Bakgrunn

Hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH) er en hyperinflammatorisk tilstand med vedvarende høy feber, cytopenier, hepato-/splenomegali og hemofagocytose i aktiverte makrofager. HLH kan være primær/genetisk, eller sekundær til andre sykdommer; først og fremst malignitet, alvorlige infeksjoner, primær immunsvikt eller revmatiske tilstander.

Patogenese

Felles for både primær og sekundær HLH er at fagocyterende celler (cytotoksiske T-lymfocytter (CTL) og NK-celler) aktiveres etter stimulering av inflammasjon eller et infeksiøst agens og produserer store mengder inflammatoriske cytokiner («cytokin-storm»).

• Primær/genetisk HLH debuterer oftest i første leveår og er en sjelden tilstand.
• Sekundær HLH forekommer både hos barn og voksne, og er i økende grad rapportert ved ulike utløsende tilstander, her omtales malignitet og revmatisk sykdom
  • Malignitet: Spesielt lymfomer og leukemier, men også andre maligne sykdommer kan utløse sekundær HLH både før man har kreftdiagnosen og under kreftbehandlingen.
  • Revmatisk sykdom: Sekundær HLH benevnes ofte som makrofag aktiveringssyndrom (MAS), og har en rapportert forekomst på 10 % av pasienter med systemisk juvenil idiopatisk artritt. MAS forekommer også ved andre revmatiske sykdommer som juvenil systemisk lupus erytematosus, juvenil dermatomyositt og Kawasaki sykdom.

Symptomer og funn

• Typisk ses generelle symptomer som høy og vedvarende feber, betydelig redusert/forverret allmenntilstand, blødningsforstyrrelser med petekkier, ekkymoser og blødning, samt hodepine, forvirring og kramper.
• Ved primær HLH kan imidlertid symptomene være milde initialt og forverring skje over noe tid. Symptomer og funn fra en rekke organsystemer kan oppstå med forstørret milt og lever, nedsatt lunge- og hjertefunksjon med akutt respiratorisk distress syndrom, hypotensjon og sjokk. MR caput kan vise bl.a. encefalitt-forandringer, basalganglie-forandringer eller nekrotiske områder. Ca. halvparten har avvik i spinalvæske.
• Tilstanden kan oppstå spontant ved primær HLH eller som en komplikasjon til alvorlig sykdom ved sekundær HLH/MAS.

Diagnostikk og utredning

• HLH/MAS bør mistenkes hos alvorlig syke spedbarn og større barn med klinisk bilde av cytopenier, hepato-/splenomegali, høy feber med atypisk forløp, og manglende effekt eller forverring til tross for antibiotikabehandling.
• Etter initial stabilisering er tidlig kontakt med regionssenter med erfaring med HLH/MAS viktig for å planlegge videre behandling, utredning og eventuell overflytting.
• For spedbarn vil primær HLH være mest sannsynlig.
• For barn over ett år er sekundær HLA/MAS mer nærliggende, og det er viktig å lete etter underliggende malignitet, revmatisk sykdom, infeksjon eller andre utløsende faktorer.
• Det er avgjørende for diagnostikk av HLH/MAS at de riktige prøvene blir tatt tidlig og fulgt tett, først og fremst ferritin, triglyserider og koagulasjonsstatus, inkludert fibrinogen. Ferritin > 10 000 μg/L hos barn har 90 % sensitivitet og 96 % spesifisitet for HLH, men lavere verdier utelukker ikke HLH/MAS.

Blodprøver

• Generelle: Hb, hvite, tbc, diff telling, CRP, SR (forhøyet, men kan bli lavere ut i forløpet pga. forbruk av fibrinogen), ferritin (kraftig forhøyet), triglyserider, bilirubin, ALAT, ASAT, LD, INR/APTT, albumin, kreatinin, fibrinogen, D-dimer, blodkultur.
• Serologi for infeksiøse agens: EBV, CMV, parvovirus B19, adeno-/, entero-/ og herpes virus, SARS-Cov2. Ev. PCR i blod for EBV, CMV, parvovirus B19, adeno-/, entero-/ og herpes virus. Vurder spesifikk prøvetaking ved reiseanamnese.
• Dersom ikke kjent bakenforliggende tilstand bør det gjøres bred utredning mhp. revmatisk og malign sykdom, immunsvikt, etc. Aktuelt kan være:
  • ANA, anti-CCP, revmatoid faktor, ANCA, kvantitering av IgG, IgM, IgA og direkte antiglobulin test (DAT) samt immunofenotyping av blod.
  • IL2r (CD25) (analyseres på Hormonlaboratoriet på Aker OUS; må avtales med laboratorium for rask analyse).
  • Lymfocytt-kvantitering, NK-cellefunksjonstest, perforin, SAP/XIAP (Rekvisisjon SAP/XIAP, Cellulær immunologi, Rikshospitalet, må avtales med laboratorium på forhånd).
  • Genetikk: EDTA-blod, NGS immunsviktsykdommer (flere laboratorier) og vevstyping av pasient og foreldre må vurderes tidlig i forløpet.

Urin stix og dyrkning, hals dyrkning og nasofarynks aspirat for virus PCR.

Spinalpunksjon med celletall og protein.

Beinmargsaspirat/biopsi av beinmarg og eventuelt lymfeknute utføres på regionsenter: Utelukke leukemi/lymfom og undersøke for hemofagocytose som også kan finnes i lever og milt.

Bildediagnostikk: Ultralyd abdomen (milt, lever, ascites), Rtg og ev. CT toraks, MR caput ved nevrologiske symptomer, ev. MR helkropp eller PET-CT om man mistenker underliggende malignitet. Ekkokardiografi (koronaraneurismer, volumbelastning, hjertefunksjon).

Diagnostiske kriterier

NB. Kriteriene er ulike for HLH og MAS.

HLH diagnostiske kriterier

Enten

• Påvist sykdomsgivende mutasjon i gen forbundet med primær HLH

Eller

• Fem av følgende åtte kriterier oppfylt:

1. Feber
2. Splenomegali
3. Cytopeni i minst 2 cellelinjer i perifert blod (Hb < 9 g/dL, trc < 100 x 10⁹/L, nøytrofile < 1,0 x 10⁹/L)
4. Hypertriglyseridemi og/eller hypofibrinogenemi (fastende triglyserider ≥ 3,0 mmol/L, fibrinogen ≤ 1,5 g/L)
5. Hemofagocytose i benmarg, milt eller lymfeknute (ofte ikke til stede tidlig i sykdomsforløpet). Ingen tegn til malignitet.
6. Lav eller opphevet NK-celleaktivitet
7. Ferritin ≥ 500 μg/L
8. Løselig CD25 (IL-2-receptor) ≥ 2400 U/ml

MAS diagnostiske kriterier

Barn med feber og kjent eller mistenkt systemisk barneleddgikt/annen revmatisk sykdom og hyperferritinemi (ferritin ≥ 684 μg/L). Minst to av følgende fire tilleggskriterier kan bidra i å skille mellom et sykdomsoppbluss og tidlig MAS:

1. Triglyserider > 1,8 mmol/L
2. ASAT > 48 U/L
3. Fibrinogen ≤ 3,6 g/L
4. Trombocytter < 181 x 10⁹/L

Det er også en nyttig «HLH-probability calculator» online: http://saintantoine.aphp.fr/score/

Differensialdiagnoser

• Ved alvorlig grunnsykdom som infeksjon, malignitet og revmatisk sykdom er det utfordrende å skille HLH/MAS fra forverring i grunnsykdommen.
• Andre aktuelle differensialdiagnoser er leversykdom/akutt leversvikt, Kawasaki, multiorgansvikt hos intensivpasienter og inflammatorisk multisystemsyndrom ved covid-19 MIS-C. 
• Reiseanamnese er viktig, spesielt mtp visceral leishmaniasis og falciparum-malaria.

Behandling og oppfølging

• Ved mistanke om HLH/MAS anbefales snarlig diskusjon med regionssenter (immunolog, onkolog eller revmatolog) med HLH/MAS-erfaring, da tilstanden er potensielt livstruende, diagnostikken kompleks og behandlingen må individualiseres og startes tidlig.
• HLH er en øyeblikkelig hjelp tilstand der det kan være aktuelt å starte behandling på mistanke. Tidlig igangsatt behandling kan være livreddende. Eventuell utløsende infeksjon og grunnsykdom må behandles.
• Empirisk behandling som dekker for sepsis (bakterier, sopp) og herpesvirus (F. eks. aciklovir mot HSV) kan være aktuelt.
• Ved EBV infeksjon kan rituksimab være aktuelt. EBV-indusert HLH kan bli svært alvorlig, særlig hos pasienter med genetisk predisposisjon (ofte ikke kjent før HLH inntreffer, mer vanlig hos pasienter av ikke-kaukasisk opprinnelse).
• Tett monitorering og reevaluering: Disse pasientene kan bli svært syke raskt og utfallet avhenger ofte av rask diagnostisering og igangsatt behandling.

Støttebehandling

Transfusjon av blodprodukter, sepsisbehandling, ulcusprofylakse, respirasjonsstøtte og sirkulasjonsstøtte med intravenøs væskebehandling og ev. pressor kan være aktuelt.

Antiinflammatorisk behandling

MAS

Spesifikk behandling for kontroll av revmatisk grunntilstand er svært viktig.

• Metylprednisolon 10–30 mg/kg/dag (maks 1000 mg) i 1–3 dager, deretter 2 mg/kg/dag. Alternativer til metylprednisolon i ekvipotente doser kan benyttes.
• IVIG 2 gram/kg (maks 100 gram) kan startes i utredningsfasen, følg infusjonstid i blandekort: https://www.legemidlertilbarn.no/blandekort/humant-immunglobulin-kiovig-octagam-og-panzyga
• Anakinra (interleukin1-blokkade) og ciklosporin er sentrale medikamenter. Kontakt barnerevmatolog eller andre med erfaring med immunmodulerende biologisk behandling

HLH

Det er utarbeidet en protokoll for behandling av HLH gjennom Histiocyte Society (Henter et al.) HLH-1994-protokollen der deksametason og etoposid er sentrale medikamenter, HLH-94 protokollen anbefales framfor HLH 2004 protokoll. Ved primær og alvorlige tilfeller av sekundær HLH (f.eks EBV- eller malignitetsutløst HLH) følges denne med individuelle tilpasninger særlig mtp. Etoposid. Dette er høyspesialisert behandling og det anbefales diskusjon med regionssenter (immunolog, onkolog) for behandling av disse pasientene.

Hos barn med primær HLH er allogen beinmargstransplantasjon eneste kurative behandling og dette er også et alternativ ved behandlingsrefraktær alvorlig sekundær HLH/MAS.

Annenlinjebehandling: Andre mulige medikamenter for primær og sekundær HLH (kun etter diskusjon med regionssenter): F.eks. Alemtuzumab, anakinra, ruxolitinib.

Referanser

1. Henderson LA et al. Macrophage Activation Syndrome and Secondary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis in Childhood Inflammatory Disorders: Diagnosis and Management. Paediatr Drugs. 2020; 22: 29-44.
2. Balakumar N, et al. Epidemiology and Outcomes of Neonatal Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Front. Pediatr 2022. https://doi.org/10.3389/fped.2022.848004.
3. Minoia F, et al. Development and initial validation of the macrophage activation syndrome/primary hemophagocytic lymphohistiocytosis score, a diagnostic tool that differentiates primary hemophagocytic lymphohistiocytosis from macrophage activation syndrome. J Pediatr 2017; 187: 72-8.
4. Borgia RE, et al. Features, treatment, and outcomes of macrophage activation syndrome in childhood-onset systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheumatol 2018; 70: 616-24.
5. Ravelli A, et al. 2016 Classification criteria for macrophage activation syndrome complicating systemic juvenile idiopathic arthritis: a European league against rheumatism/American College of rheumatology/paediatric rheumatology international trials organization collaborative initiative. Ann Rheum Dis 2016; 75: 481-9.
6. https://www.helsedirektoratet.no/retningslinjer/kreft-hos-barn-handlingsprogram
7. HLH-probability calculator. http://saintantoine.aphp.fr/score/
8. Ehl et al. Recommendations for the use of Etoposide-based therapy and bone marrow transplantation for the treatment of HLH: Consensus statements by the HLH steering committee of the Histiocyte Society. J Allergy Clin Immunol Pract 2018; 6: 1508-17.
9. Henter JI et al. Histocyte Society. Treatment of hemophagocytic lymphohistiocytosis with HLH-94 immunochemotherapy and bone marrow transplantation. Blood. 2002; 100: 2367-73.

Tidligere versjoner

Publisert 2018