Så vel arv som miljø har betydning for utviklingen av sarkoidose. For eksempel løper røykende individer med visse genvarianter betydelig større risiko for å få sarkoidose enn det den arvelige disposisjonen og røykingen gir opphav til hver for seg. Mange, og med tiden stadig mer avanserte, teknikker har vært brukt for å kartlegge genetikken ved sarkoidose. Det er beskrevet usedvanlig sterke assosiasjoner mellom noen HLA-varianter og sykdom. Sarkoidose er ansett for å være en genetisk «kompleks» sykdom, det innebærer at genvarianter hver for seg ofte oppviser ganske svake assosiasjoner med sykdommen. Dersom flere genvarianter som har sammenheng med sykdommen forekommer samtidig, derimot, kan den sammenlagte assosiasjonen bli sterk.

At den genetiske bakgrunnen er betydningsfull, finner støtte i den tendensen til familiær opphopning vi kan observere, samt i det faktum at sykdommen har ulike ytringsformer hos ulike etniske grupper. For eksempel har den afroamerikanske folkegruppen i USA en flere ganger høyere insidens enn den hvite. Sykdomsbildet er også forskjellig i ulike etniske grupper. Skandinaver får oftere Löfgrens syndrom med knuterosen (kvinner) og/eller ankelleddsartritt (menn), forstørrede hiluslymfeknuter og feber. Afroamerikanere rammes oftere av en mer aggressiv form for lungesarkoidose og også av sarkoidose i hud, CNS og andre organer. Orientalere, derimot, får betydelig oftere øyesymptomer. Tvillingstudier, så vel som studier av familiær utbredelse av sarkoidose, gir også belegg for en genetisk komponent. I en studie av totalt 210 tvillingpar der ett søsken hadde sarkoidose, påviste man en 80 ganger økt risiko for at den friske eneggstvillingen skulle utvikle sarkoidose, sammenlignet med en 7 ganger økt risiko hos tveeggede tvillinger. I en stor amerikansk studie har man beskrevet omkring 5 ganger økt risiko for sykdommen dersom noen i familien hadde sarkoidose, og lignende resultater er nylig rapportert i Sverige.

Gener som er viktige for utvikling av sarkoidose, er fremst lokalisert til den såk. MHC-regionen (major histocompatibility). MHC-genene, som hos mennesker kalles HLA-gener (humane leukocytt-antigener), kan inndeles i HLA-klasse I (HLA-A, -B, -C) og HLA-klasse II (HLA-DR, -DP, -DQ).
Disse har til oppgave å presentere fragmenter av proteiner (antigenpeptid) for T-lymfocytter. Til tross for at distribusjonen av HLA-varianter normalt er forskjellig mellom ulike etniske grupper, synes bestemte HLA-varianter likevel å oppvise lignende sammenheng med sarkoidose. Dette gjelder blant annet HLA-DRB1*03 (DR3) og DRB1*15 (DR15), som er assosiert med økt risiko for sarkoidose, og DRB1*01 (DR1) og DRB1*04 (DR4), som har en negativ assosiasjon med sarkoidose. Det er også rapportert at bestemte varianter av HLA-genene assosierer til ulike former av sykdommen og dessuten til sykdomsutviklingen. HLA-DRB1*03 er sterkt koblet til Löfgrens syndrom (LS) og dessuten til tilfriskning (oppløsning av granulomene).

En studie viste at så godt som samtlige pasienter med LS som var DRB1*03-positive, ble friske innen to år. Blant de pasientene som var DRB1*03, ble derimot bare halvparten friske. Det er i ulike studier rapportert en sterk assosiasjon mellom DRB1*15 og et langvarig sykdomsforløp, med økt risiko for fibroseutvikling. I Sverige har man også kunnet assosiere DRB1*14 til et mer kronisk sykdomsforløp. Det er rapportert en sterk sammenheng mellom DRB1*04 og Heerfordts syndrom (HS) og øyesarkoidose (som også er en vanlig tilstand ved HS). Dessuten har man i Sverige funnet at bestemte kombinasjoner av HLA-klasse I og klasse II- varianter kan medføre en meget distinkt sykdomsutvikling (se faktarute i kapittelet Naturalforløp og prognose). Ved HLA- typing av pasientene kan man altså identifisere pasienter med økt risiko for kronisk sykdom. Dette kan være av verdi ved oppfølgingen og for vurdering om hvorvidt det er nødvendig å behandle.

Også andre gener som er viktige for at en inflammatorisk respons oppstår, slik som tumor necrosis factor (TNF) og lymfotoksin (LT), er lokalisert i den såkalte MHC-regionen, noe som kompliserer tolkningen av funnene. Ved fenomenet
«linkage disequilibrium» (LD, på norsk «koblingslikevekt») som innebærer at nærliggende genvarianter oftere arves samlet enn om hvert enkelt gen skulle arves helt slumpmessig. Det kan da være vanskelig å avgjøre hvilken av de ulike genvariantene som arves samlet, som er assosiert med sykdommen.

BTNL2 koder for et kostimulerende molekyl, som er viktig for interaksjonen mellom antigenpresenterende celler og T-celler og for nedreguleringen av disse etter initial stimulering. En genetisk variant av BTNL2 som settes i sammenheng med sarkoidose i flere studier, leder til et avvikende proteinuttrykk, noe som skulle kunne gi et avvikende immunsvar. Ettersom BTNL2 er lokalisert i samme kromosomregion som HLA- kompleksene, er det likevel fortsatt omdiskutert hvorvidt de rapporterte assosiasjonene med BTNL2s genvarianter skyldes BTNL2s nedsatte funksjon eller om assosiasjonene i virkeligheten skyldes den nære koblingen til HLA (ved LD).

Genvarianter av Annexin A11, med betydning for apoptose (programmert celledød) og   celleproliferasjon,   er   også blitt assosiert med sarkoidose i flere nyere studier, men funksjonelle analyser gjenstår.

En vanlig teknikk for å studere genetikkens betydning ved ulike sykdommer, inklusive sarkoidose, er en såkalt «genome wide association study» (GWAS). En variant er immunochip, som særlig inkluderer gener som har vist seg betydningsfulle i forbindelse med autoimmunitet. De genvarianter som kartlegges, såkalte SNP (single nucleotide polymorphism), finnes utspredt over hele genomet og inkluderer også dem som ligger inni og mellom gener, og som kan være helt betydningsløse. For tiden benyttes «whole exome sequencing» (WES), som detekterer genvarianter som er lokalisert til eksoner som koder for protein. Genvariantene kan da ikke bare assosiere til sykdom, men også ha funksjonell betydning. Flere studier som benytter disse teknikkene, kommer til å bedre forståelsen for inflammatoriske
«pathways» som er viktige ved sarkoidose, og også være til hjelp i klinikken for å forutse pasientens prognose og for å identifisere nye mål for immunmedierende behandlinger.

Referanser

1. Pietinalho, A., Ohmichi, M., Hiraga, Y., Lofroos, A.B., Selroos, O. The mode of pre- sentation of sarcoidosis in Finland and Hokkaido, Japan. A comparative analysis of 571 Finnish and 686 Japanese patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1996; 13(2): 159–66.
2. Newman, L.S., Rose, C.S., Maier, L.A. Sarcoidosis. N Engl J Med 1997; 336(17): 1224–34.
3. Schurmann, M., Lympany, P.A., Reichel, P. et al. Familial sarcoidosis is linked to the major histocompatibility complex region. Am J Respir Crit Care Med 2000; 162(3 Pt 1): 861–4.
4. Rybicki, B.A., Kirkey, K.L., Major, M. et al. Familial risk ratio of sarcoidosis in African- American sibs and parents. Am J Epidemiol 2001; 153(2): 188–93.
5. Grunewald, J., Eklund, A., Olerup, O. Human leukocyte antigen class I alleles and the disease course in sarcoidosis patients. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169(6): 696–702.
6. Sverrild, A., Backer, V., Kyvik, K.O. et al. Heredity in sarcoidosis: a registry-based twin study. Thorax 2008; 63(10): 894–6.
7. Grunewald, J., Eklund, A. Löfgren’s syndrome: HLA strongly influence the disease course. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179: 307–12.
8. Darlington, P., Tallstedt, L., Padyukov, L., Kockum, I., Cederlund, K., Eklund, A., Gru- newald, J. HLA-DRB1* alleles and symptoms associated with Heerfordt’s syndrome in sarcoidosis. Eur Respir J 2011; 38(5): 1151–7.
9. Grunewald, J., Grutters, J., Arkema, E., Saketkoo, L.A., Moller, D. and Müller-Quern- heim, J. Sarcoidosis. Nature Reviews Disease Primers. 2019 Jul 4;5(1):45. doi: 10.1038/s41572-019-0096-x.