Aminoglykosider (gentamicin og tobramycin)

Bakgrunn

• Aminoglykosider har et konsentrasjonsavhengig bakteriedrap, høy dose gir optimal bactericid effekt og minst resistensutvikling. 
• Aminoglykosider virker best på Gram-negative bakterier, men kan også ha effekt på stafylokokker og enterokokker, samt en synergistisk effekt med beta-laktam antibiotika.
• Meta-analyser tyder på at aminoglykosid-dosering en gang i døgnet er minst like effektivt og gir mindre bivirkninger enn dosering flere ganger i døgnet. 

Dosering

• Ved dosering en gang i døgnet er «vanlig» dosering av både gentamicin og tobramycin hos barn 7 mg/kg
• Døgndosen kan økes opp mot 10 mg/kg avhengig av serumspeil, evt. manglende klinisk effekt eller svært resistent mikrobe. 
• Hos svært overvektige barn anbefales det at dosen reduseres ut ifra en ”beregnet normalvekt for høyde” da aminoglykosider i liten grad distribueres i fettvev.
• Risiko for gentamicin-toksisitet hos barn uten kroniske grunnlidelser anses lav. 
• Barn med nedsatt nyrefunksjon, barn med cystisk fibrose som ofte får gjentatte kurer med aminoglykosider og barn med kreftsykdom som behandles med andre ototoksiske medikamenter (spesielt platin-derivater) har risiko for utvikling av hørselstap

Monitorering

1. Bunnkonsentrasjon: En studie fra Norge viste at over 99% av alle serum-gentamicin bunnkonsentrasjoner målt før 2. eller 3. dose var ≤ 1 mg/L hos barn i alder 1 måned til 18 år og som fikk behandling med gentamicin 7 mg/kg en gang i døgnet.   Disse funn er i tråd med utenlandske studier, og er bakgrunnen for at vi fra 2023 anbefaler følgende nye rutiner for mål av gentamicin/tobramycin bunnkonsentrasjon:
   1. Serum kreatinin (s-kreatinin) måles samtidig med andre blodprøver, eller innen første 48 timer etter oppstart gentamicinbehandling. Vurdering av kreatinin-verdier gjøres i forhold til alder på bakgrunn av aldersavhengig referanseområde for lokalt laboratorium eller publisert i Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi.
   2. Hos barn med normale s-kreatinin verdier måles s-gentamicin før 5. behandlingsdose
      • Hvis s-gentamicin er > 1,0 mg/L vurderes enten å seponere gentamicin eller man forlenger doseintervall med 12. timer.
   3. Hos barn med forhøyet s-kreatinin verdi vurderes enten å seponere gentamicin eller å forlenge doseintervallet for gentamicin med 12 timer og måle s-gentamicin før neste gentamicindose.
      • Hvis s-gentamicin er > 1,0 mg/L vurderes enten å seponere gentamicin eller man forlenger doseintervall med 12. timer.
   4. Hos barn som mottar andre nyre- eller ototoksiske medikamenter, eller barn med betydelig nedsatt nyrefunksjon/høye kreatininverdier, må indikasjon for behandling med gentamicin og doseringsintervall vurderes individuelt. 
      • Hvis gentamicin gis kan 0-prøve tas før 2. eller 3. behandlingsdose
      • Hvis s-gentamicin er > 1,0 mg/L vurderes enten å seponere gentamicin eller man forlenger doseintervall med 12. timer.
2. Toppkonsentrasjon: Måling anses ikke nødvendig ved dosering med høy dose aminoglykosid en gang i døgnet. En rekke studier har vist at man nesten alltid oppnår tilstrekkelig høye toppkonsentrasjoner ved slike doseringsregimer. Unntak fra dette kan være kritisk syke pasienter med sepsis, multi-traume eller brannskader. Disse pasientene kan ha et høyt distribusjonsvolum og høyere dosering kan være nødvendig for å oppnå toppkonsentrasjoner > 12–15 mg/l.

Vankomycin

Bakgrunn

• Vankomycin-indusert bakteriedrap er ikke avhengig av høy toppkonsentrasjon, men korrelerer med forholdet mellom vankomycin konsentrasjonen gjennom døgnet (AUC) og minste hemmende konsentrasjon (MIC) for aktuell mikrobe (AUC-MIC-ratio). 
• Vankomycin elimineres renalt, men nefrotoksitet er uvanlig ved vankomycin-monoterapi i doser < 80 mg/kg/d, eller ved kombinasjon med ikke-nefrotoksiske antibiotika. 
• Vankomycin er mest sannsynlig ikke ototoksisk. 
• Vankomycin er et ”reserve-preparat” som gis ved påvist eller mistenkt infeksjon med Gram-positive bakterier (fortrinnsvis stafylokokker og enterokokker) som er resistente mot andre antibiotika. 

Dosering

• Døgndoser på rundt 60 mg/kg er anbefalt hos barn, og gir en AUC som oftest vil være tilstrekkelig i behandling av de fleste aktuelle infeksjoner
• Foreslått startdosering hos barn i alder 1 mnd. til 18 år er 15 mg/kg x 4.
• Ved redusert nyrefunksjon må doseringsintervall vurderes forlenget til 8 eller 12 timer

Monitorering

Dette gjøres primært for å sikre terapeutisk effekt og for å unngå resistensutvikling. 
Mål alltid også kreatinin ved oppstart behandling.

• Ved normal nyrefunksjon: Mål vankomycin bunnkonsentrasjon 30 min før 5. dose (ved dosering x 4)
• Ved nedsatt nyrefunksjon: Mål vankomycin bunnkonsentrasjon 30 min før 3. eller 4. dose  

Vi anbefaler følgende rutine for mål av vankomycin bunnkonsentrasjon

Bunnkonsentrasjon > 5 (6–10) mg/L er antagelig tilstrekkelig ved de fleste pediatriske infeksjoner med:

• Koagulase-negative stafylokokker  
• Vankomycin-følsomme MRSA (vankomycin MIC < 1 mg/L)
• Ved ukjent mikrobe

Bunnkonsentrasjon på 15–20 mg/L anbefales ved følgende «spesielle indikasjoner»

• Mistenkt eller bekreftet penicillin-resistente pneumokokker
• MRSA stammer med nedsatt følsomhet for vankomycin (MIC 1–2 mg/L)
• Endokarditt 

Vankomycin dosen justeres i forhold til målte bunnverdier 

• Bunnkonsentrasjoner ≤ 5 mg/L ved vanlige infeksjoner: Døgndosen økes med 20–25 %
• Bunnkonsentrasjoner < 15 mg/L ved «spesielle indikasjoner» som anført over: Døgndosen økes med 20–25 %. 
• Bunnkonsentrasjoner > 20 mg/L: Døgndosen reduseres med 20–25 %.

Referanser

Generelt

• Helsedirektoratet. 20. Dosering og konsentrasjonsbestemmelse av antibiotika 2021
  https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus/dosering-og-konsentrasjonsbestemmelse-av-antibiotika
• Nasjonal brukerhåndbok i Medisinsk Biokjemi.
  https://www.brukerhandboken.no/index.php?action=showtopic&book=biokjemi&topic=3a8ea3b21c9df1acf399
• Diepstraten FA, et al. Aminoglycoside- and glycopeptide-induced ototoxicity in children: a systematic review. JAC Antimicrob Resist. 2021; 3: dlab184.

Gentamicin/tobramycin

• KOBLE. https://www.koble.info/legemiddel/8672/gentamicin-parenteral-
• KOBLE. https://www.koble.info/legemiddel/8675/tobramycin-parenteral-og-til-inhalasjon
• Tomlinson RJ, et al. Once daily ceftriaxone and gentamicin for the treatment of febrile neutropenia. Arch Dis Child. 1999; 80: 125-31.
• Shankar SM, et al. Pharmacokinetics of single daily dose gentamicin in children with cancer. J Pediatr Hematol Oncol. 1999; 21: 284-8.
• Best EJ, et al. Once-daily gentamicin in infants and children: a prospective cohort study evaluating safety and the role of therapeutic drug monitoring in minimizing toxicity. Pediatr Infect Dis J. 2011; 30: 827-32.
• Grodås KTM, et al. Serumkonsentrasjonsmåling av gentamicin hos barn. Tidsskr Nor Legeforen 2023 (in press)

Vankomycin

• Royal childrens hospital, Melbourne. Clinical Practice Guideline. Vancomycin.
  https://www.rch.org.au/clinicalguide/guideline_index/Vancomycin/
• KOBLE. https://www.koble.info/legemiddel/8986/vankomycin-parenteral
• Olson J, et al. Intravenous Vancomycin Therapeutic Drug Monitoring in Children: Evaluation of a Pharmacy-Driven Protocol and Collaborative Practice Agreement. J Pediatr. Infect. Dis. Soc. 2019, 9, 334–341. 
• Tkachuk S, et al. The Relationship Between Vancomycin Trough Concentrations and AUC/MIC Ratios in Pediatric Patients: A Qualitative Systematic Review. Pediatr. Drugs 2018, 20, 153–164. 
• Fitzgerald JC et al. Vancomycin Prescribing and Therapeutic Drug Monitoring in Children With and Without Acute Kidney Injury After Cardiac Arrest. Pediatr. Drugs 2019, 21, 107–112
• Liu C, et al.Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Infections in Adults and Children. Clin. Infect. Dis. 2011, 52, e18–e55
• Frymoyer A, et al. Current recommended dosing of vancomycin for children with invasive methicillin resistant Staphylococcus aureus infections is inadequate. Pediatr Infect Dis J. 2009; 28: 398-402.
• Broome L, et al. An evaluation of initial vancomycin dosing in infants, children and adolescents. Int J Pediatr 2011; 2011:470364
• Habib et.al. ESC Guidelines for the management of ineffective endocarditis. European Heart Journal.2015. 36, 3075-3123 
• Le J, et al. Improved vancomycin dosing in children using area under the curve exposure. Pediatr Infect Dis J. 2013; 32: e155-e163. 
• Rajon K, et al. Vancomycin use, dosing and serum trough concentrations in the pediatric population: a retrospective institutional review. Pharmacy Pract 2017; 15: 887

Publisert 2006: Claus Klingenberg, Henrik Døllner

Revidert versjon 2012: Claus Klingenberg, Henrik Døllner