Generelt

Sarkoidose er en sykdom med ukjent etiologi som leder til granulomdannelse i lymfeknuter, lunger, lever, øyne, hud eller andre vev. Nitti prosent av all sarkoidose rammer lungene. Sykdommen kan manifestere seg på mange ulike måter, avhengig av hvilket/hvilke organ som er engasjert. Dette medfører at en rekke ulike spesialister kan bli involvert initialt. Dersom sarkoidose mistenkes eller bekreftes, bør pasienten henvises til lungespesialist, som har størst kunnskap om sykdommen. Lungespesialisten bør derpå, som regel, ha hovedansvaret for pasienten gjennom hele sykdomsforløpet, selv om det blir behov for å engasjere andre organspesialister.

Det finnes ingen spesifikk test for å stille diagnosen sarkoidose; den baseres på 1) klinisk sykdomsbilde i kombinasjon med radiologiske funn, 2) histologisk bilde med typiske ikke-nekrotiserende granulomer der andre grunner til granulomdannelse er utelukket. For sikker sarkoidosediagnose kreves at i det minste to organ er involvert, og at ikke- nekrotiserende granulomer kan demonstreres i minst ett av disse. Ved Löfgrens syndrom er det imidlertid tilstrekkelig for diagnose å påvise lymfocytose (>25%) og høy CD4/CD8-kvote (>3–5) i bronko-alveolær lavage (BAL) kombinert med typisk klinisk bilde, ettersom det er disse tre kriterier som diagnosen baseres på.

Dersom man mistenker sarkoidose, er utredningens mål å:

1. påvise granulomer i minst ett organ
2. avgjøre hvilke organer som er involvert, samt graden av engasjement og dysfunksjon
3. vurdere om sykdommen er aktiv eller ikke
4. ta stilling til om pasienten er i behov av behandling eller ikke
5. vurdere, så godt som mulig, prognose og oppfølgingsbehov

Utredning

• Anamnese, inklusive hereditet, eksponering i arbeidslivet og privat, samt medisinering de siste årene
• Klinisk undersøkelsesstatus
• Konvensjonell rtg. thorax (ev. CT thorax, høyoppløsnings- CT (HRCT) eller, i utvalgte tilfeller, helkropps PET-CT)
• Fullstendig lungefunksjonsundersøkelse inklusive diffusjonskapasitet
• Blodstatus inklusive hvite blodlegemer med differensial- telling, SR, CRP, serumprøver inklusive serum-kreatinin, lever-gallestatus og S-ACE. ACE (angiotensin-converting enzyme) produseres av epiteloidceller og reflekterer som regel granulombyrden. Den diagnostiske og prognostiske nytten av denne testen er imidlertid omtvistet på grunn av dens lave sensitivitet, som ligger på drøyt 50 %. Forhøyde verdier kan dessuten finnes hos en rekke andre inflammatoriske sykdommer. Verdier 2 ganger over normalgrensen taler likevel sterkt for diagnosen sarkoidose, men ACE-verdien korrelerer ikke med sykdommens alvorlighetsgrad. ACE-hemmere og kortisonbehandling påvirker også ACE-verdien, slik at serielle målinger hos behandlede pasienter er meningsløst.
• Urinstiks
• Døgnutskillelse av kalsium i urin
• EKG
• Bronkoskopiundersøkelse med slimhinnebiopsier,BAL for differensialtelling og dyrkningsprøver. Eventuelt transbronkiale biopsier (tbb) / transbronkiale kryobiopsier, eller endobronkial ultralydundersøkelse med transbronkiale finnålsbiopsier (EBUS/TBNA)
• Øyetilsyn ved symptomer. Se avsnitt om øyesarkoidose
• HLA-klasse II-typing

Radiologiske undersøkelsesmetoder

Hos majoriteten av pasientene foreligger sarkoidose i lunger og mediastinum og representerer dermed vev der man i første rekke søker etter de typiske radiologiske tegnene til sarkoidose. Radiologisk undersøkelse med konvensjonell røntgen thorax er vanligvis tilstrekkelig, men av og til blir det nødvendig å supplere med andre radiologiske metoder som CT thorax, HRCT og PET/CT.

Røntgen thorax

De radiologiske funn i thorax kan utgjøres av forstørrede lymfeknuter i hili og mediastinum, parenkymforandringer eller en kombinasjon av disse (se også avsnitt om radiologi). Av tradisjon klassifiseres sarkoidose i ulike stadier basert på konvensjonell røntgen thorax.

Stadium Røntgenfunn

0 Normalt røntgenbilde

I Forstørrede lymfeknuter i hili/mediastinum

II Forstørrede lymfeknuter med parenkymforandringer

III Kun parenkymforandringer

IV Fibrose

Ofte er lymfeknuteforstørrelsene symmetriske, men asymmetrisk utbredelse kan forekomme, og i disse tilfellene bør alltid bakenforliggende malign sykdom utelukkes, for eksempel lymfom. Andre radiologiske advarselstegn er ensidig forstørrelse av fremre mediastinale lymfeknuter, samt pleuravæske, som er meget uvanlig ved sarkoidose.

Computertomografiske metoder (CT, HRCT, PET/CT)

CT, og særlig HRCT, bidrar noen ganger til diagnostikken ved å identifisere subtile parenkymforandringer med betydelig større følsomhet enn konvensjonell røntgen thorax. CT har også stor verdi når det gjelder å påvise egnet sted å ta vevsbiopsier for histologisk diagnose. Parenkymforandringer med retikulært mønster og mattglassfortetninger er gode prediktorer for positivt histologisk funn ved transbronkial biopsi, tbb. Videre er CT essensielt for å identifisere forstørrede hilære og mediastinale lymfeknuter. Lymfeknuter med >5 mm diameter øker sannsynligheten for diagnose ved transbronkial finnålsbiopsi (TBNA) via bronkoskopi med endobronkial ultralyd (EBUS). Det kan derfor, ved sarkoidosemistanke, anbefales å utføre CT thorax med i.v. kontrast, supplert med HRCT-snitt.

PET/CT har vist seg å være en meget følsom teknikk for å kartlegge inflammatorisk aktivitet ved sarkoidose. Modaliteten kan identifisere og kvantifisere graden av granulomatøse reaksjoner både i lunger og andre steder i kroppen. PET/ CT har ingen plass i den initiale utredningen av sarkoidose, men kan være av stor betydning som supplement ved uklare tilfeller. PET/CT kan også brukes for å undersøke sykdomsutbredelse og identifisere passende lokalisasjoner for biopsi for å stille histologisk diagnose eller for å forklare uklare, oftest ekstratorakale symptomer. Videre kan PET/CT-funn av sarkoidoseforandringer på ikke forventede steder gi en viss prognostisk veiledning. Grunnprinsippet for å framskaffe histologisk verifikasjon av diagnosen er å ta biopsier fra de stedene som er lettest tilgjengelige.

Bronkoskopi med endobronkiale slimhinnebiopsier

Bronkialslimhinnen engasjeres relativt hyppig ved sarkoidose, og dette kan av og til ses makroskopisk som uspesifikk rødme, økt kartegning eller som gulhvite flekker eller plakk.

Bronkoskopi bør gjøres på de fleste pasienter med suspekt sarkoidose, både for å få et endoskopisk inntrykk av hvorvidt bronkialslimhinnen er makroskopisk involvert, og for å ta slimhinnebiopsier for histologi. Disse tas «blindt» fra multiple lokalisasjoner dersom man ikke kan identifisere tydelig plakk. Bronkialslimhinnebiopsier er positive hos 41–57 % av pasientene.

Hittil er fleksibel bronkoskopi den mest brukte diagnostiske metoden, og multiple endobronkiale biopsier anbefales for å utvinne vevsprøver for histologisk identifisering av ikke- nekrotiserende granulomer. Et supplement til endobronkiale biopsier er transbronkiale lungebiopsier (tbb). Dette kan enten gjøres med vanlig teknikk med biopsitang eller med transbronkial lungekryobiopsi. Tbb er positiv hos opptil 90 % av pasientene med radiologiske lungeparenkymforandringer, dersom det tas minst 4 biopsier. Også den diagnostiske sikkerheten ved kryobiopsi er god, ca. 70 %. Verdien av tbb/kryobiopsi er spesielt stor ved sarkoidosemistanke uten forstørrede lymfeknuter i hili/mediastinum. Ved kombinasjon med EBUS kan man stort sett oppnå 100 % diagnostisk sikkerhet. Den vanligste komplikasjonen ved tbb/kryobiopsi er pneumotoraks, i ca. 5–10 % av tilfellene. Resultatene er, slik som ved EBUS, relatert til hvor erfaren undersøkeren er. Behovet for tbb/kryobiopsi har likevel minsket klart i og med innføringen av endobronkial ultralydundersøkelse, EBUS, men har sin plass spesielt der mediastinal/hilær lymfeknuteforstørrelse ikke foreligger.

Bronkoalveolær lavage, BAL

Bronko-alveolær lavage, BAL, er en relativt noninvasiv teknikk som enkelt utføres i forbindelse med bronkoskopi. Kontraindikasjoner mot BAL er få og relative, og de fleste pasienter som kan gjennomgå en bronkoskopi, klarer også BAL. BAL utføres med enden av bronkoskopet i okklusjonsposisjon, med sugekanalen liggende i lumen, fri fra bronkialveggen. Det er lettest å utføre BAL i midtlappens mediale segmentbronkus, men også den superiore segmentbronkus i lingula kan brukes. I klinisk praksis skylles som regel med 150–200 ml isoton, kroppstemperert saltløsning, oppdelt på tre til fem porsjoner à 50–60 ml. Jo større mengde skyllevæske man bruker, desto mer av den oppsamlede væsken synes å avspeile de perifere luftveiene, inklusive alveoli.

Selv om det ikke finnes noen enkelt celletype i BAL som er prediktiv for sarkoidose, kan BAL være av verdi, både ved mistanke om sarkoidose og som differensialdiagnostisk hjelpemiddel. Differensialtelling av inflammatoriske celler i BAL rapporteres som totalt antall celler og prosentuell fordeling, mens antallet mastceller med fordel rapporteres som antall celler pr. ti synsfelt ved 16 ganger forstørrelse (ved kjent cellekonsentrasjon på glasset). Det typiske bildet ved sarkoidose er en forhøyning av andelen lymfocytter (>25%), med få eller ingen nøytrofile eller eosinofile granulocytter. Normalt er det få mastceller i BAL ved sarkoidose. Et forhøyet nivå (>10 pr. ti synsfelt) kan indikere en progressiv, aktiv sykdom.

Ved bronkoskopien bør man også sikre dyrkningsprøver, ikke minst dersom det foreligger utbredte lungefortetninger. Det tas prøver så vel for allmenn bakteriedyrkning som for sopp- og tuberkulosediagnostikk.

Analyse av celler i BAL

Når det gjelder celleanalyse, er det viktig å bruke standardisert teknikk, ettersom celleutbyttet kan variere sterkt. Vanligvis benyttes May-Grünwald-Giemsa-farging på cytospinglass for differensialtelling av celler (makrofager, lymfocytter, nøytrofile og eosinofile), kombinert med farging for mastceller.

Dersom man utfører BAL, er det en åpenbar fordel om de cellene man har utvunnet, ikke bare differensialtelles, men også analyseres med flowcytometri. Ved hjelp av immunfluorescensfarging med passende panel av monoklonale antistoffer rettet mot fenotype- og aktiveringscellemarkører og analyse i flowcytometer (FACScan, BD Bioscience) kan man bestemme den relative cellesammensetningen av lymfocyttpopulasjonen (subtyping) med henblikk på innhold av T-celler (CD3), B-celler (CD19), T-hjelperceller (CD4), T-cytotoksiske/suppressorceller (CD8) og NK-celler (CD16/56) samt for aktivitetsmarkører, som IL-2-reseptoruttrykk (CD25) og HLA-DR. Et passende standardpanel for lymfocytt-subtyping ved sarkoidosemistanke kan derfor være CD3/CD19, CD3/ CD4, CD3/CD8, CD3/CD16/56, CD3/CD25 samt CD3/HLA- DR.

Ved differensialdiagnostiske overveielser taler følgende cellebilde i BAL sterkt for sarkoidose:

• Kombinasjonen av BAL lymfocytose >25 % og økt CD4+/ CD8+-ratio (>3,5) øker sannsynligheten for sarkoidose, spesielt dersom også de øvrige kriteriene på sykdommen er oppfylt. Det finnes likevel et ikke neglisjerbart antall pasienter med sarkoidose som har normal eller lav ratio. Denne kan dessuten variere gjennom ulike sykdomsfaser.
• Få eosinofile (<1 %) B-celler, plasmaceller og nøytrofile (<2 %). Vær likevel oppmerksom på at økt antall nøytrofile (i fravær av infeksjon) kan forekomme ved sarkoidose og er i så fall et prognostisk ugunstig tegn.

EBUS-TBNA

Internasjonalt akseptert konsensus for diagnosen sarkoidose krever histologisk funn av ikke-nekrotiserende granulomer sammen med typiske kliniske og radiologiske funn. Biopsier for histologisk diagnostikk er derfor nødvendig for å sikre diagnosen, med unntak av Löfgrens syndrom som nevnt ovenfor. Det er derfor av stor verdi å finne den beste strategien for å få representative biopsier for histologisk bekreftelse. Den økte kliniske bruken av EBUS med transbronkiale finnålspunksjoner (TBNA) av hilære og mediastinale lymfeknuter har en særlig stor verdi. Det har klart minsket behovet for kirurgiske diagnostiske inngrep som mediastinoskopi, videoassistert torakoskopi (VATS) eller åpen lungebiopsi, metoder som både er invasive, mer risikable og kostbare.

EBUS med TBNA er en godt tolerert metode. Den har i erfarne hender, sammen med sedvanlig bronkoskopisk prøvetagning, en sensitivitet på over 90 % når det gjelder å stille diagnose ved sarkoidose i stadium I og II. Den diagnostiske sikkerheten ved EBUS-TBNA øker klart dersom den kombineres med «rapid onsite evaluation» (ROSE) av lymfeknutepuntatene, der cytolog/cytotekniker hurtigfarger og gransker preparatenes kvalitet og representativitet allerede i bronkoskopirommet. Funn av epiteloidcellegranulomer på de hurtigfargede cytologiske utstrykene gir diagnosen. Den diagnostiske sikkerheten kan økes ytterligere ved at resterende cytologiglass fikseres for supplerende fargninger på laboratoriet, og at det spares celler i suspensjon for senere flowcytometriske immunfluorescensanalyser og/eller immunhistokjemiske fargninger av celleblokk. Samlet taler tilgjengelige studier for at EBUS-TBNA har høy diagnostisk sikkerhet når en erfaren bronkoskopist og cytolog/patolog samarbeider. EBUS-TBNA er i økende grad en førstehåndsmetode for diagnostikk av suspekt sarkoidose med radiologiske funn av hilære og/eller mediastinale lymfeknuter, og EBUS er innført på stadig flere lungeavdelinger i landet. Alle lungeavdelingene har ennå ikke kapasitet til å utføre EBUS-TBNA. En alternativ metode for å utvinne biopsimateriale fra intratorakale lymfeknuter kan være å punktere disse via ultralydveiledet øsofagoskopi (EUS).

Sammenfattning

Typiske radiologiske og histologiske funn sammen med klinikk må sikres ved utredning av sarkoidosemistanke. Radiologi med CT thorax kan påvise typiske sarkoidoseforandringer med forstørrede hilære/mediastinale lymfeknuter og/eller parenkymforandringer, og kan gi veiledning for passende lokalisasjon for prøvetaking. Bronkoskopi med «blinde» endobronkiale slimhinnebiopsier inklusive bronko-alveolær lavage og eventuelle tbb tilhører rutineutredningen ved sarkoidose. Funn av ikke-nekrotiserende granulomer i bronkialslimhinnen er diagnostisk ved typisk klinisk bilde, og også lymfocytose i kombinasjon med CD4+/CD8+-ratio >3,5 i BAL styrker sarkoidosemistanken. BAL er også av stor verdi ved differensialdiagnostiske overveielser. Endobronkial ultralyd med transbronkial finnålsbiopsi, EBUS-TBNA, er videre en godt tolerert og følsom metode for å identifisere granulomer i mediastinale og hilære lymfeknuter. Dette har minsket behovet for mer invasive metoder, som mediastinoskopi, video-assisted thoracoscopic surgery (VATS) og åpen lungebiopsi. Videre er PET/CT en temmelig ny og meget følsom metode for å identifisere sarkoidoseaktivitet og også for å avdekke ukjente områder med aktivt sarkoidosebilde.

Referanser

1. Studdy, P.R. and James, D.G. The specificity and sensitivity of serum angiotensin-converting enzyme in sarcoidosis and other diseases. In: Chretien, J., Marsac, J. and Saltiel, J.C. editors. Sarcoidosis. Paris. Pergamon press: 1983. pp 332–44.
2. Bjermer, L., Thunell, L., Rosenhall, L. and Stjernberg, N. Endobronchial biopsy positive sarcoidosis: relation to bronchoalveolar lavage and course of disease. Respir. Med. 1991;85:229–324.
3. Gilman, M.J. and Wang, K.P. Transbronchial lung biopsy in sarcoidosis; an approach to determine the optimal number of biopsies. Am. Rev. Respir. Dis. 1991;122:721–4.
4. Kantrow, S.P., Meyer, K.C., Kidd, P. and Raghu, G. The CD4/CD8 ratio in BAL fluid is highly variable in sarcoidosis. Eur Respir J 1997;10:2716–21.
5. Olsen, H.H., Grunewald, J., Tornling, G., Sköld, C.M., Eklund, A. Bronchoalveolar lavage results are independent of season, age, gender and collection site. PLoS ONE 7(8):e43644. doi:10.1371/journal.pone.0043644, 2012.
6. Karimi, R., Tornling, G., Grunewald, J., Eklund, A., Sköld, C.M. Cell Recovery in Bronchoalveolar lavage fluid in smokers is dependent on cumulative smoking history. PLoS ONE 7(3):e34232. doi:10.1371/journal. pone.0034232, 2012.
7. An official American Thoracic Society Clinical practice guideline: The clinical utility of bronchoalveolar lavage cellular analysis in inter- stitial lung disease. Am. J. Respir. Crit. Care Med Vol 185 Iss 9 pp 1004–14 May 1, 2012.
8. Agarwal, R., Srinivasan, A., Aggarwal, A.N., Gupta, D. Efficacy and safety of convex probe EBUS-TBNA in sarcoidosis: a systematic review and meta- analysis. Respir Med 2012; 106:883–92.
9. Mostard, R.L., van Kroonenburgh, M.J., Drent, M. The role of the PET scan in the management of sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med. 19(5):538–44, 2013.
10. Israel-Biet, D., Valeyre, D. Diagnosis of pulmonary sarcoidosis. Curr Opin Pulm Med. 19(5):510–5, 2013.
11. Sandström, T., Eklund, A., red. Lungmedicin. Studentlitteratur AB 2009 (nyutgåva 2014).
12. Aragaki-Nakahodo, A.A., Baughman, R.P., Shipley, R.T., Benzaquen, S. The complimentary role of transbronchial lung cryobiopsy and endobronchial ultrasound fine needle aspiration in the diagnosis of sarcoidosis. Respir Med. 2017 Oct;131:65–9.
13. Judson, Marc A. The diagnosis of sarcoidosis. Current Opinion in Pulmonary Medicine, Vol. 25 Issue 5, pp 484–496, 2019.
14. Crouser, E.D., Maier, L.A., Wilson, K.C., Bonham, C.A., Morgenthau, A.S., Patterson, K.C. et al. Diagnosis and Detection of Sarcoidosis. An Official American Thoracic Society Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2020 Apr 15;201(8):e26–e51.