Innledning

Tretthet er det vanligste symptomet ved sarkoidose, 50–70 % av pasientene er trette. Til tross for dette, er trøtthet ofte et oversett symptom i såvel klinisk hverdag som i vitenskapelige studier.

Inndeling og definisjoner

I internasjonal litteratur brukes ordet «fatigue» for å beskrive den sarkoidoserelaterte trettheten, og dette ordet har kommet stadig mer i bruk også i svensk (og norsk) språkbruk. Ordet brukes da ikke bare i betydningen trøtt, slik at man trenger mer søvn; det innbefatter også symptomer som energiløshet, utmattelse og sløvhet.

En av grunnene til at fatigue hittil ofte har vært oversett, kan være vanskelighetene med å måle og definere symptomet. Det finnes ikke en gang noen internasjonalt anerkjent definisjon på fatigue! Dertil er det en variasjon mellom pasientene i hvordan de opplever sin fatigue. Det har vært utført studier i den hensikt å subgruppere pasientene med hensyn til hvordan fatigue ytrer seg. Resultatene har vært delvis samstemte for så vidt som man kunne identifisere subgrupper, men disse subgruppene har vært forskjellige mellom studiene. De ikke helt sammenfallende resultatene gjenspeiler med all sikkerhet vanskelighetene med å måle fatigue. Helt klart er likevel at fatigue oppleves forskjellig. I en studie fra 2011 identifiserte man 3 subgrupper:

• Mild fatigue – pasienter med milde symptomer
• Intermittent fatigue – symptomene varierer gjennom dagen
• All day fatigue – pasienten plages hele dagen.

Denne studien undersøkte en gruppe som ikke er beskrevet tidligere, den med «Post- sarcoidosis chronic fatigue syndrome ». Denne gruppen omfatter ca. 5 % av pasienter med sarkoidose som ikke oppviser noen tegn til bestående sykdom, men likevel er trette.

På senere år har fatigue tiltrukket seg en stadig større interesse, og det finnes nå en validert skala, The Fatigue Assessment Scale (FAS), for å estimere fatigue ved sarkoidose. Den består av 10 spørsmål, og høyeste score er 50 ( jo høyere score, desto trettere pasient). Skalaen ble utarbeidet i Holland på tidlig 2000-tall, og har bl.a. vært brukt for å vurdere fatigue i den arbeidsløse delen av befolkningen. Den har senere vist seg å være pålitelig, reproduserbar og har kunnet valideres for bruk i sarkoidoseforskning.

Etiologi

Årsaken til fatigue er multifaktoriell, og til stor del ukjent. Verken lungefunksjon, radiologisk stadium eller sykdomsdurasjon har vist seg å korrelere med fatigue. Symptomet består ofte tross behandling. Nedenfor er det listet opp noen aktører som sannsynligvis har betydning for utviklingen av fatigue

Inflammasjon og cytokinfrisetting

Tross fravær av kliniske og laboratoriemessige tegn på inflammatorisk aktivitet, har studier med 18FDG-PET påvist en hypermetabolisme, talende for fortsatt inflammasjon hos pasienter med fatigue. En studie som sammenlignet cytokinnivåene i plasma hos pasienter som var i klinisk remisjon, viste at nivåene var høyere hos dem med fatigue enn med dem uten. Cytokinet TNF-α formodes å ha spesiell betydning, det antas bl.a. å delta i søvnregulering og nevrotransmittermetabolisme. TNF-α formodes også kunne bidra til utviklingen av fintrådsneuropati, en tilstand som har vært observert hos mange pasienter. Det kan i det minste delvis være forklaringen på svimmelhet, smerte og «restless legs» (RLS), symptomer som er vanlige hos sarkoidosepasienter, og sikkert bidrar til søvnforstyrrelser. behandling med TNF-α-hemmere har vist seg å kunne redusere både tynnfibernevropati og fatigue. Likevel hjelper ikke TNF-α-hemmere handling alle, følgelig må også andre faktorer være av betydning for utvikling av tilstanden.

Søvnforstyrrelser

Som det framgår ovenfor, kan den inflammasjonsinduserende cytokinfrisetningen gi opphav til søvnforstyrrelser på flere måter. Dertil har obstruktivt søvnapnesyndrom (OSAS) vist seg å være 6- ganger vanligere hos sarkoidosepasienter enn hos pasienter med andre lungesykdommer; årsaken er ukjent. Selvsagt kan også psykologiske faktorer, slik som uro for sykdommen, men også minsket fysisk aktivitet, påvirke søvnen negativt.

Angst og depresjon

Av pasienter med fatigue oppviser 30 % symptomer på depresjon, og 40 % angir angst. Det er vanskelig å avgjøre hva som er hønen og egget. Blir pasientene deprimert og får angst fordi de lider av fatigue? Eller er det depresjon og angst som leder til fatigue? Samtidig viser tallene at depresjon og angst ikke kan forklare all fatigue, da henholdsvis 70 % og 60 % lider av fatigue til tross for at de verken er deprimert eller har angst!

Legemiddelindusert fatigue

Legemidler som gis mot sarkoidose kan resultere i fatigue. Kortikosteroider gir ofte en initial eufori, men kan på sikt lede til depresjon. Dertil kan de forårsake vektøkning, som igjen kan resultere i motvilje mot eller vanskeligheter med å mosjonere; dette kan også bidra til fatigue. Methotrexat kan gi opphav til både depresjon og døsighet. TNF-α- hemmere har vist seg å kunne redusere fatigue, men kan paradoksalt nok også gi opphav til både depresjon, somnolens og apati.

Behandling

Evidensbasert behandling av fatigue eksisterer ikke. Likevel finnes det en del legemidler som i noen mindre studier har vist seg å ha god effekt. Før slik behandling prøves, bør man imidlertid forsikre seg om at pasientens sarkoidose inklusive eventuelle organmanifestasjoner er adekvat behandlet, og at andre årsaker til tretthet er utelukket. Det gjelder såvel depresjon, angst og OSAS som RLS. Selvfølgelig kan det også bli aktuelt med søvnhygieniske råd. Andre indremedisinske sykdommer, f.eks. thyreoideaforstyrrelser, anemi, diabetes og hjertesvikt, må også kunne utelukkes som årsak.

TNF-alfa-hemmere

Behandling med TNF-α- hemmere har i flere studier vist seg å kunne redusere fatigue. Behandlingen kan imidlertid være ledsaget av alvorlige bivirkninger. Det foreligger flere kontraindikasjoner mot behandlingen, og kostnaden er høy, slik at det på nåværende tidspunkt ikke er anbefalt å starte slik behandling pga fatigue alene.

Neurostimulanter

Både methylphenidate og modafinil, legemidler sommer indisert for behandling av henholdsvis ADHD og narkolepsi, har vist seg å kunne redusere fatigue ved sarkoidose. Metylfenidat påvirker nevrotransmitteromsetningen, mens modafinils virkningsmekanisme til en stor del er ukjent. Begge preparater har en rekke bivirkninger, risikoen ved langtidsbehandling er ufullstendig kjent, og de studiene som hittil er utført, er små. På nåværende tidspunkt kan behandling ikke anbefales generelt, men kan muligens prøves i selekterte tilfeller, og aller helst innenfor rammen av en klinisk studie.

Kortikosteroider

Riktignok har ikke prednisolon vist seg å kunne redusere fatigue, men mot bakgrunn av at fatigue kan spille en rolle for persisterende fatigue, kan det likevel være motivert å prøve en lav dose prednisolon. Dette er foreslått i en nylig publisert studie.

Hydroksyklorokin

Antimalariamiddelet hydroksyklorokin benyttes for behandling av lunge- og hudsarkoidose. I en studie vedrørende prevalensen av fatigue, viste det seg at hydroksyklorokinbehandlede pasienter rapporterte lavere verdier på FAS enn andre sarkoidosepasienter. Denne studien inneholdt imidlertid en miks av pasienter i ulike stadier, med ulike behandlinger og varierende etnisitet, så alt for vidtrekkende konklusjoner bør ikke trekkes. Det kan likevel forsvares å prøve behandlingen i utvalgte tilfeller, men også her helst innenfor rammen av en klinisk studie.

Framtiden

At det nå finnes en validert skala (FIS) for vurdering av fatigue, hjelper for framtidens forskning på området. Som det framgår ovenfor, finnes det ingen etablert behandling. Men det foreligger mange potensielt mulige behandlingsregimer, og disse bør selvsagt prøves i kliniske studier. Kognitiv adferdsterapi (KAT) og fysiske treningsprogram har vist seg å kunne helbrede pasienter med kronisk tretthetssyndrom. Det bør kunne ha en plass også i behandlingen av sarkoidosepasienter med fatigue, men også dette må undersøkes nærmere i studier.

Referanser

1. Turner GA, Lower EE, Corser BC et al. Sleep apnea in sarcoidosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1997; 14: 61-64.
2. Sharma OP. Fatigue and sarcoidosis. Eur Respir J 1999; 13: 713-714.
3. De Vries J, Michielsen H, van Heck G, Drent M. Measuring fatigue in sarcoidosis: The Fatigue Assessement Scale (FAS). Br J Health Psychol 2004; 9: 279-291.
4. De Kleijn WP, De Vries J, Lower EE et al. Fatigue in sarcoidosis: a systematic review. Current Opin Pulm Med 2009;15:499-506
5. De Kleijn WP, Elfferich MD, De Vries J et al. Fatigue in Sarcoidosis: American versus Dutch patients. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Disease 2009; 26: 92-97.
6. De Kleijn, Drent M, Vermunt et al. Types of fatigue in sarcoidosis patients. J of Psychosom Res 2011; 71: 416-422.
7. Mostard RL, Vöö S, van Kroonenburgh MJ et al. Inflammatory activity assessment by F18 FDG-PET/CT in persistent symptomatic sarcoidosis. Resp Med 2011;105:1917-1924
8. Sharma OP. Fatigue in sarcoidosis: incompletely understood, inadequately treated. Curr Opin Pulm Med 2012; 18: 470-471.
9. Drent M, Lower EE, De Vries J. Sarcoidosis-associated fatigue. Eur Respir J 2012; 40: 255-263.
10. Heij L, Dahan A, Hoitsma E. Sarcoidosis and pain caused by Small- Fiber Neuropathy. Pain Res Treat 2012: 1-6.
11. De Kleijn WP, Drent M, De Vries J. Nature of fatigue moderates depressive symptoms and anxiety in sarcoidosis. Br J Health Psychol 2013; 18: 439-452.
12. Lower EE, Malhotra A, Surdulescu V, Baughman RP. Armodafinil for Sarcoidosis-Associated Fatigue: A Double-Blind, Placebo-Controlled, Crossover Trial. J Pain Symptom Manage 2013; 45: 159-169.
13. Eklund A, du Bois RM. Approaches to treatment of some of the troublesome manifestations of sarcoidosis. J Intern Med 2014; doi 10.1111/joim12198 (Epub ahead of print).