Bakgrunn

Ketogen diett er en samlebetegnelse på flere dietter som har til felles at de inneholder mye fett, adekvate mengder protein og svært lite karbohydrat (4). I Norge behandler vi vanligvis med klassisk eller modifisert ketogen diett. I dette dokumentet beskriver vi klassisk ketogen diett, som er den best dokumenterte behandlingen.

Omtrent 1/3 av barn med epilepsi oppnår ikke anfallskontroll med medikamenter. Ketogen diett er en etablert behandlingsmetode ved farmakoresistent epilepsi og bør vurderes etter forsøk med 2-3 relevante antiepileptiske medisiner uten oppnådd anfallskontroll (1-3). Ketogen diett er eneste behandling ved de metabolske sykdommene GLUT1-mangel (glukose tansportprotein type1-mangel) og PDH-mangel (pyruvat dehydrogenasemangel). Hos disse pasientene bør dietten gis så snart diagnosen er stilt (1, 4).

Dietten inneholder måltider med mye fett og svært lite karbohydrat og er en etterligning av kroppens reaksjon på faste. Ved klassisk ketogen diett har alle måltider det samme forholdet mellom gram fett og summen av gram protein og karbohydrat. Dette forholdet kalles ketogen ratio.

Effekt

Det primære behandlingsmålet er anfallsreduksjon. Omtrent 40-50 % av pasienter som forsøker ketogen diett oppnår mer enn 50 % anfallsreduksjon (5, 6). I motsetning til antieptileptiske medisiner gir behandling med ketogen diett sjelden kognitive bivirkninger. Ketogen diett kan derimot ha en positiv effekt på kognitiv funksjon, søvn og adferd uavhengig av den anfallsreduserende effekten (7, 8).

Virkningsmekanismer

Det er mange teorier om hvordan ketogen diett virker, men med unntak av ved GLUT1-mangel og PDH-mangel, hvor ketogen diett bidrar med en alternativ energikilde, er virkningsmekanismene fortsatt ukjente (9).

Behandling og oppfølging inkludert indikasjoner for ketogen diett

Indikasjoner

Ketogen diett har effekt ved både generalisert og partiell epilepsi og bør vurderes tidlig ved alvorlig epileptisk encefalopati de første leveårene, for eksempel infantile spasmer, og ved andre epilepsisyndrom der det er stor sannsynlighet for dårlig effekt av antiepileptiske medisiner, slik som Lennox Gastaut syndrom, tuberøs sklerose, epilepsi med myoklone atoniske anfall (Doose syndrom) og Dravet syndrom (1). Ketogen diett er første behandlingsalternativ ved GLUT 1- mangel og PDH-mangel (1). Ketogen diett kan være et aktuelt behandlingsalternativ ved refraktær status epileptikus, men det finnes lite dokumentasjon vedrørende dette (10). Diettbehandling kan med forsiktighet forsøkes ved respirasjonskjededefekter, da det finnes enkelte rapporter på god effekt. Hos disse må faste unngås (11).

Kontraindikasjoner

Absolutte kontraindikasjoner er primær karnitinmangel, karnitin palmitoyltransferase-1-eller 2-mangel, karnitin translokasemangel, ß-oksidasjonsdefekter og pyruvat karboksylasemangel og porfyri. Relative kontraindikasjoner er dårlig evne til å opprettholde nødvendig ernæring og forventede utfordringer med etterlevelse. Før oppstart med ketogen diett må pasienten være screenet for defekter i fettsyreoksidasjon og karnitinomsetning, samt andre medfødte metabolske sykdommer (1, 12).

Bivirkninger og forsiktighetsregler

Ketogen diett tåles vanligvis godt. Noen opplever imidlertid bivirkninger. Vanligst er gastrointestinale plager som kvalme, diaré, forstoppelse og/eller magesmerter, samt hypoglykemi i forbindelse med oppstart (5, 13). Også acidose, hyperlipidemi, spisevegring, uønsket vekttap, veksthemming, osteopeni, karnitinmangel, vitamin- og mineralmangel, nyresten, menstruasjonsforstyrrelser og økt infeksjonsrisiko er rapportert (5, 12). Alvorlig hyperlipidemi, økt infeksjonsrisiko, elektrolyttforstyrrelse, blødningstendens, arytmier og pankreatitt er uvanlige bivirkninger (5).

Ketogen diett kan kombineres med alle antiepileptika (1). Dersom pasienten bruker en karbonanhydrasehemmer (topiramat (Topimax), zonisamid (Zonegran), sultiam (Ospolot) eller acetazolamid (Diamox)) er det en økt risiko for acidose. Hos disse må syre-basestatus følges (1, 12).

Påvirket allmenntilstand og hypoglykemi uten ketose ved oppstart kan være tegn på at pasienten har en uoppdaget forstyrrelse i fettstoffskiftet. Dietten må da umiddelbart stoppes. Pasienten skal behandles med intravenøs glukose og kan ha behov for intensiv overvåkning.

Forberedelser før oppstart

Barnets spiseferdigheter og familiens evne til å gjennomføre diettbehandlingen må vurderes før oppstart med ketogen diett. Hos barn med gastrostomi er ketogen diett enkelt å gjennomføre (1).

Følgende prøver må være tatt før diettoppstart for å utelukke metabolske forstyrrelser:

• Acyl-karnitiner (0,5 ml plasma fra EDTA-blod. Avpipetteres innen 30 min. Må fryses umiddelbart og sendes på tørris til laboratoriet)
• Metabolsk screening (minimum 10 ml morgenurin, ingen tilsetninger. Må fryses umiddelbart og sendes på tørris til laboratoriet)
• Ammoniakk (blod)
• Laktat (blod)

I tillegg måles serumkonsentrasjon av antiepileptika, Hb, leukocytter, trombocytter, differensialtelling, natrium, kalium, ionisert kalsium, magnesium, fosfat, kreatinin, urinsyre, urea, ferritin, folat, selen, ALAT, kolesterol total, kolesterol HDL, kolesterol LDL, triglyserider, glukose, karnitin fritt, karnitin total, syre-basestatus, Vitamin D, vitamin A, vitamin B12, ferritin, homocystein, sink, folat og selen.

Diettens prinsipper

Ketose

Under behandlingen synker blodsukkeret og kroppen går over til fettforbrenning. Når fett forbrennes produserer leveren ketonlegemer (ketoner). Hjernen kan bruke ketonlegemene som energikilde.

Gjennomføring

Anfall bør registreres i minst 4 uker før oppstart og under diettbehandlingen. Pasienten fortsetter vanligvis med antiepileptika. Behandlingen vurderes etter tre måneder og seponeres dersom ikke effekt. Ved god effekt vurderes nedtrapping av medisiner.

Medisiner med et høyt innhold av karbohydrater og sukkeralkoholer som sorbitol bør ikke brukes, dette gjelder de fleste medikamenter i miksturform.

Blodketose og blodsukker måles morgen og kveld de to første ukene etter diettoppstart, samt hyppigere ved behov. Etter to ukers diettbehandling er de fleste tilvente og har stabile blodsukker- og ketosenivåer. Deretter måles blodsukker og blodketose vanligvis bare ved kontroller eller på indikasjon (se avsnitt om høy ketose/lavt blodsukker). Det tilstrebes et blodketosenivå på 3 – 6 mmol/L. Måling av blodsukker og blodketose gjøres enkelt ved kapillærmålinger. Eksempelvis kan FreeStyle Precision Neo apparat sammen med ketonstrimler og blodsukkerstrimler benyttes.

Ketose kan også måles i urin. Til dette benyttes målestrimmel, Ketostix. Urinketose kan benyttes til å vurdere hvorvidt pasienten er i ketose. De senere år har utstyr for måling av blodketose blitt lettere tilgjengelig og urinketose blitt benyttet i mindre grad. Ved klassisk ketogen diett er vanligvis urinketose >8 mmol/L.

Generelt er det ikke behov for rutinemessige ketosemålinger hjemme med mindre dietten justeres eller det er andre indikasjoner (for eksempel ved gastroenteritt).

Kost

Før diettoppstart beregnes barnets energibehov og dietten planlegges ut fra normalt behov. Væske- og proteinbehovet beregnes ut fra kroppsvekt. Dietten består vanligvis av fire til fem like store måltider med samme ketogene ratio. Ketogen ratio er forholdet mellom gram fett og gram protein og karbohydrat til sammen i måltidet (g fett/(g protein + g karbohydrat)). Diettens ketogene ratio kan økes gradvis. Det er ikke vist bedre effekt av diettbehandlingen ved å faste pasienten i forkant av diettoppstarten (15).

Dietten inneholder mye fett, lite karbohydrat og moderate mengder protein. Måltidene i dietten beregnes av klinisk ernæringsfysiolog og tilpasses hvert enkelt barn. Ut fra en ingrediensliste basert på vanlige matvarer kan det lages ulike retter. Maten kan spises rå, kokes, stekes og krydres, men det er viktig at alt som står på listen kommer med i riktig mengde. Ingrediensene veies på en digital vekt med 0,1 grams nøyaktighet.

Sondeernæring

For barn som bruker sondemat anbefales Ketocal. Følgende produkter er tilgjengelig:

• Ketocal 3:1 pulver, blandes med vann etter anvisning på pakken (til barn under 1 år)
• Ketocal 4:1 pulver, blandes med vann etter anvisning på pakken
• Ketocal 4:1 LQ, drikkeferdig

Dette er ernæringsmessig fullverdige produkter som eventuelt kan tilsettes andre næringsmidler for å oppnå riktig ratio og næringsinnhold. Ketocal kan brukes alene eller i kombinasjon med vanlig mat.

Tilskudd og forebyggende medisinering

Kosttilskudd er vanligvis nødvendig for å sikre inntaket av vitaminer og mineraler (1). Tilskuddene vurderes individuelt. Vanligvis er det behov for multivitamin med mineraler, samt kalsium og evt. Omega-3. FruitiVits er et sukkerfritt multivitamin- og mineraltilskudd som inkluderer kalsium. Pulveret blandes med vann og kan drikkes eller gis via gastrostomi.

Kaliumcitrat (Cytra K, 2 mEq/kg/dag) gis profylaktisk for å redusere risikoen for nyrestein. I tillegg er det indikasjoner på at kaliumcitrat kan redusere risiko for ketoacidose (upubliserte data, Bjørn Bjurulf).

Utfordringer

Høy ketose/lavt blodsukker

Ubehag av høy ketose eller lavt blodsukker kan oppstå særlig i startfasen, før kroppen er tilvendt, men også senere. Tiltak kan være nødvendig. Det er viktig å merke seg at dersom barnet ikke har noen plager av høy ketose, skal det ikke behandles. Blodketose skal likevel ikke overstige 7-8 mmol/L. Dersom blodglukose er ≤2,5 mmol/L, gis 30 ml juice umiddelbart. Ved blodglukose mellom 2,6 og 3 mmol/L gis 30 ml juice dersom pasienten har symptomer på lavt blodsukker. Symptomer på høy ketose kan være lignende som ved lavt blodsukker.

Forverring av anfallssituasjonen

Dersom god effekt av dietten initialt kan økning i anfallsfrekvensen skyldes inntak av feil mat og for lav ketose. Infeksjoner, lang tid mellom måltider og for høyt kaloriinntak er andre mulige årsaker.

Annen sykdom under diettbehandling

Ved alvorlig sykdom som gjør gjennomføring av dietten vanskelig, eller ved mistanke om alvorlige bivirkninger, må det vurderes å avbryte dietten. Hvis mulig i samråd med lege som har hovedansvar for pasientens diettbehandling.

Akutte mage- tarmsykdommer

Ved akutt mage-tarmsykdom og dårlig toleranse for diettmaten, må væskeinntaket likevel sikres. GEM eller Resorb rehydreringsvæske kan da benyttes. Når brekningene eller diareen har opphørt økes mengden mat gradvis til normal diettplan avhengig av toleranse. Ketosen opprettholdes vanligvis i og med den fastelignende tilstanden.

Intravenøse infusjoner og planlagte operasjoner

Ved akutt sykdom eller før en operasjon bør barnet få væsker uten sukker fordi glukoseløsninger bryter ketosen og kan gi en forverring av anfallssituasjonen. NaCl eller Ringer-Acetat anbefales. NaCl kan gi ketoacidose ved langvarig bruk. Syre/basestatus og blodsukker kontrolleres 4-6 ganger per døgn, og hyppigere ved betydelig risiko for eller symptomer på hypoglykemi og ketoacidose.

Planlagte operasjoner bør skje så tidlig i operasjonsprogrammet som mulig for å unngå langvarig faste. I en studie fant man at det var risiko for utvikling av acidose ved langvarig anestesi, men at blodglukose var stabilt (16). Propofol bør brukes med forsiktighet til barn som behandles med ketogen diett på grunn av risiko for utvikling av propofolinfusjonssyndrom (14), men kan brukes kortvarig.

Mer informasjon

Mer informasjon om ketogen diett finnes på Oslo universitetssykehus’ nettsider.

Prosedyrer og verktøy

• The ketogenic diet, UpToDate

Referanser

1. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Amark PE, Ballaban-Gil KR, Bergqvist AG, Blackford R, et al. Optimal clinical management of children receiving the ketogenic diet: Recommendations of the International Ketogenic Diet Study Group. Epilepsia. 2009;50(2):304-17.
2. Kossoff EH. The ketogenic diet and other dietary therapies for the treatment of epilepsy. UpToDate [Internet]. 2017 10.02.2017 [cited 2017 10.02.2017]. Available from: https://www.uptodate.com/contents/the-ketogenic-diet-and-other-dietary-therapies-for-the-treatment-of-epilepsy?source=see_link
3. Cross H. Epilepsy: behavioural, psychological, and ketogenic diet treatments. BMJ clinical evidence. 2015;2015.
4. Lee PR, Kossoff EH. Dietary treatments for epilepsy: management guidelines for the general practitioner. Epilepsy Behav. 2011;21(2):115-21.
5. Martin K, Jackson CF, Levy RG, Cooper PN. Ketogenic diet and other dietary treatments for epilepsy. The Cochrane database of systematic reviews. 2016;2:CD001903.
6. Lambrechts DA, de Kinderen RJ, Vles JS, de Louw AJ, Aldenkamp AP, Majoie HJ. A randomized controlled trial of the ketogenic diet in refractory childhood epilepsy. Acta neurologica Scandinavica. 2016.
7. DM IJ, Postulart D, Lambrechts DA, Majoie MH, de Kinderen RJ, Hendriksen JG, et al. Cognitive and behavioral impact of the ketogenic diet in children and adolescents with refractory epilepsy: A randomized controlled trial. Epilepsy & behavior : E&B. 2016;60:153-7.
8. Hallbook T, Ji S, Maudsley S, Martin B. The effects of the ketogenic diet on behavior and cognition. Epilepsy Res. 2011.
9. Boison D. New insights into the mechanisms of the ketogenic diet. Current opinion in neurology. 2017;30(2):187-92.
10. Brophy GM, Bell R, Claassen J, Alldredge B, Bleck TP, Glauser T, et al. Guidelines for the evaluation and management of status epilepticus. Neurocritical care. 2012;17(1):3-23.
11. Kang HC, Lee YM, Kim HD, Lee JS, Slama A. Safe and effective use of the ketogenic diet in children with epilepsy and mitochondrial respiratory chain complex defects. Epilepsia. 2007;48(1):82-8.
12. Kossoff EH, Zupec-Kania BA, Rho JM. Ketogenic diets: an update for child neurologists. JChild Neurol. 2009;24(8):979-88.
13. Lin A, Turner Z, Doerrer SC, Stanfield A, Kossoff EH. Complications During Ketogenic Diet Initiation: Prevalence, Treatment, and Influence on Seizure Outcomes. Pediatric neurology. 2017;68:35-9.
14. Baumeister FA, Oberhoffer R, Liebhaber GM, Kunkel J, Eberhardt J, Holthausen H, et al. Fatal propofol infusion syndrome in association with ketogenic diet. Neuropediatrics. 2004;35(4):250-2.
15. Bergqvist AG, Schall JI, Gallagher PR, Cnaan A, Stallings VA. Fasting versus gradual initiation of the ketogenic diet: a prospective, randomized clinical trial of efficacy. Epilepsia. 2005;46(11):1810-9.
16. Valencia I, Pfeifer H, Thiele EA. General anesthesia and the ketogenic diet: clinical experience in nine patients. Epilepsia. 2002;43(5):525-9.

Publisert 2010: Björn Bjurulf, Knut Risberg og Anna Bremer