Bakgrunn

Medfødte stoffskiftesykdommer (Inborn Errors of Metabolism, IEM) omfatter en sykdomsgruppe med mer enn 1000 kjente sykdommer. De kan inndeles grovt i tre hovedgrupper:

1. Sykdommer med forgiftningsbilde (ureasyklusdefekter; organiske acidurier, aminoacidopatier etc.)
2. Sykdommer med svikt i energiproduksjonen (fettsyreoksidasjonsdefekter, respirasjonskjededefekter, glykogenoser etc.)
3. Feil i syntesen av komplekse molekyler (f.eks lysosomale/peroksisomale sykdommer, utvikler ikke metabolske kriser og er uavhengig av diett)

I dette avsnittet omtales kun medfødte stoffskiftesykdommer som kan gi metabolsk krise ved dekompensering, dvs. hovedgruppe 1 og 2.

• For behandling ved kjent diagnose og/eller ved sykdommer med feil i syntesen av komplekse molekyler (hovedgruppe 3) vises det til Endokrinologi, metabolisme og genetikk i Generell veileder i Pediatri.
• Det er ellers viktig å vite at utvidet nyfødtscreening startet 1. mars 2012. Det finnes detaljerte behandlingsprotokoller for 20 metabolske tilstander på Nyfødtscreening, OUS. Et negativt screeningsvar utelukker imidlertid ikke at barnet likevel kan ha en av tilstandene det screenes for. Ureasyklusdefekter eller galaktosemi inngår ikke i nyfødtscreeningen.

Se også nyttig dokument Ernæring til barn med kjent eller mistenkt metabolsk sykdom.

Symptomer og funn

Generelle inkludert nevrologiske symptomer
Slapphet, spisevansker, brekninger/oppkast, hyperventilering, sløvhet/koma (encefalopati; se tabell 1), kramper (oftest sent i forløpet), irritabilitet, vekslende tonus, evt økt tonus på tross av koma. Kan debutere i nyfødtperioden (typisk etter et symptomfritt intervall fra timer til dager; se tabell 2) eller senere i første leveår eller senere barndom. Generelt tidligere debut dess mer alvorlig enzymsvikt. Typisk debut ved faste/og eller interkurrent infeksjon (særlig gastroenteritter) eller ved introduksjon av for eksempel mer proteinholdig mat (organiske acidurier). IEM mistenkes ved alvorlig forløp av infeksjoner (sepsis og gastroenteritt som ikke svarer på behandling), uventet død hos slektninger eller slektskap mellom foreldre. Hos større barn kan IEM presentere seg som vedvarende oppkast og brekninger med letargi som progredierer til koma uten at nevrologiske symptomer er veldig fremtredende eller at det er typiske klare symptomer på organdysfunksjon.

Tabell 1: Akutte stoffskifteskdommer hvor encefalopati er et fremtredende symptom.

Tabell 2: Symptomer og funn ved IEM med debut i nyfødtperioden

Andre symptomer og funn

• Kardiomyopati: En rekke av IEM kan debutere med dilatert/hypertrofisk kardiomyopati og det må utredes mht nevrologisk og hepatisk dysfunksjon, lagringssykdom og mitokondrielle sykdommer. Kardiomyopati kan være presenterende funn ved bl.annet fettsyreoksidasjonsdefekter, mitokondriopatier og Pompe`s sykdom (glykogenose type II).
• Leversykdom: Følgende kan være symptom på leverdysfunksjon: Failure to thrive, encefalopati, blødning, tegn til portal hypertensjon, nyresykdom. Hepatomegali og særskilt cholestase hos barn skal raskt utredes av spesialist. Metabolske sykdommer hvor lever påvirkning/svikt dominerer (for eksempel galaktosemi/tyrosinemi) gjennomgås i Generell veileder for pediatri.
• Non-immun føtal hydrops: Metabolsk utredning kommer i andre rekke etter at anemi, kongenitt infeksjon og hjertefeil er utelukket.

Viktige biokjemiske funn

• Hyperammonemi. Ammoniakk undersøkes ved mistanke om IEM, tidlig diagnose essensielt for behandlingseffekt og utfall (tabell 3). Ureasyklusdefekter er hyppigste årsak til hyperammonemi.

Tabell 3: Ammoniakkverdier og alder

• Hypoglykemi defineres som s-glukose < 2,5 mmol/l uansett alder. Kan ses ved glykogenoser (etter 4–10 t faste), ved glukoneogenesedefekter og fettsyreoksidasjons-defekter (FAO). Ved FAO ses typisk hypoketotisk hypoglykemi etter > 10–12 timers faste, dvs lavt blodsukker uten kompensatorisk økning i ketoner (se kapittel om Hypoglykemi og tabell 4).

Tabell 4: Ketotisk/nonketotisk hypoglykemi

• Metabolsk acidose: Karakterisert ved lav pH, HCO₃ ^- og PaCO₂. Metabolsk acidose med økt anion gap ses ved organiske acidurier. Anion gap= (Na+K)-(Cl + HCO₃), normalt 13–19.  Hvis økt, forklares det av laktat eller av ketoner? (ketoner ved organiske syrer, diabetisk ketoacidose). Først ved laktat > 5–6 mikromol/l ses metabolsk acidose. Ketoacidose/ketonuri i første leveår gir sterk mistanke om stoffskiftesykdom. Se også kapittelet Syre-base-forstyrrelser om metabolsk acidose.

Diagnostikk og utredning ved ukjent stoffskiftesykdom

• Ved mistenkelig symptomatologi og spesielt dersom påvirket bevissthetstilstand: Vurder overflytting sykehus med rutiner for utredning av metabolske sykdommer. I tilfeller der hyperammonemi kan være aktuell årsak bør pasienten flyttes til sykehus med rutiner for analyse av ammoniakk og behandling av hyperammonemi. Dialyse kan bli aktuelt.
• Viktig å sikre seg blod og urin (oftest også nyttig med spinalvæske) så tidlig som mulig i akuttfasen. For en rekke sykdommer vil avvikende biokjemi kun avsløres under akutt fase av sykdommen! Skriv på dato/klokkeslett!
• Generelle blodprøver: Hb, hvite/diff, CRP Na, K Cl, fosfat, Ca, glukose, s/b med laktat og HCO₃, ammoniakk (alltid ved encefalopati), INR, ASAT, ALAT, amylase, CK (sensitiv markør på dekompensering ved fettsyreoksidasjonsdefekter), CK-MB, troponin, albumin, myoglobin, urea, kreatinin, urinsyre. Ved forhøyet laktat tas pyruvat til laktat/pyruvat ratio.
• I tillegg ved hypoglykemi; frie fettsyrer og beta-hydroksybutyrat (ketoner) samtidig med glukose (se kapittel om Hypoglykemi).
• Ketoner i urin (tabell 4): Metabolsk acidose og ketoner; tenk organisk aciduri. Hypoglykemi og fravær/lite ketonuri; tenk fettsyreoksidasjonsdefekt (hypoketotisk hypoglykemi).
• CNS-symptomer: Spinalpunksjon: Celletall, protein. Glukose, laktat/pyruvat og aminosyrer tas samtidig i plasma og spinalvæske
  1. 0,5–1 ml EDTA plasma for acylkarnitiner
  2. 0,5–1 ml heparinplasma for aminosyrer
  3. 0,5–1 ml serum til fritt og totalt karnitin
  4. 5–10 ml urin (til organiske syrer)

Fyll ut vanlig rekvisisjon for metabolsk screening for blod og urin. Ring på forhånd for at prøven skal prioriteres, tlf. 23 07 10 48.

• Prøver som skal sendes til avdeling for medisinsk biokjemi OUS- RH:
• NB! Blod og urinprøver fryses ned umiddelbart! De sendes fryst på tørris eller lagres i fryser dersom de ikke kan sendes samme dag (for eksempel i helg). Sjekk at lokalt laboratorium virkelig får sendt prøvene samme dag!
• Dersom barnet er moribund; sikre EDTA plasma, serum, EDTA fullblod (for DNA), fibroblastkultur (kan tas opp til 3 døgn post-mortem) og ultralydveiledet leverbiopsi som kan bevares på tørris.

Behandling og oppfølging

Akuttbehandling ved kjent diagnose
Oppdatert akuttbehandlingsskjema skal alltid ligge i pasientens journal (se Endokrinologi, metabolisme og genetikk i Generell veileder i Pediatri og detaljerte behandlingsprotokoller for screening sykdommer på nyfødtscreeningens hjemmeside.)

Akuttbehandling ved ukjent diagnose
Metabolske kriser opptrer oftest ved redusert matinntak kombinert med oppkast/feber /infeksjon. Initial behandling er i prinsippet lik for alle sykdommer som kan gi metabolsk krise og inkluderer: Fettsyreoksidasjonsdefekter (for eksempel MCAD, VLCAD, LCHAD/TFP), ureasyklusdefekter, organiske acidurer (propionsyreemi, metylmalonsyreemi, isovaleriansyreemi, glutarsyreuri), aminoacidopatier (eks MSUD).

Prinsippene for behandling er:

1. Redusere katabolisme ved å tilføre nok kalorier
2. Detoksifisering (korrigere dehydrering, medikamenter, dialyse)
3. Stimulere restaktivitet av enzymer med store doser vitaminer

1. Redusere katabolisme – tilføre nok kalorier fra nedbrytbare kilder

• Stopp all vanlig mat* (inkludert morsmelk).
• Start SOS regime per os evt i NG sonde (se SOS skjema under for dosering (lenke): Skal gis hver 2. time/ eventuelt kontinuerlig på pumpe dag og natt!
• Dersom barnet kaster opp eller er svært dårlig startes iv glukose 150–200 mg/ml med elektrolytter, evt på SVK. Tilstreb 100–120 kcal/kg/d hos barn < 1 år, 80–100 kcal/kg/d hos større barn. Glukose 200 mg/ml finnes som ferdig blandet løsning (80 kcal/100ml, 150 ml/kg/d =120 kcal/kg/d). Hold blodsukker 6–10 mmol/l. Ved hyperglykemi, start iv insulin 0,05–0,1 E/kg/t. Insulin reduserer katabolisme, ikke reduser glukosetilførsel!
• Uansett tilstand skal protein startes igjen etter 24–48 timer: Se SOS skjema under. Start 0,5 g/kg /døgn (tilsvarer for eksempel 50 ml/kg/d morsmelk), øk til 1 g/kg/døgn i løpet av de neste døgnene. Hvis iv: Vaminolac (0,6 g aminosyrer = 0,5 g protein). Videre behandling avhenger av mistenkt/bekreftet tilstand.

SOS- blandingen, mengde og konsentrasjon gis basert på barnets alder:

*Andre glukosepolymerer som Fantomalt^® eller Super Soluble Maxijul^® kan også brukes.

Det er ofte nødvendig at en ernæringssonde legges raskt ned og sukkervæsken gis kjapt i anbefalt mengde og hyppighet. Blandingen kan også gis kombinert sonde/drikke dersom barnet klarer å drikke noe. For mye karbohydrater i drikken/sonden, dvs ytterligere konsentrert enn angitt ovenfor, vil lett føre til for høy osmolaritet, hvilket i sin tur kan gi diaré og forverring av tilstanden.

Til større barn kan Resource Energipulver gis i saft eller brus, men da må den totale mengden regnes om slik at den totale mengden karbohydrat blir tilsvarende ovenfor.

Foreldrene må selv lære seg å legge ned en ernæringssonde, dersom barnet ikke allerede har innlagt gastrostomi, slik at SOS-regimet kan startes umiddelbart når barnet virker uvel og eller vegrer seg mot å spise. Dersom barnet for eksempel fortsetter å kaste opp eller ikke ser ut til å komme seg må barnet til sykehus for intravenøs ernæring.

SOS blandingen fås ikke gis alene over lengre tid, den er ikke et fullverdig næringsmiddel og etter 24–48 timer skal den vanlige kostens protein gradvis introduseres.

1. dag av introduksjon av protein gis 1/4 av barnets anbefalte proteininntak når frisk.
2. dag av introduksjon av protein gis 1/2 av barnets anbefalte proteininntak når frisk.
3. dag av introduksjon av protein gis 3/4 av barnets anbefalte proteininntak når frisk.
4. dag av introduksjon av protein gis full mengde av barnets anbefalte proteininntak når frisk. 

2. Detoksifisering

• Gi rikelig med væske, de fleste barn med akutt metabolsk krise er dehydrert.
• Vær liberal med antibiotika (mange IEM har sekundær beinmargsdepresjon)
• Gi karnitin ved mistanke om organisk aciduri: 100 mg/kg/d: 3 doser per os, evt 200 mg/kg/d:4 doser iv): Finnes som Biocarn mixtur (300 mg/ml)/ injeksjonsvæske L-carnitin 100 mg/ml. Injeksjonsvæske kan gis po.
• Forhøyet ammoniakk: Tenk ureasyklusdefekte, tidlig og aggressiv behandling er avgjørende. Ammoniakk kan være sekundært forhøyet ved organiske acidurier og fettsyreoksidasjonsdefekter, men da sjeldnere > 400 mikromol/l. Hemodialyse/ hemofiltrasjon startes ved ammoniakk > 400 mikromol/l eller ammoniakk som ikke faller raskt (i løpet av 8–12 timer) til < 200 mikromol/l på behandling.

 Tabell 5: Behandling av forhøyet ammoniakk:
*Na-Benzoat/fenylbutyrat; obs Na belastning. Ved kvalme: gi Zofran 0,15 mg/kg iv

3. Stimulere restaktivitet av enzymer ved store doser vitaminer (kofaktorer)

Tabell 6: Vitaminer ved mistanke om IEM

NB. IEM som debuterer første leveuke er sjelden vitamin responsive.

Laktacidoser- mistanke om mitokondriesykdom
Høy laktat kan sees ved en rekke til stander, forbigående normale og patologiske tilstander for eksempel pga sirkulasjonssvikt (hypoksi, hypovolemi, hjertesykdom), leversvikt etc. Dette bør avklares før IEM utredning. Laktat er ofte forhøyet ved mitokondriesykdommer, men kan også være forhøyet sekundært ved glykogenoser, glykoneogenesedefekter, organiske acidurier og fettsyreoksidasjonsdefekter.

Glukose og mitokondriesykdom: Ved mistanke om mitokondriesykdom med stor laktacidose, kan store mengder glukose iv forverre laktacidosen (gjelder Pyruvat dehydrogenasedefekt og kompleks 1 sykdom). Hovedformålet er likevel å gi nok kalorier; mål laktat jevnlig ved høy glukosetilførsel (15–20 %), alternativt kan glukose 100 mg/ml, 4 ml/kg/time og intralipid/clinoleic 2–4 g/kg/d forsøkes. (Ikke gi fett ved mistanke om fettsyreoksidasjonsdefekter!)

Dichloracetat stimulerer pyruvat dehydrogenase. Ved metabolsk laktacidose som ikke lar seg korrigere: 50 mg/kg x 3 i 3 doser, deretter 25 mg/kg x 2. Obs potensielt toksisk, uregistert preparat.

Forsøk vitamin-cocktail (har sjelden effekt): Biotin 5–10 mg x 2, Coenzym Q10: 30–60 mg x 2 po, Tiamin (vit B1) 50–100 mg x 2 po, Riboflavin 50–100 mg x 2

Referanser

1. Saudubray, Van den Berghe, Walter: Inborn Metabolic Diseases 5^th edition. Springer-Verlag Berlin Heidelberg ISBN-13, 2011
2. Cook P, Walker V. Investigation of the child with an acute metabolic disorder: J Clin Pathol 2011;64:181–191
3. Vademecum Metabolicum. Manual of Metabolic Paediatrics, Johannes Zshocke and Georg Friedrich Hoffmann, Third Edition 2011
4. The Scriver's OMMBD: The Online Metabolic & Molecular Bases of Inherited Diseases. Tilgjengelig fra: http://www.ommbid.com/