil sykdom.

NEC: hver 2.–3. mnd., etter individuell vurdering.

Utredning, behandling og oppfølging av pasienter med NET er en spesialistoppgave, men fast­legen har en sentral plass i initial diagnostikk og henvisning. Underveis i behandlingen bidrar fastlegen med injeksjoner av somatostatinanaloger. Samarbeidet fortsetter også etter at pasienten har fått kontaktlege i spesialisthelsetjenesten, blant annet med håndtering av bivirkninger, lindring av symptomer, sykmelding og kontakt med NAV.

For generelle betraktninger rundt fastlegens rolle i norsk kreftomsorg, se publisert informasjon på Helsedirektoratets nettsider

Det er i hovedsak lite problemer med seneffekter av behandling ved NET-svulster, da stråling og tradisjonell cytostatikabehandling er lite brukt.

Enkelte pasienter får vedvarende diaréplager etter tarmreseksjon ved tynntarms NET (høyresidig hemikolektomi), og må bruke gallesyrebindere fast for å unngå dette problemet. Omfattende pankreaskirurgi kan medføre eksokrin pankreasinsuffisiens, som gir symptomer i form av ubehag i magen, vekttap og diaré grunnet fettmalabsorpsjon. Disse plagene behandles effektivt med tilskudd av pankreasenzymer.

Behandling av NEC er, i motsetning til NET, basert på cytostatika. Pasienter som får platinum­baserte kurer og blir langtidsoverlevere, kan oppleve fatigue, nevropatier og nedsatt hørsel, men ofte går disse plagene over på lang sikt.

Rapport om seneffekter etter kreftbehandling

I 2017 ga Helsedirektoratet ut rapporten Seneffekter etter kreftbehandling: faglige råd. Målgruppen for rapporten er klinikere og annet helsepersonell som er i kontakt med kreft-pasienter, og pasienter som har vært gjennom kreftbehandling. Rapporten har kapitler om sekundær kreft, kardiovaskulære seneffekter, pulmonale seneffekter, hormonforstyrrelser etter kreftbehandling, seksualitet etter kreftbehandling, kognitive problemer, fatigue, langtids-bivirkninger etter behandling av hjernesvulst, psykososiale forhold, tann- og munnhuleproble-mer og spesielle forhold etter kreftbehandling hos barn. En oppdatert og utvidet utgave ble publisert april 2020, der også temaene muskel- og skjelettskader, perifere neuropatier, seneffekter etter kreft i bekkenregion, fertilitet og lymfødem er inkludert: Seneffekter etter kreftbehandling.

Det er særlig viktig at fastleger, som skal følge opp pasienter som er skrevet ut fra spesialist­helsetjenesten, er oppmerksomme på risikoen for seneffekter etter kreftbehandling, og at disse kan debutere lenge etter avsluttet behandling.

Det henvises til eget patologikapittel, Patologi.

NEN i øsofagus er meget sjeldent, < 0,5 % av alle GEP-NET, og halvparten er NEC (Boyar Cetinkaya et al., 2017). Ved endoskopi finnes de aller fleste i nedre del av øsofagus, enten som en enkel lesjon (>90 %) eller diffuse mukosale lesjoner/ulcerasjon, sjeldnere som et tilfeldig funn i biopsier ved Barrets øsofagus eller i adeno-/plateepitelcarcinom. Mer enn 50 % har metastaser til regionale lymfeknuter ved diagnose.

Øsofagoskopi med endoskopisk ultralyd (EUS) for biopsier og staging er standard diagnostikk. Metastaseutredning gjøres med CT eller MR, med tillegg av SRI ved NET og FDG-PET ved NEC. Behandling

Det foreligger lite dokumentasjon og internasjonale retningslinjer for behandling av NET i øsofagus. Det foreslås endoskopisk reseksjon ved NET i øsofagus der tumor er < 1 cm og uten lymfeknutespredning. Der tumor er > 1 cm og det ikke er mistanke om lymfeknutespredning, foreslås kirurgi som for annen øsofaguscancer. Ved øsofagus NEC er kjemoradioterapi det best dokumenterte kurative behandlingsalternativet (Kukar et al., 2013; Meng et al., 2013). (Se Nevroendokrint carcinom (NEC).)

For metastatisk sykdom finnes det lite dokumentasjon, og det anbefales behandling etter samme prinsipper som for andre NEN med samme grad av Ki-67.

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og -muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon. (Se Oppfølging og kontroller).

Anbefalinger:

• EUS med FNA anbefales for diagnose og staging av Ø-NEN. (D)
• Endoskopisk reseksjon anbefales der tumor er < 1 cm uten lymfeknuter. (D)
• Kirurgi vurderes som ved annen øsofaguscancer når tumor er over >1 cm. (D)

Nevroendokrine ventrikkelsvulster er oftest høyt differensierte og utgjør ca. 5 % av alle NET (Boyar Cetinkaya et al., 2017; Sandvik et al., 2016). Svulstene deles inn i tre grupper, type 1, 2 og 3 (Delle Fave et al., 2012). De to første gruppene er høyt differensierte og utvikles fra enterokromaffin-liknende celler (ECL- celler) ved høye serum gastrinnivåer. Svulstene av type 1 og 2 er ofte små og multiple, vokser svært langsomt og sprer seg normalt ikke før de blir 1 cm eller større.

Type 1 svulster sees ved høye gastrinnivåer sekundært til nedbryting av parietalceller ved atrofisk gastritt, og finnes oftest hos kvinner.

Type 2 svulster skyldes høye gastrinnivåer forårsaket av gastrinproduserende svulster; gastrinomer (Zollinger- Ellisons syndrom). Tumorliknende lesjoner i form av diffus, lineær og mikronodulær ECL hyperplasi antas å være forstadier til type 1, ev. type 2 svulster. Lite vites om det naturlige forløpet til disse hyperplasiene.

Type 3 utvikles uavhengig av gastrinnivåer og er lavere differensiert (ofte NEC), og har høyere Ki-67. De er single, ofte store, og har gjerne spredt seg på diagnosetidspunktet.

Det henvises ellers til Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

Ventrikkel NET påvises oftest tilfeldig ved gastroskopi. Ved avanserte svulster, og særlig ved type 3, kan det foreligge symptomer som for annen ventrikkelkreft. Ventrikkel NET produserer sjeldent symptomgivende hormoner.

Diagnosen baserer seg på biopsi, ev. finnålsaspirasjon ved EUS-prosedyre, da det kan være vanskelig å få representative biopsier med vanlig biopsitang. Det bør i tillegg tas biopsier fra corpus ventrikkuli for å kunne skille mellom type 1 (atrofisk gastritt) og type 2 (Delle Fave et al., 2016), samt sjekke H.pylori status

Serum gastrin og CgA er normalt forhøyet ved type 1 og 2, sjeldnere ved type 3.

Det er normalt ikke indikasjon for nærmere utredning ved type 1, med mindre svulsten er 1 cm eller større. Ved type 2 anbefales utredning for å påvise et ev. gastrinom, og ved type 3 anbefales utredning med CT/MR og eventuelt ⁶⁸Ga-DOTATOC PET.

Type 1 og type 2

Type 1 og type 2 skal fjernes dersom de er 1 cm eller større (Delle Fave et al., 2016). Man anbefaler også å fjerne mindre (7–8 mm) lesjoner da de er enklere å behandle endoskopisk i et tidlig stadium. Dersom de ikke vokser inn i muscularis propria basert på endoskopisk ultralyd, anbefales endoskopisk mukosal reseksjon (EMR) eller endoskopisk submukosal disseksjon (ESD). Erfaringsmessig er det sjelden mulig å fjerne svulster over 1–2 cm endoskopisk. Alternativet er kirurgisk reseksjon som ved adenocarcinom i ventrikkelen.

Somatostatinanaloger kan stanse vekst eller redusere størrelsen av disse svulstene (Fykse, Sandvik, & Waldum, 2005). Betydningen av dette er prognostisk usikkert. Det kan per i dag derfor ikke anbefales å gi somatostatinanloger på denne indikasjonen.

Type 3

Om det foreligger lokoregional sykdom, anbefales kirurgisk reseksjon som ved vanlig adenocarcinom i ventrikkelen, uansett størrelse av primærtumor.

For metastatisk sykdom finnes det lite dokumentasjon, og det anbefales behandling etter samme prinsipper som for andre NEN med samme grad av Ki-67.

For behandling av NEC, se Nevroendokrint carcinom (NEC).

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og -muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon. (Se Oppfølging og kontroller).

Diffus, lineær og mikronodulær ECL hyperplasi

Diffus, lineær og mikronodulær ECL hyperplasi følges opp med en kontroll gastroskopi etter 1 år, deretter hvert 3. år.

Type 1: Svulster < 1 cm

Gastroskopier med 6–12 mnd. intervaller initialt, senere årlig eller hvert annet år, sannsynligvis livslangt. Hos pasienter som har fått fjernet svulster > 1 cm: Gastroskopikontroller som over. I tillegg CT/MR kontroller som ved antatt radikalt fjernede NET.

Type 2

Oppfølgingen vil avhenge av forhold ved pasientens gastrinom.

Type 3

Som for andre NEN, med tillegg av gastroskopikontroll etter 6 mnd, så årlig i 5 år.

Anbefalinger:

• Ved påvisning av nevroendokrine svulster i ventrikkel anbefales også biopsier av normalt utseende slimhinne i corpus for å skille undergrupper. (C)
• Ved type 2 ventrikkel NET anbefales utredning for å påvise gastrinom. (D)
• Ved type 3 anbefales utredning for å påvise ev. metastaser uansett størrelse av primærtumor. (D)
• Ved type 1 og 2 skal tumor fjernes dersom de er 10 mm eller større, men anbefales fjernet allerede ved 7–8 mm. (C)
• Ved type 3 med lokoregional sykdom uten påviste metastaser, anbefales kirurgisk reseksjon uansett størrelse av primærtumor. (D)

Det henvises til eget patologikapittel – Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

De fleste svulster er sporadiske og ikke-funksjonelle. Blant de funksjonelle er gastrinom vanligst.

Ved påvisning av gastrinom, og da spesielt multiple svulster, må man mistenke MEN1-syndrom.

Histologisk undersøkelse er avgjørende for å skille mellom de ulike typer duodenal NET. Serum måling av gastrin og CgA bør utføres. CT pankreas, EUS og SRI anbefales som staging.

Utredning med billeddiagnostikk, endoskopi og biopsi danner grunnlag for gradering og staging som er viktige for valg av behandling.

NET under 1–2 cm i diameter:

Endoskopisk reseksjon er som oftest mulig og bør vurderes (Gincul et al., 2016; Margonis et al., 2016).

NET > 1–2 cm:

Åpen kirurgi med lokal reseksjon, enten som fullveggs reseksjon ved lokalisasjon på duodenums konvekse side, eller gjennom duodenotomi og eksisjon på medialsiden (Norton, 2005). Peroperativt palperes duodenum med tanke på øvrige små svulster, eventuelt kan duodenalvegg visuelt inspiseres ved peroperativ gastroskopi (Fendrich, Langer, Waldmann, Bartsch, & Rothmund, 2007).

Lokalavanserte svulster:

Ved papille svulster som ikke kan håndteres med lokal reseksjon og eventuell reimplantasjon av pankreas- og gallegang, eller ved øvrige avanserte svulster som ikke kan fjernes lokalt, utføres Whipples operasjon (Margonis et al., 2016).

Pasienter med gastrinom som ikke er radikalt operert behandles med PPI, ofte i store doser siden selv svært små gastrinomer kan gi alvorlige symptomer. Andre typer funksjonelle NET kan ha nytte av SSA-behandling. For metastatisk sykdom finnes det lite dokumentasjon og det anbefales behandling etter samme prinsipper som for andre NEN med samme grad av Ki-67.

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og -muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon, se Oppfølging og kontroller.

Gastroskopikontroller er aktuelt hver 3.–12. mnd. For øvrig oppfølging som beskrevet i Oppfølging og kontroller. Prognosen er god, med en median overlevelse på mer enn 100 måneder ved lokaliserte og regionalt metastaserte svulster. For svulster med fjernmetastaser er 5-års overlevelse ca. 60 %.

Anbefalinger:

• Som primærutredning anbefales CT pankreas, EUS og SRI for staging, samt måling av gastrin og CgA i serum. (D)
• Ved påvisning av gastrinom må man vurdere om pasienten har et MEN1 syndrom. (C)
• NET under 1–2 cm kan vanligvis fjernes endoskopisk. (C)
• NET over 1–2 cm reseseres kirurgisk. (D)
• Pasienter med gastrinom som ikke opereres radikalt, behandles med PPI. (C)

Det henvises til eget patologikapittel – Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

Nevroendokrine pankreas svulster (P-NET) utgjør 1–2 % av alle solide svulster i pankreas. Svulstene deles i to hovedgrupper, de funksjonelle, som har kliniske symptomer relatert til produksjon av ett eller flere hormoner, og de mer vanlige ikke-funksjonelle som kan debutere med symptomer som ved adenokarsinom i pankreas. P-NET er ofte et tilfeldig funn ved billed­diagnostikk for annen klinisk problemstilling. Ved de små, ikke-funksjonelle og asymptomatiske P-NET, kan observasjon uten behandling vurderes. Blant de funksjonelle er insulinomer de vanligste, etterfulgt av gastrinomer (R. T. Jensen et al., 2012). Selv små svulster på bare noen millimeter kan gi opphav til uttalte hormonelle symptomer.

Bortsett fra insulinomer, der mindre enn 10 % har spredt seg, har P-NET et betydelig malignt potensial, avhengig av differensieringsgrad og størrelse.

Insulinom

Intet predileksjonssted i pankreas. Ofte små (< 1–2 cm) og ofte SRI negative. Mer enn 90 % er «benigne» og kan ofte enukleeres. Større svulster (> 2–3 cm) er oftere maligne.

Gastrinom

Predileksjonssted er området mellom pankreas-hodet, duodenum og ductus choledocus, og har stort potensiale for å spre seg. Man regner med at ¼ er assosiert med MEN1, mens ¾ er sporadiske.

Glucagonom

Predileksjonssted i corpus og cauda. Stort potensiale for å spre seg.

VIP-om

Oftest lokalisert i distale pankreas, men kan være multifokale. Stort potensiale for å spre seg.

Ved MEN1 er de vanligste manifestasjonene: primær hyperparathyreodisme, P-NET og hypofysetumor (prolactinom). Inntil 80 % har P-NET, oftest gastrinomer. De er ofte multi­fokale. Ved MEN1 er indikasjon og omfang av kirurgi omstridt. Ved von Hippel-Lindau er de vanligste manifestasjoner vaskulære lesjoner i CNS, nyre cyster/kreft, paragangliomer og PNET (ofte cystiske)

CT-thorax og CT/MR abdomen med dedikerte bilder av pancreas samt noen ganger ⁶⁸Ga.DOTATOC PET ved primærdiagnose og før kirurgisk behandling.

EUS-veiledet biopsi (FNAC) anbefales ved tvil om diagnose og ved usikkerhet vedrørende vekstpotensiale, dersom man planlegger å følge pasienten uten intervensjon (Larghi et al., 2012).

Måling av spesifikke hormoner utføres på mistanke om en funksjonell tumor. Se også punkt Symptomer. om hormonelle syndromer.

Ved mistanke om:

• Insulinom: Anbefales 72 timers fastetest med måling av insulin, pro-insulin og c-peptid ved blodsukker < 2.5 mmol/l og hypoglykemisymptomer eller <2.2 mmol/l uten følings­symptomer (R. T. Jensen et al., 2012).
• Gastrinom: Måle gastrin. Gastrinomer kan være vanskelige å påvise. Forhøyet gastrin kan ha flere årsaker (som atrofisk gastritt og ved PPI bruk), og gastrinnivået alene er ikke dia­gnostisk for et gastrinom. En sekretintest vil gi stigning av gastrin ved gastrinom. Kriteriet for en positiv sekretintest (2U/kg rask infusjon) er en stigning av gastrin på 120 pg/ml over basalt gastrinverdi (R. T. Jensen et al., 2012). Testen er vanskelig tolkbar dersom pasienten bruker PPI eller har atrofisk gastritt.
• Differnsialdiagnoser til små hypervaskulære lesjoner i pancreas: Bimilt, solide pseudo­pappilære neoplasmer (Franz tumor), serøse cystadenomer, pankreatisk GIST, metastaser (særlig nyrecancer).

Observasjon ved ikke-funksjonelle svulster

Det er en viss sammenheng mellom tumordiameter og malignitetsrisiko. Risikoen for spred­ning er liten for svulster under 1,5–2 cm, selv om lokal glandelspredning kan påvises hos ca. 10 % av pasienter med svulster under 1 cm (Hashim et al., 2014). I en studie ble det observert at av de asymptomatiske svulstene <2 cm var 13 % WHO grad 2 eller 3, og 12 % hadde lymfeknute­metastaser. Begge disse forhold er negative prediktive faktorer med tanke på langtidsover­levelse (Fischer et al., 2014). På den annen side konkluderer en større case-control studie med at observasjon av svulster < 3 cm er adekvat og trygt (Sadot et al., 2016). I praksis vil det være umulig å vite hvorvidt en nyoppdaget liten hypervaskulær pancreassvulst er en G1–2 eller G3. Det anbefales derfor nye bilder etter 3 mnd. for å vurdere veksthastigheten og eventuelt supplere med EUS med vevs­prøve fra lesjonen for differensialsdiagnostisk avklaring. Er det ikke vekst kan man observere pasienten gitt at tumor er under 2 cm. (Massironi et al., 2016; Regenet et al., 2016) Små ikke-funksjonelle pankreas NET som observeres gis ikke behandling med SSA. Dersom det påvises vekst etter 3 mnd. bør man vurdere kirurgi selv om tumor er under 2 cm (Baechle et al., 2020).

Kirurgi må vurderes individuelt basert på pasientens ønsker, alder, komorbiditet og type inngrep som vil være aktuelt.

Kirurgi

Operabilitet og resektabilitetssvurdering av primær tumor ved kurativ behandling av P-NET er den samme som for pankreasadenocarcinom.

Levermetastaser er oftest multiple og bilobære, og behandling av disse omtales også i Generelt om behandling.

Mulige scenario ved funn av levermetastaser etter adekvat utredning

Dersom primærtumor og (lever) metastaser er resektable; operasjon i en eller to seanser med kurativ intensjon.

Dersom det foreligger ikke-resektable metastaser:

1. Ved hormonproduserende metastaser vil tumorreduserende tiltak være viktig. Det er imidlertid slik at metastaser fra funksjonelle primærsvulster ikke selv trenger å være funksjonelle, og reseksjon av primærtumor kan alene gi symptombedring/-frihet.
2. Ved non-funksjonelle svulster er det uavklart om det er gevinst ved reseksjon av primær­tumor alene. Reseksjon kan være aktuelt for utvalgte pasienter med svulster i corpus/cauda regionen for å forhindre lokale komplikasjoner (Bertani et al., 2017; Capurso et al., 2011). Reseksjon kan også være aktuelt hos pasienter som kan bli kandidater for levertransplantasjon (se punkt Lokalbehandling av levermetastaser fra NET)

Medikamentell behandling

Adjuvant behandling

Det er ingen dokumentasjon for adjuvant behandling etter antatt radikal operasjon for pankreas NET, og hverken kjemoterapi eller SSA anbefales når det ikke er gjenværende tumorvev.

Behandling ved ikke-resektabel sykdom

Hos pasienter med metastatisk eller lokalavansert inoperabel sykdom finnes en rekke behand­lings­alternativer i 1. linje (SSA, everolimus, sunitinib og kjemoterapi). Det finnes ingen prospek­tive sammenlignende studier som viser hvilket av alternativene som bør velges i 1. linje. Valg av behandling avhenger av faktorer som sykdomsutbredelse, tumors veksthastighet, Ki-67, forventet toleranse av behandlingen og pasientens preferanser.

PRRT er først aktuelt i 2. linje på lik linje med de tre andre alternativene.

Kjemoterapi

Temozolomid + kapecitabin (CAPTEM) brukes ofte som førstevalg når kjemoterapi benyttes i behandlingen pankreas NET.

Temozolomid i kombinasjon med kapecitabin har i en studie gitt en respons rate på 70 % og PFS på 18 måneder (J. R. Strosberg et al., 2011). I en nyere fase III studie (ECOG 2211) der 144 pasienter med progredierende pankreas NET ble randomisert til enten temozolomid alene eller til kombina­sjons­behandling med temozolomid og kapecitabin, var PFS signifikant høyere i kombinasjons­armen (22,7 mnd vs 14,4 mnd). OS i monoterapiarmen var 38 mnd., mens den ennå ikke er nådd i kombinasjonsarmen (Kunz et al., 2018).

Toksisitet er vanligvis mild med kvalme og hematologisk toksisitet.

STZ i kombinasjon med 5-FU er et alternativ til CAPTEM og har vært brukt i flere tiår i behand­ling av pankreas NET. STZ i kombinasjon med 5-FU gis vanligvis initialt som en 5-dagers induksjons­kur, etterfulgt av en-dags infusjon hver 3. uke. STZ er nefrotoksisk. Respons rater (RRs) på 6–40 % med progresjonsfri overlevelse (PFS) på 5–20 måneder, og median overlevelse på 16–24 måneder, er rapportert (B. Eriksson & Oberg, 1993; Moertel, Hanley, & Johnson, 1980).

Everolimus eller sunitinib

Everolimus eller sunitinib kan gis som 1. linjebehandling eller i senere linjer etter PRRT. Det foreligger ingen prospektiv studie som peker på hvilket av alternativene som er førstevalg. Ved insulinomer bør imidlertid everolimus være 1. linje grunnet blodsukkerhevende effekt.

PRRT

PRRT vurderes hos egnede pasienter med svulster med høyt SSTR uttrykk, og er først aktuelt i 2. eller senere linjer.

Symptomatisk behandling

Forhøyet syreproduksjon ved gastrinom

PPI kan kontrollere symptomene.

Hypoglykemi ved insulinom

Hyppige, små måltider kan redusere episodene med hypoglykemi. Everolimus har vist seg å være svært effektiv i behandlingen av hypoglykemi ved å hemme insulin sekresjon og øke insulin resistens hos pasienter med malign tumor (Bernard et al., 2013). Diazoxide, SSA (obs. paradoks effekt grunnet hemming av glucagonfrigjøring) og kontinuerlig glukoseinfusjon er andre muligheter som kan prøves. I noen tilfeller med alvorlige og hyppige hypoglykemianfall, kan kontinuerlig infusjon med glukagon bli nødvendig. Glukokortikoider anbefales ikke.

VIP-indusert diaré og hudlesjoner ved glukagonom kan reduseres effektivt med SSA.

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og -muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon. (Se Oppfølging og kontroller.) Median overlevelse i en stor kohort av 324 pasienter var 99 måneder (Ekeblad et al., 2007). 5- og 10-års overlevelse var henholdsvis 64 % og 44 %. For pasienter med gastrinom, er 5-års overlevelse nær 100 % i fravær av levermetastaser, og 50 % når levermetastaser er til stede. For pasienter med malignt insulinom er median overlevelse kun 2 år.

Insulinomer: Pasienter som er radikalt operert for små svulster (<1 cm) bør ha en postoperativ klinisk og biokjemisk kontroll, men ytterligere kontroller anses ikke nødvendig. Prognosen er utmerket og lik normalbefolkningen.

For pasienter som er antatt radikalt operert ved kirurgi eller har gjenværende ikke-resektabelt tumorvev, anbefales en mer strukturert oppfølging, se Oppfølging og kontroller.

Anbefalinger:

• CT thorax og CT/MR abdomen med dedikerte bilder av pancreas, samt ⁶⁸Ga-DOTATOC PET, utføres ved primærdiagnose for staging og før kirurgisk behandling. (C)
• Måling av spesifikke hormoner utføres ved mistanke om hormonproduserende tumor. (D)
• Ikke funksjonelle P-NET <1,5–2.0 cm kan observeres etter en intial vurdering av vekstpotensial ved bildekontroll, initialt med 3 mnd. intervall. (C)
• Ved ikke resektabel metastatisk sykdom er SSA, kjemoterapi, everolimus, sunitinib og PRRT aktuelle behandlingsregimer. (B, C)

Se eget generelt patologikapittel (Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling).

Omtrent 25–30 % av de gastroenteropankreatiske nevroendokrine neoplasmer utgår fra tynntarm og er hyppigst lokalisert til distale del av ileum (Digestive System Tumours, 2019; Pape et al., 2012). De fleste primærsvulstene er små, og i ca. 30 % av tilfellene er de multiple. Primærtumor har som regel Ki-67 indeks <5 %. På diagnosetidspunktet har mange pasienter metastasert sykdom. Metastasene er oftest lokalisert til mesenteriale eller paraaortale lymfeknuter samt til lever, men pasientene kan også ha carcinomatose, metastaser til skjelett og mediastinale lymfeknuter.

Primærtumor, samt de mesenteriale lymfeknuter, gir ofte opphav til lokal fibrose som kan gi tarmobstruksjon eller obstruksjon av store blodkar. Dette kan gi symptomer i form av mage­smerter, vekttap eller ileus. Svulster blir ofte oppdaget som et tilfeldig funn på CT. Tynntarms NET med metastaser kan gi karsinoid syndrom (se Karsinoid hjertesykdom).

CgA brukes som tumormarkør både på diagnosetidspunktet og under oppfølgingen (punkt Blodprøver og biomarkører).

Nedbrytningsproduktet av serotonin, 5-HIAA, måles i urin og hører med i diagnostikken (Diagnose og utredning). Det er en indikator på at pasientens svulster produserer serotonin og er følgelig utsatt for det karsinoide syndrom med eventuell hjerteaffeksjon.

Kartlegging av sykdomsutbredelse gjøres med CT (med arteriefase), ev. MR, og i tillegg ⁶⁸Ga-DOTATOC PET (Diagnose og utredning).

Ileokoloskopi, kapselendoskopi eller enteroskopi kan gjøres for å identifisere primærtumor(er), samt for å ta biopsier for histologisk undersøkelse (Generelt om behandling).

Ekkokardiografi utføres hos alle pasienter med karsinoid syndrom ved diagnosetidspunktet med tanke på karsinoid hjertesykdom. Dette er spesielt viktig før eventuell kirurgi. Ekkokardiografi bør utføres årlig dersom det er påvist karsinoid hjertesykdom (Nevroendokrin tumor G3 (NETG3)).

Kirurgi

Ved lokalisert sykdom fjernes primærtumor sammen med eventuelle mesenterielle lymfe­knuter. Palpasjon av hele tynntarmen skal utføres med tanke på å oppdage flere primær­svulster, noe som forekommer hos inntil 30 % av pasientene, og derfor bør man ikke operere disse pasientene med lapraskopisk kirurgi.

Det er ingen dokumentasjon for nytten av adjuvant behandling etter radikal operasjon.

Pasienter med avansert sykdom, som ikke kan helbredes med kirurgi, bør opereres med reseksjon av primærtumor og regionale lymfeknutemetastaser dersom disse gir symptom på tarmobstruksjon eller iskemi (Capurso et al., 2012).

Hos pasienter med utbredt sykdom uten symptomer er det usikkert hva som er den beste strategien. Mange velger å fjerne primærtumor for å forebygge lokale komplikasjoner. Denne strategien er omdiskutert og må vurderes individuelt (Daskalakis et al., 2018). Ved manifest karsinoid hjerte­sykdom må pasienten vurderes for klaffekirurgi før eventuell abdominal kirurgi.

Om behandling av levermetastaser, se punkt Lokalbehandling av levermetastaser fra NET.

Medikamentell behandling

Somatostatinanaloger har både symptomatisk og veksthemmende effekt ved NET i tynntarm og er primærbehandling for de fleste pasienter med gjenværende påvisbar sykdom (Caplin et al., 2014; Rinke et al., 2009) (punkt Somatostatinanaloger). Ved progresjon anbefales å forkorte doseringsintervallet av SSA til 3 uker.

PRRT vurderes er andrelinjebehandling for pasienter med inoperabel og progredierende NET med høyt opptak på SRI.

Everolimus bør vurderes ved progresjon av sykdom som tredjelinjebehandling (Yao et al., 2016).

Interferon kan gis i kombinasjon med somatostatinanalog dersom somatostatinanaloger alene ikke har tilstrekkelig symptomatisk effekt, eller som fjerdelinjebehandling ved progresjon.

Kjemoterapi brukes vanligvis ikke.

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon, se Oppfølging og kontroller.

Residiv er vanlig. Etter 15 år har opp mot 75 % av pasientene sykdomstilbakefall (Norlen et al., 2012) i eldre studier, og pasienten trenger langvarig oppfølging. Overlevelsen for pasientgruppen som helhet er likevel god. 5-års overlevelse for pasienter med lokalisert eller lokoregional sykdom er på over 75 %, og median overlevelse er > 8 år. Ved metastatisk sykdom er median over­levelse 5 år (Janson et al., 1997).

Anbefalinger:

• Kartlegging av sykdomsutbredelse gjøres primært med CT (eventuelt MR) og ⁶⁸Ga-DOTATOC PET. Endoskopiske undersøkelser gjøres etter behov. (C)
• Tumormarkørene CgA og 5-HIAA skal tas som ledd i utredningen. (C)
• Hos pasienter med carcinoid syndrom anbefales ekkokardiografi ved diagnosetidspunktet. (D)
• Reseksjon av primærtumor med eventuelle lokale glandelmetastaser og levermetastaser anbefales dersom dette kan gjøres radikalt. (C)
• Reseksjon av primærtumor og krøsmetastaser anbefales også ved avansert sykdom, dersom det kan bedre symptomer. (C)
• Somatostatinanaloger anbefales som førstelinje medikamentell behandling ved gjenværende tumorvev. (A)
• PRRT med 177Lu-DOTATATE (Lutathera^®) er anbefalt som andrelinjebehandling ved tynntarms NET med høyt opptak på ⁶⁸Ga-DOTATOC PET. (B)
• Everolimus er tredjelinjebehandling ved progresjon av tynntarms NET. (A)

Tubulære NET likner ikke klassiske NET og kan feildiagnostiseres som metastase fra adeno­karsinom, se ellers Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

Begercellekarsinoid klassifiseres nå som en variant av adenokarsinom og tas ikke med i dette handlingsprogrammet.

Normalt påvises appendiks-NET av patolog i resektatet etter en akutt appendisitt. Sjeldnere påvises appendiks-NET etter utredning av symptomer grunnet avansert vekst eller spredning. De aller fleste appendiks-NET er små G1 svulster.

Dersom det ikke er indikasjon for hemikolektomi basert på kriteriene nevnt nedenfor, er det ikke indikasjon for ytterligere utredning.

Før hemikolektomi bør det gjøres CT thorax, CT/MR abdomen og bekken, samt ⁶⁸Ga-DOTATOC PET for å utelukke at det allerede foreligger fjernmetastasering.

CgA og U-5HIAA er sjelden forhøyet og anbefales ikke målt rutinemessig.

Svulster <1 cm: Appendektomi regnes som kurativt gitt at tumor er G1 eller G2 og det er frie reseksjonsrender (Grozinsky-Glasberg et al., 2013; In't Hof, van der Wal, Kazemier, & Lange, 2008), og det ikke påvises dybdeinnvekst i mesoappendiks på 3 mm eller mer.

Svulster 1–2 cm: Appendektomi regnes som kurativt dersom det er frie reseksjonsrender, det ikke påvises innvekst i blod- eller lymfekar og det ikke er dybdeinnvekst i mesoappendiks på 3 mm eller mer.

Dersom appendektomi ikke regnes som kurativt etter disse rettningslinjene anbefales hemi­kolektomi med glandeldisseksjon, ellers regnes appendektomi som tilstrekkelig behandling gitt frie reseksjonsrender.

Svulster ≥2 cm: Indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon.

G3 svulster uansett størrelse: Indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon.

Gjennombrudd av serosa regnes ikke isolert som en indikasjon for hemikolektomi. Foreligger ikke-resektable fjernmetastaser, er det vanligvis ikke indikasjon for hemikolektomi.

Ved ikke-resektable fjernmetastaser er det indikasjon for behandling og oppfølging som for tynntarms-NET

Dersom appendektomi vurderes som tilstrekkelig behandling er det ikke indikasjon for oppfølging eller ytterligere utredning. Er det funnet indikasjon for hemikolektomi, og det påvises lymfeknutemetastaser i resektatet, er det indikasjon for oppfølging som for tynntarms-NET. Påvises det ikke lymfeknutemetastaser i resektatet er det ikke indikasjon for kontroller. Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsmuligheter ved ev. progresjon. (Se Oppfølging og kontroller.)

Anbefalinger:

• Appendiks-NET G1 eller G2 under 1 cm regnes som radikalt operert ved appendektomi og krever ingen videre utredning eller oppfølging gitt at det er:
  • Frie reseksjonsrender
  • Ikke dybdeinnvekst i mesoappendiks på 3 mm eller mer (C)
• Appendiks-NET G1 eller G2 med størrelse 1–2 cm regnes som radikalt operert ved appendektomi og krever ingen videre utredning eller oppfølging gitt at det er:
  • Frie reseksjonsrender
  • Ikke dybdeinnvekst i mesoappendiks på 3 mm eller mer
  • Ikke innvekst i blod- eller lymfekar (C)
• Dersom svulsten ikke regnes som radikalt operert etter kriteriene ovenfor, er det indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon. (C)
• Ved appendiks-NET G1 eller G2 som er 2 cm eller større er det indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon. (C)
• Er det utført hemikolektomi etter indikasjonene ovenfor ved G1 og G2 svulster, og det påvises lymfeknutemetastaser, er det indikasjon for oppfølging. (C)
• Ved G3 svulster (NEC) uansett størrelse er det indikasjon for hemikolektomi med glandeldisseksjon og oppfølging som for andre G3 svulster. (C)
• Før hemikolektomi bør det gjøres CT thorax, CT/MR abdomen, samt ⁶⁸Ga-DOTATOC I, for å utelukke ikke-resektable fjernmetastaser. Ved fjernmetastaser er det normalt ikke indikasjon for hemikolektomi. (D)
• Ved fjernmetaster er det indikasjon for oppfølging og behandling som for tynntarms-NET. (C)

Nevroendokrine svulster i cøkum er som oftest høyt differensierte G1/G2 svulster med klinikk, symptomer og prognose som for nevroendokrine tynntarmssvulster.

Nevroendokrine svulster utgående fra kolon ellers er som oftest G3 nevroendokrine karsi­no­mer (NEC) og har dårligere prognose enn NEC utgående fra andre lokalisasjoner (Sorbye et al., 2013). Disse gir sjelden hormonelle symptomer, og klinikken er som for adenokarsinomer med stenose­symp­tomer, blødning, vekttap, og andre symptomer på utbredt sykdom.

Diagnosen stilles med koloskopi og biopsi, ev. ved biopsier fra metastaser.

CT/MR av thorax, abdomen og bekken bør utføres. Det anbefales at man gjør SRI og under­søker CgA og urin-5HIAA ved diagnosetidspunkt ved G1/G2 svulster. Ved G3 svulster bør det gjøres 18FDG-PET.

Ved lokalisert sykdom gjøres kirurgisk reseksjon som ved adenokarsinomer (hemikolektomi med D2 eller D3 kolon-reseksjon) både for G3 og G1/G2 svulster.

For NEC bør neo- og adjuvant kjemoterapi med platinum /etoposid vurderes, se Nevroendokrint carcinom (NEC).

Ved metastatisk sykdom ved G1/G2 svulster vil volumreduserende kirurgi og medikamentell behandling være som for G1/G2 svulster utgående fra tynntarm, se punkt Behandling.

For metastaserende NEC svulster er behandlingen som for andre GEP-NEC, se Nevroendokrint carcinom (NEC).

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose, behandlingsalternativer og -muligheter ved eventuelt residiv eller progresjon. Kontroll og oppfølging etter samme prinsipper som for andre NEC og NET (se Oppfølging og kontroller).

Se Patologi, klassifikasjon og stadieinndeling.

Rektale nevroendokrine svulster er oftest små og oppdages tilfeldig ved endoskopier, og har oftest et utseende som andre rektale polypper, men de kan skille seg fra andre polypper ved at de har et sentralt «søkk». Større svulster kan gi symptomer som rektale adenokarsinomer. Symptomgivende hormonproduksjon er uvanlig. Svulstene er oftest av typen G1, og utgjør ca. 5 % v GEP-NET svulster.

Diagnose stilles ved endoskopi med biopsi. Ved G2 og G3 svulster uansett størrelse, og ved G1 svulster som er 1 cm eller større, gjøres metastaseutredning med CT thorax, CT/MR abdomen og bekken, samt ⁶⁸Ga-DOTATOC PET for G1 og G2 svulster. Ved G3 svulster bør det i stedet for ⁶⁸Ga-DOTATOC PET primært utføres 18F-FDG PET. CgA kan måles ved G1 og G2 svulster.

Innvekst i muscularis propria er en kontraindikasjon mot endoskopisk fjerning (endoskopisk mukosal reseksjon eller endoskopisk submukosal disseksjon) (Pape et al., 2012). Dersom man under utred­ning påviser glandelmetastaser og evt. fjernmetastaser, må det vurderes nytteverdien av å fjerne primærtumor.

Gitt at det ikke er indikasjon for ytterligere utreding, eller at man ikke påviser metastaser ved utredning, vil fjerning av primærtumor basere seg på følgende prinsipper:

• NEN under 1 cm: Kan normalt fjernes endoskopisk (Ramage et al., 2016).
• NEN 1–2 cm: Dybdeveksten avgjør hvorvidt svulsten kan fjernes endoskopisk, eller om det trengs et kirurgisk inngrep etter samme prinsipper som for adenokarsinomer¹
• Rektale NEN >2 cm: Anbefales fjernet kirurgisk (Al Natour et al., 2012).

Ved innkomplett reseksjon anbefales kontroller for G1 og G2 svulster, mens for G3 svulster anbefales ytterligere kirurgi.

Dersom det påvises nevroendokrin tumor i biopsier fra en liten polypp, anbefales snarlig rektoskopi for å påvise polypprester eller sårflaten etter biopsi før denne tilheles og blir vanskelig identifiserbar. Dersom polyppområdet kan påvises, bør det gjøres endoskopisk mukosal reseksjon (Chen et al., 2016).

For metastastisk sykdom er behandlingsprinsippene som for andre NEN, se Generelt om behandling.

¹Ved innvekst i muscularis propria kan ikke tumor fjernes radikalt med endoskopisk mukosal reseksjon eller endoskopisk submukosal disseksjon og det er indikasjon for kirurgisk inngrep etter samme prinsipper som for rektale adenokarcinomer eller evt. nyere endoskopiske teknikker som endoscopic full thickness resection (EFTR). Vurdering av om det er innvekst i muscularis propria kan gjøres med EUS eller at man ved forsøk på endoskopisk mukosal reseksjon eller endoskopisk submukosal disseksjon ikke greier å heve submucosa med svulsten etter injeksjon av væske under svulsten som tegn på innvekst i muscularis propria.

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsmuligheter ved evt. progresjon, se Oppfølging og kontroller.

Ved radialt fjernede G1 svulster under 1 cm er det ikke indikasjon for kontroller. Ellers er kontrollopplegget som for andre NEN.

Ved innkomplett reseksjon av G1 og G2 svulster, bør pasienten følges med rektoskopi årlig i 3 år, deretter etter 2 år i tillegg til evt. annen oppfølging.

Anbefalinger:

• Ved G1 svulster < 1 cm radikalt fjernet er det ikke indikasjon for ytterligere utredning og oppfølging. (B)
• Ved G1 svulster ≥ 1 cm og G2 svulster uansett størrelse anbefales CT thorax, CT/MR abdomen og bekken og ⁶⁸Ga-DOTATOC PET. (C)
• Ved G3 svulster uansett størrelse anbefales CT thorax, CT/MR abdomen og bekken og 18FDG-PET. (C)
• Rektale NEN < 2 cm kan fjernes endoskopisk dersom det ikke påvises innvekst i muscularis propria. (B)
• Rektale NEN ≥2 cm fjernes kirurgisk. (B)
• Radikalt fjernede G1 svulster over 1 cm og G2 svulster følges opp som tynntarms-NET, radikalt fjernede G3 følges opp som andre G3 svulster. (C)
• Ved innkomplett fjernet G1 og G2 svulster anbefales – i tillegg til bildediagnostikk som nevnt ovenfor – rektoskopi årlig i 3 år, deretter etter 2 år. (D)

Positivitet for serotonin indikerer primær tumor i ileum. TTF-1 positivitet indikerer primær tumor fra lunge. CDX2-positivitet indikerer primærtumor i mage-tarmkanalen. Videre kan spesifikke hormoner som gastrin, somatostatin, glukagon, proinsulin, insulin, PP, VIP og calcitonin undersøkes om tilgjengelig.

Hos ca. 10 % av pasientene diagnostiseres metastaser fra NET uten kjent lokalisering av primærtumor. Oftest dreier det seg om lever- eller lymfeknutemetastaser. Lokalisasjon av primærtumor er viktig å identifisere for å kunne gi optimal behandlingen.

Metastaser påvises som regel på CT eller ultralyd hos pasienter undersøkt for abdominale plager, eller oppdages tilfeldig. Endokrine symptomer forekommer sjeldent.

Serum CgA og U-5HIAA-undersøkelse bør utføres. Høy U-5HIAA indikerer tynntarm eller lunge som utgangspunkt.

CT-thorax/abdomen/bekken (ev. MR) og ⁶⁸Ga-DOTATOC bør utføres. Indikasjon for 18F-FDG PET vurderes på bakgrunn av Ki-67 indeks. Endoskopi, EUS, MR tynntarm og kapselendoskopi kan være aktuelt.

Kirurgi kan vurderes ved resektabel sykdom. Eldre studier har vist at i ca. 70–80 % av tilfellene med initialt ukjent origo for NET, var denne lokalisert i tynntarm (Bergsland & Nakakura, 2014). Likevel er nytten av eksplorativ laparatomi omdiskutert og lite benyttet, med mindre det er funn som gir spesifikk mistanke. Dersom primærtumor ikke lokaliseres, kan medisinsk behandling baseres på Ki-67 indeks, dvs. pasienter med lav Ki-67 behandles initialt med somatostatin analoger, og pasien­ter med høyere Ki-67 som ved pankreas NET/NEC (se Pankreas). Senere PRRT-behandling vurderes hos egnede pasienter, se punkt Peptid reseptor radionuklide terapi (PRRT).

Kontrollhyppighet justeres i forhold til pasientens alder, komorbiditet, antatt prognose og behandlingsalternativer (se Oppfølging og kontroller).

Siden primærtumor oftest er lokalisert i tynntarm, anbefales kontrollopplegg som angitt for tynntarms NET. Pasienter med ukjent primærtumor har dårligere prognose enn pasienter med kjent primærtumor i ileum.

Anbefalinger:

• Ved NET uten kjent origo skal primær tumor forsøkes lokalisert. (D)
• Valg av medisinsk behandling av NET med ukjent origo kan baseres på Ki-67 index og SRI-opptak. (D)

Helsedirektoratet legger til grunn at alle nasjonale retningslinjer skal være utarbeidet etter en metode med vekt på forskningsbasert kunnskap, tydelig og tilgjengelig dokumentasjon, bruker­medvirkning, tverrfaglighet, fokus på praksis, implementering og oppdatering.

Det er en omfattende prosess å lage gode retningslinjer som tilfredsstiller krav til prosess, metode og transparens, som er det nivå Helsedirektoratet og andre internasjonale organisa­sjoner har lagt til grunn for utforming av anbefalinger.

I forbindelse med første utgave av dette retningslinjearbeidet samarbeidet arbeidsgruppen og daværende Najonalt Kunnskapssenter for helsetjenesten (nå FHI) på følgende måte for å sikre en god håndtering av kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene:

• I en tidlig fase av arbeidet avklarte arbeidsgruppen hva retningslinjene skulle omfatte når det gjaldt diagnostikk, behandling og oppfølging av nevroendokrine svulster.
• Kunnskapssenteret gjennomgikk i samarbeid med arbeidsgruppen de faglige anbefalingene med hensyn til metode og hvilket kunnskapsgrunnlag de var basert på.

Arbeidsgruppen vurderte i samarbeid med Helsedirektoratet og Kunnskapssenteret hvilke områder det var behov for kunnskapsstøtte fra Kunnskapssenteret.

Kunnskapssenteret identifiserte og formidlet kunnskapsbaserte internasjonale retningslinjer og systematiske oversikter til arbeidsgruppen, ved søk på følgende nettsteder:

• Guidelines international network: http://www.g-i-n.net/
• NICE, UK: http://www.nice.org.uk/
• SIGN, Scotland: http://www.sign.ac.uk/
• AHRQ, US: http://www.guideline.gov/
• Cancer care Ontario: http://www.cancercare.on.ca/

Søk etter systematiske oversikter:

• CRD-databasene: http://www.crd.york.ac.uk/crdweb/
• Cochrane Library: http://onlinelibrary.wiley.com/cochranelibrary/search/
• Clinical evidence: http://www.clinicalevidence.com/

Det bleogså gjort litteratursøk etter primærstudier i PubMed og Medline.

Ved utarbeiding av nasjonale retningslinjer stilles det krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte.

I dette handlingsprogrammet er det anvendt gradering av evidensnivå (A–D) for å vise hvilket vitenskapelig grunnlag kunnskapen er basert på.

Kunnskapsgrunnlaget i disse retningslinjene er gradert i henhold til tabellen over.

I disse retningslinjene er kun kunnskapsgrunnlaget og ikke anbefalingene gradert. Hvis selve anbefalingene skal graderes, for eksempel ved bruk av GRADE-systemet, må man – i tillegg til å ha vurdert kunnskapsgrunnlaget – legge inn en vurdering av både kost-nytte og andre forhold (klinisk erfaring, skjønn, etikk, osv.). Dette er ikke gjort eksplisitt i forbindelse med dette arbeidet, og anbefalingene er derfor ikke gradert.

For å indikere kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene, er det brukt gradering A–D. En anbe­faling som er anført med D behøver derfor ikke å være en svakere anbefaling enn en som er anført A, B eller C. Det henspeiler kun til kunnskapsgrunnlaget anbefalingen er basert på. I enkelte sammenhenger vil klinisk erfaring og gjeldende praksis være et godt grunnlag for anbefalingen. I andre sammenhenger er det uttrykk for at det ikke finnes tilstrekkelig viten­skapelig dokumentasjon for anbefalingen, selv om det hadde vært ønskelig.

Utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene for kreftbehandling var et viktig tiltak under Nasjonal strategi for kreftområdet 2006–2009 (Nasjonal strategi for kreftområdet 2006-2009, 2006) (forlenget til 2011). Og videre utvikling av de nasjonale handlingsprogrammene var en kjerneoppgave i oppfølging av Sammen mot kreft – Nasjonal Kreftstrategi 2013–2017 (Sammen - mot kreft: nasjonal kreftstrategi 2013-2017, 2013), og i videreføringen og oppdateringen av denne, jf. Nasjonalt kreftstrategi Leve med kreft (2018–2022) (Leve med kreft: nasjonal kreftstrategi (2018–2022), 2018). Nasjonale handlingsprogrammer for kreftbehandling skal bidra til at det offentlige tilbudet i kreftomsorgen blir av god kvalitet og likeverdig over hele landet.

Helsedirektoratet rettet en henvendelse til Norsk nevroendokrin Tumorguppe og ba om forslag til representanter til en arbeidsgruppe som skulle settes sammen av legespesialister fra rele­vante spesialiteter. Alle nødvendige faggrupper og alle helseregioner skulle være representert.

De regionale helseforetakene (RHF-ene) ble gitt mulighet til å gi tilbakemelding på arbeids­grup­penes sammensetning. RHF-ene ble også bedt om at fagfolk innenfor rammen av sin arbeidstid ble fristilt til retningslinjearbeidet, i henhold til tidligere Oppdragsdokument fra Helse- og omsorgsdepartementet.

Tidligere Kunnskapssenteret – nå Folkehelseinstituttet – bisto gruppen med metodestøtte, søk og gradering av kunnskapsgrunnlaget.

Helsedirektoratet og Folkehelseinstituttet ferdigstilte i samarbeid med arbeidsgruppen et høringsutkast som ble sendt på høring til RHF-ene, Den norske legeforening, Kreftforeningen og Nevroendokrin Tumorgruppe i april 2018. Etter høring vurderte arbeidsgruppen og Helsedirektoratet høringsinnspillene og justerte handlingsprogrammet. Endelig første utgave ble ferdigstilt og publisert av Helsedirektoratet i juni 2018.

Arbeidsgruppe – første utgave av handlingsprogrammet

Arbeidsgruppen har bestått av:

• Øyvind Hauso (gastroenterolog), St. Olavs Hospital – leder av arbeidsgruppen
• Erling Bringeland (kirurg), St. Olavs Hospital
• Astrid Dalhaug (onkolog), Nordlandssykehuset
• Jon Florholmen (gastroenterolog), Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Gunter Kemmerich (radiolog), Oslo Universitetssykehus – Rikshospitalet
• Geir Olav Hjortland (onkolog), Oslo Universitetssykehus – Ullevål
• Eva Hofsli (onkolog), St. Olavs Hospital
• Thuy Lu (nukleærmedisiner), Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Patricia Mjønes (patolog), St. Olavs Hospital
• Halfdan Sørbye (onkolog), Haukeland Universitetssykehus
• Jon Arne Søreide (kirurg), Stavanger Universitetssykehus
• Espen Thiis-Evensen (gastroenterolog), Oslo Universitetssykehus – Rikshospitalet

Åse Skår i Folkehelseinstituttet (sluttet 2017), bisto gruppen med metodestøtte, litteratursøk og gradering av kunnskapsgrunnlaget.

Arbeidsgruppe – andre utgave av handlingsprogrammet

Den samme arbeidsgruppen som utarbeidet førsteutgaven av handlingsprogrammet har gjennomgått og oppdatert handlingsprogrammet i 2020. I tillegg har følgende personer bidratt:

• Trond Bogsrud (nukleærmedisiner), Universitetssykehuset i Nord-Norge
• Oddvar Sandvik (kirurg), Stavanger Universitetssykehus

Arbeidsgruppenes medlemmer har i forbindelse med arbeidet bedt om å oppgi potensielle interessekonflikter. Helsedirektoratet har vurdert arbeidsgruppens medlemmer som habile i forhold til arbeid med dette nasjonale handlingsprogrammet.

Utviklingen av ny behandling på kreftområdet går raskt. Handlingsprogrammet vil vurderes årlig og om nødvendig oppdateres.

Oppdateringen utføres av en arbeidsgruppe som består av fagpersoner oppnevnt av RHF-ene og Helsedirektoratet. Folkehelseinstituttet skal også bidra i arbeidet med oppdatering av handlingsprogrammet.

De oppdaterte retningslinjene vil publiseres på helsedirektoratet.no og helsebiblioteket.no (webversjon).