I handlingsprogrammets ulike deler er det angitt behandlingsanbefalinger for spesifikke organmanifestasjoner. De følgende retningslinjene er mer av allmenn og oversiktlig karakter. Kurativ behandling finnes ikke. Det vitenskapelige grunnlaget for behandlingsanbefalingene er skralt og baserer seg mest på empiri og erfaring fra andre inflammatoriske sykdommer. Mange blir initialt bedre på behandling, men effekten på lang sikt er uklar.

Det foreligger ikke ett behandlingsbehov hos alle pasienter. Sarkoidose har hos mange pasienter kun en   ganske liten påvirkning på allmenntilstand og funksjonsevne, og sykdommen kan tilhele spontant. Hos mange pasienter kan man derfor avvente med behandling og følge forløpet. I andre tilfeller kreves derimot raske tiltak (for eksempel påtagelig hyperkalsemi, alvorlig hjertearytmi). Dersom det foreligger åpenbar påvirkning på livskvaliteten, eller om organer risikerer å svikte, er forsøk på å bryte sykdomsforløpet også sterkt motivert. Dyspné, som ikke har annen påviselig årsak enn sarkoidose, er en viktig grunn til å overveie behandling, liksom også ulike typer av organmanifestasjoner.

Det er viktig at det foretas en veloverveid vurdering av hvilke gevinster en behandling kan tenkes å gi, og hvilke bivirkninger den kan medføre. Naturligvis må pasienten være velinformert og delaktig i beslutningsprosessen. Det er også viktig å være bevisst på at selv om terapien gir symptomlindring, så er den ingen garanti for at symptomene ikke kommer tilbake når behandlingen avsluttes. Behandlende lege bør ha god kunnskap om sykdommens varierende naturalforløp for å kunne evaluere effekten av terapien korrekt.

Alle skal følges etter individualisert behov med konvensjonell røntgen thorax og lungefunksjon, samt med utvalgte blod- og urinparametre. CT benyttes ikke rutinemessig, men tas ved uklarheter, f.eks. ved diskrepans mellom grad av symptomer og objektivt påvisbare forandringer, nytilkomne uklare infiltrater, samt ved behov for å undersøke andre organer enn lungene. Ved manglende behandlingssvar bør også andre mulige årsaker til pasientens symptomer overveies. Foreligger hjertesvikt, er pasienten anemisk, har man utelukket pulmonal hypertensjon?

Inhalerte steroider

Ikke sjelden forekommer en økt tendens til hyperreaktivitet i bronkiene. Da kan inhalasjonssteroider, uansett røntgenstadium, ha en dempende effekt, og derved lindre hoste. Man tror at Budesonid er mer effektivt enn andre inhalasjonspreparater, pga en esterbinding til lungevevet som gir høy konsentrasjon der.

Noen data tyder også på at inhalasjonssteroider kan utgjøre et godt supplement til perorale kortikosteroider.

Første behandlingsnivå

Fremdeles utgjør kortikosteroider den medikamentelle behandlingen som i første rekke anbefales ved sarkoidose. Kortikosteroidene har evnen til å slå av og på gener som koder for ulike, henholdsvis pro- og antiinflammatoriske cytokiner. Effekten av behandlingen kan avleses i bl.a. symptomlindring, forbedret lungefunksjon, regress av radiologiske forandringer, og synkende ACE og jonisert kalsium.

En ofte anbefalt initial dose ved lungesarkoidose er 30-40 mg prednisolon daglig, med suksessiv nedtrapping til en vedlikeholdsdose på 5-10 mg. (Et forslag på «Prednisolonskjema» som brukes for pasienter ved Karolinska Universitetssjukhuset i Solna er plassert sist i dette kapittelet.)

Selv om man etterstreber en så lav vedlikeholdkeholdsdose som mulig (<10 mg/dag), og bare øker dosen i kortere perioder ved exacerbasjoner, så er det en åpenbar risiko for bivirkninger ved langtidsbehandling. Såvel vektøkning, osteoporose og diabetes som hypertensjon, psykisk påvirkning og katarakt utgjør besværlige komplikasjoner av behandlingen. Det finnes også observasjoner som taler for at pasienter med sarkoidose løper en økt risiko for å få diabetes mellitus type 2, og at denne risikoen er størst hos kortikosteroidbehandlede individer de første årene etter diagnose. Dette synes spesielt å gjelde hos menn. Man bør undersøke om det foreligger en uoppdaget diabetes før behandling innledes, og man bør følge opp pasienten med tanke på utvikling av diabetes etter oppstart av behandling. Det foreligger altså et åpenbart behov for å forsøke å redusere dosen kortikosteroider, eller helt erstatte disse med andre preparat. En kombinasjon av kortikosteroider og steroidsparende preparat utgjør et mulig alternativ.

Andre behandlingsnivå

Det supplerende alternativet til en redusert dose med kortikosteroider som oftest benyttes, er folsyreantagonisten metotrexat, som påvirker aktivt prolifererende celler. Den dosen som oftest anbefales, er 7,5-15 mg én gang pr uke, ledsaget av folsyresubstitusjon (5 mg) etter henholdsvis 24 og 48 timer. Behandlingen krever regelmessig oppfølging av blod,- nyre- og leverstatus. De første tre månedene kan man ta prøver annenhver uke, deretter en gang pr måned i tre måneder. Deretter anbefales prøver hver tredje måned resten av behandlingstiden. Pasient og behandlende lege skal være observant på om det oppstår dyspné eller hoste som kan reflektere legemiddelbivirkning. Kvalme kan reduseres ved at metotrexat inntas om kvelden. Noen tar til orde for leverbiopsi når den kumulative dosen overstiger 1,5 gram, men andre anser det tilstrekkelig med ultralydundersøkelse ved stabile leververdier. Dette kan ved behov følges opp med biopsi via punksjon.

Et alternativ til metotrexat er azatioprin, 50- 100 mg dgl. Behandling med azatioprin ved sarkoidose har imidlertid vist seg å være assosiert med høyere infeksjonsrisiko enn for metotrexat, slik at metotrexat anbefales som førstevalg i det andre behandlingsnivået. I en studie ble det vist at omtrent halvparten av de pasientene som ikke responderte på metotrexat, hadde positiv effekt av azatioprin, men antallet pasienter var lite, og materialet inhomogent. Leukopeni kan oppstå, og blodbildet må monitoreres. Risikoen for alvorlig toksisitet kan minskes dersom pasienten genotypes med tanke på tiopurinmetyltransferase (TPMT), som metaboliserer legemiddelet. Lave TPMT-nivåer medfører økt risiko for bivirkninger.

For begge disse preparatene gjelder at det kan ta opp til seks måneder før deres effekt kan påvises. Kombinasjon av to cytotoksiske preparater kan muligens forbedre effekten.

Antimalariamiddelet hydroxyklorokin (200-400 mg/dag) anbefales av noen for behandling av hudsarkoidose, og også ved hyperkalcemi i forbindelse med sarkoidose, men det skjer uten tung dokumentasjon. Det har også vært rapportert en viss positiv effekt på lungefunksjonen. Hydroxyklorokin har okulær toksisitet, og det er nødvendig med undersøkelse av øyelege både før og i løpet av en lengre behandlingsperiode. Også kardial påvirkning, spesielt ved forlenget QT- tid, er rapportert.

Tredje behandlingsnivå

Biologiske legemidler. Flere alternativer har vært forsøkt, men infliximab er det best undersøkte preparatet. Det synes å være mer effektiv enn adalimumab, i alle fall når det gjelder lungesarkoidose. Derimot synes adalimumab å være spesielt effektivt mot øyesarkoidose. Etanercept anbefales ikke ved sarkoidose.

Infliximab er et kimærisk monoklonalt antistoff som binder seg til TNF, og som derved teoretisk kan påvirke granulomdannelsen. Et par randomiserte, kontrollerte studier har vært utført, og fra en av disse ble det rapportert en viss positiv effekt på lungefunksjonen og på rtg. thorax. Preparatet gis intravenøst hver 4. uke etter en innledende fase med kortere intervall, og dosen pleier å være 5 mg/kg kroppsvekt. Optimal dose og behandlingsintervall er ennå ikke fastlagt. Det foreligger en viss risiko for blant annet allergiske reaksjoner, opportunistiske infeksjoner, hjertesvikt, og eventuelt også malignitetsutvikling. Latent tuberkulose må være utelukket, og screening for hepatitt må være gjennomført. En del pasienter kan utvikle antistoffer mot infliximab på grunn av dets kimære karakter. Derfor anbefales at en mindre dose av immunmodulerende preparat blir kontinuert for å motvirke antistoffdannelse når infliximab- behandlingen påbegynnes. Hvor lenge behandlingen bør fortsette, er fortsatt uklart. For tiden anbefales at behandlingen fortsettes 6- 12 måneder etter at sykdomsaktiviteten har opphørt, eller tilstanden har stabilisert seg. Deretter kan intervallene forlenges, og dosen dermed reduseres. Tilbakefall etter avsluttet behandling er vanlig. Det har begynt å dukke opp biosimilarer på markedet. Disse er ofte billigere, og hittil har man ikke sett noen ulemper ved bruk av disse.

Fjerde behandlingsnivå

Transplantasjon utgjør et siste alternativ ved avansert, progredierende lungesarkoidose. Reduksjon av bentettheten på grunn av langvarig kortikosteroidbehandling kan utgjøre et problem, derfor bør behandlende lege ha dette i tankene når kortikosteroider ordineres en lengre tid. Det foreligger en risiko for en viss, som regel ikke alvorlig, granulomdannelse i transplantatet, men det er ikke spesielt overraskende, da det lenge har vært kjent at det finnes en «transmittable agent» ved sarkoidose.

Andre mulige medikamentelle behandlinger

 

Mykofenolatmofetil benyttes i betydelig utstrekning for immunsuppresjon etter transplantasjoner. I Norden og i USA har preparatet vært brukt i ganske liten utstrekning ved sarkoidose, men både i Hellas og Tyrkia er bruken mer utbredd. Det brukes da som et alternativ til metotrexat.

Ytterligere et alternativ til metotrexat er leflunomid. Preparatet gis i en dose på 10- 20 mg daglig. Det kan gi gastrointestinale bivirkninger, leverpåvirkning og også nevropati. Derimot synes det å ledsages av mindre risiko for pulmonal toksisitet enn metotrexat.

En rekke andre preparater har også vært forsøkt, og da ofte som supplement til kortikosteroider inntatt per os, men da i små og sjelden randomiserte studier. Et slikt preparat er cyklofosfamid, men bivirkningsprofilen er ugunstig, og indikasjonene meget få. Dette gjelder også talidomid, som på grunn av sin teratogene toksisitet brukes i meget begrenset utstrekning, og da for det meste ved avanserte hudforandringer, lupus pernio. Talidomid påvirker frisetningen av TNFα, og kan dermed også påvirke granulomdannelse. Døsighet og perifer nevropati er plagsomme bivirkninger. Ikke heller fosfodiesterasehemmeren pentoxifyllin, en annen substans med hemmende effekt på TNF, har vært brukt i noen større grad. En årsak er uttalte gastrointestinale bivirkninger. Ciklosporin A har, til tross for sine immunmodulerende egenskaper, vært brukt i svært liten grad ved sarkoidose. For det første kunne en randomisert dobbeltblind undersøkelse ikke vise noen additiv lungefunksjonsbevarende effekt når preparatet ble brukt sammen med prednisolon ved kronisk lungesarkoidose. For det andre forbindes preparatet med alvorlige bivirkninger med blant annet risiko for opportunistiske infeksjoner og malignitet.

Også et monoklonalt antistoff (rituximab) som retter seg mot det B-cellespesifikke proteinet CD20 har vært forsøkt. Behandlingen skulle kunne være effektiv på bakgrunn av den rolle som B-celler formodes å kunne spille i sykdomsutviklingen. Preparatet er imidlertid foreløpig kun forsøkt i sparsom utstrekning ved sarkoidose.

I en studie som også innbefattet BAL- undersøkelse, testet man effekten av inhalasjon av et vasoaktivt intestinalt peptid (VIP) på alveolærmakrofagenes frisetning av cytokiner. Til tross for at man påviste en klar effekt, fikk man ingen påvirkning på FVC, men oppfølgingstiden var kort, og antallet individer i studien var få. Fremtidige studier kan tenkes å gi tydeligere svar.

 

I USA er RCI (Repository Corticotropin Injection (Actar gel®)) godkjent for behandling av sarkoidose. Preparatet blir framstilt av hypofyse fra gris, gis subkutant, og er bl. a. vist å kunne redusere den orale kortikosteroiddosen. Preparatet foreligger ikke på det nordiske markedet på nåværende tidspunkt.

En annen behandling som for det meste benyttes i USA er CLEAR, en kombinasjon av antibiotika (concomitant levofloxacin, etambutol, azitromycin, rifampicin). Man har sett en viss forbedring av lungefunksjonen etter behandling, men flere og større studier er nødvendig.

 

Osteoporoseprofylakse

 

Langvarig kortikosteroidbehandling medfører betydelig risiko for osteoporoseutvikling, ikke minst hos kvinner etter menopausen. Alle pasienter som ordineres  prednisolon for lengre tid, bør med jevne intervall (ca. annethvert år) undersøkes med hensyn til bentettheten. Behandlende lege må gjøre en individuell vurdering i hvert enkelt tilfelle når det gjelder behovet for osteoporoseprofylakse, men man bør tenke på at prednisolonbehandling >5 mg/ dag i > 3 måneder utgjør en stor risiko for osteoporosefraktur. I tvilstilfeller bør man konsultere endokrinolog.

Substitusjons- og profylaktisk terapi må naturligvis gis med en viss forsiktighet til pasienter med forstyrret kalkmetabolisme, men de fleste burde tåle bisfosfonatprofylakse i tidsbegrensede perioder. Kalciumsubstitusjon bør bare gis dersom serumkalciumverdiene er lave eller normale, og behandlende lege må være bevisst på risikoen for at hyperkalcemi kan oppstå. Serumkalciumnivået og nyrefunksjonen skal følges regelmessig.

Sammenfatning

Fraværet av solide randomiserte og velkontrollerte teratpistudier ved sakoidose gjør det vanskelig å trekke opp strikte retningslinjer for behandlingen. Sykdommens variable forløp og forskjellige uttrykksformer i ulike genetiske populasjoner, kompliserer gjennomføringen av slike studier. Ambisjonen må likevel være å få i gang felles internasjonale behandlingsstudier, ikke minst når nye, ofte kostbare legemidler kommer ut på markedet. Vi har behov for mer kunnskap om hvilke preparater som har best effekt ved ulike former av sarkoidose, i hvilke doser de bør gis, og i hvor lang tid. Jo mer kunnskap vi samler inn om sykdommens utbredelse og aktivitet, samt hvordan den best monitoreres hos den enkelte pasienten, desto sikrere og mer effektivt vil vi kunne målrette behandlingen.

Patientinformation

Kortikosteroidbehandling ved lungesarkoidose

Behandlingsskjemaet justeres ut fra den enkelte pasientens forutsetninger.

Noen ganger foreligger indikasjon for peroral behandling med kortikosteroider (oftest Prednisolon*) ved sarkoidose som har engasjert blant annet lungevevet. Vanligvis anbefales behandling i minst et år, som innledes med en relativt høy dose, hvorpå dosen gradvis trappes ned. Skulle sykdommen forverres når prednisolondosen er lav, eller vise tegn til aktivering etter at tablettbehandlingen er avsluttet, kan det bli aktuelt med ny behandling. Vanligvis gis da en dose tilsvarende den dosen som forrige gang syntes å holde sykdommen under kontroll.

Kortisonbehandlingen kan være beheftet med en del bivirkninger, der vektøkning kanskje er den pasienten opplever sterkest. Det forekommer også at man får en økt mengde acne, blodtrykket kan stige, humøret svinge, og i enkelte tilfeller utløses en latent diabetes mellitus. Dessuten opplever en del pasienter ubehagsfølelse fra magen, og derfor kombineres ofte kortisonbehandlingen, i alle fall de innledende månedene, med medisin som beskytter magen (for eksempel Lanzo*, Omeprazol* eller Novalucol*). I forbindelse med at en lengre tids kortisonbehandling planlegges, pleier man også å gjøre en bentetthetsmåling (en slags røntgenundersøkelse). Dersom bentettheten er lav, ordineres ofte en tablettbehandling en gang i ka, med såkalte bisfosfonater (for eksempel Alendronat*, Fosamax*), og tilførsel av kalk i tablettform kan også bli aktuelt for å styrke skjelettet. Ved eventuelle bivirkninger bør du diskutere disse med den behandlende legen.

For pasienter i noen uker som har vært behandlet med relativt høye doser kortison, er det viktig å kjenne til at et plutselig stopp i meditasjonen kan være forenet med risiko. Preparatet bør derfor trappes ut gradvis dersom behandlingen av en eller annen grunn skal opphøre, og det bør gjøres i samråd med behandlende lege. Ved infeksjoner eller i forbindelse med kirurgiske inngrep, kan man måtte øke kortisondosen midlertidig. Du skal derfor opplyse helsepersonell som du kommer i kontakt med om at du behandles med kortison.

Nedenfor følger et prednisolonskjema, som anbefales ved behandling av pasienter med lungesarkoidose. Det kan være nødvendig å modifisere det i det enkelte tilfelle.

Referanser

1. Israel HL, Fouts DW, Beggs RA. A controlled trial of prednisone treat- ment of sarcoidosis. Am Rev Respir Dis 1973; 107: 609-14.
2. Gibson GJ, Prescott RJ, Muers MF et al. British Thoracic Society Sarcoidosis study: effects of long term corticosteroid treatment. Thorax 1996; 51: 238-47.
3. Zabel P, Entzian P, Dalhoff K, Schlaak M. Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: 1665-9.
4. Wyser CP, van Schalkwyk EM, Alheit B, Bardin PG, Joubert JR. Treatment of progressive pulmonary sarcoidosis with cyclosporin A: a randomized controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156:1571-6.
5. Baughman RP, Lower EE. Alternatives to corticosteroids in the treatment of sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997; 14: 121-30.
6. Pietinalho A, Tukiainen P, Haahtela T, Persson T, Selroos O. Oral prednisolone followed by inhaled budesonide in newly diagnosed pulmonary sarcoidosis: a double-blind, placebo-controlled multi- center study. Finnish Pulmonary Sarcoidosis Study Group. Chest 1999; 116: 424-31.
7. Nunley DR, Hattler B, Keenan RJ, Iacono AT, Yousem S, Ohori NP, Dauber JH. Lungtransplantation for end-stage pulmonary sarcoi- dosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999; 16: 93-100.
8. Müller-Quernheim J, Kienast K, Held M, Pfeifer S, Costabel U. Treatment of chronic sarcoidosis with an azathioprine/prednisolone regimen. Eur Respir J 1999; 14(5): 1117-22.
9. Baltzan M, Mehta S, Kirkham TH, Cosio MG. Randomized trial of prolonged chloroquine therapy in advanced pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160(1): 192-7.
10. Baughman RP, Winget DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind, randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000; 17: 60-6.
11. Imokawa S, Colby TV, Leslie KO, Helmers RA. Methotrexate pneumonitis: review of the literature and histopathological findings in nine patients. Eur Respir J 2000; 15(2): 373-81.
12. Pietinalho A, Tukiainen P, Haahtela T, Persson T, Selroos O. Early treatment of stage II sarcoidosis improves 5-year pulmonary function. Chest 2002; 121: 24-31.
13. Baughman RP, Lower EE. Leflunomide for chronic sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2004; 21; 43-8.
14. Doty JD, Mazur JE, Judson MA. Treatment of sarcoidosis with infliximab. Chest 2005; 127(3): 1064-71.
15. Rossman MD, Newman LS, Baughman RP et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled trial of infliximab in patients with active pulmonary sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2006; 23: 201-8.
16. Baughman RP, Drent M, Kavuru M et al. Sarcoidosis Investigators Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 795-802.
17. Judson MA, Silvestri J, Hartung C, Byars T, Cox CE. The effect of thalidomide on corticosteroid-dependent pulmonary sarcoidosis. Sarc Vasc Diffuse Lung Dis 2006; 23(1): 51-7.
18. Prasse A, Zissel G, Lutzen N et al. Inhaled vasoactive intestinal peptide exerts immunregulatory effects in sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2010; 182(4): 540-8.
19. Baughman RP, Culver DA, Judson MA. A concise review of pulmonary sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183: 573-81.
20. Kamphuis LS, Lam-Tse WK, Dik WA et al. Efficacy of adalimumab in chronically active and symptomatic patients with sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 2011; 184: 1214-6.
21. Erckens RJ, Mostard RL, Wijnen PA, Schouten JS, Drent M. Adalimumab successful in sarcoidosis patients with refractory chronic non-infectious uveitis. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmology 2012; 250(5): 713-20.
22. Brill AK, Ott SR, Geiser T. Effect and safety of mycophenolate mofetil in chronic pulmonary sarcoidosis: a retrospective study. Respiration 2012; PMID 23295253.
23. Baughman RP, Nunes H, Sweiss NJ, Lower EE. Established and experimental therapy of pulmonary sarcoidosis. Eur Respir J 2013; 41(6): 1424-38.
24. Drake WP, Richmond BW, Oswald-Richter K, et al. Effects of broad-spectrum antimycobacterial therapy on chronic pulmonary sarcoi- dosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2013;30(3):201-211.
25. Vorselaars AD, Cremers JP, Grutters JC, Drent M. Cytotoxic agents in sarcoidosis: which one should we choose? Curr Opin Pulm Med 2014; 20(5): 479-87.
26. Drent M, Cremers JP, Jansen TL, Baughman RP. Practical eminence and experience-based recommendations for use of TNF-alpha inhibitors in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2014;31(2):91-107.
27. Baughman RP, Sweiss N, Keijsers R, et al. Repository corticotropin for Chronic Pulmonary Sarcoidosis. Lung. 2017;195(3):313-322.
28. Rahaghi FF, Baughman RP, Saketkoo LA, et al. Delphi consensus recommendations for treatment algorithm in pulmonary sarcoi- dosis. Eur Respir Rev. 2020;29(155).
29. Rossides M, Kullberg S, Di Giuseppe D, Eklund A, Grunewald J, Askling J, Arkema EV. Infection risk in sarcoidosis patients treated with methotrexate compared to azathioprine: A retrospective target trial emulated with Swedish real-world data. Respirology 2021, doi:10.1111/resp.14001.
30. Lorenzon och Mellström. Primär osteoporos. www.internetmedicin.se
31. Landin-Wilhelmsen. Sekundär osteoporos. www.internetmedicin.se