Bivirkninger – definisjoner

En bivirkning defineres som en skadelig og utilsiktet virkning av et legemiddel som inntreffer ved normale doser (1). For preparater som brukes utenfor godkjent indikasjon og dosering, vil normaldosering være den som er allment akseptert i fagmiljøene, basert på vitenskapelig litteratur og/eller metodebøker (2).

Bivirkninger hos barn

Bivirkninger hos barn varierer mellom 2 og 70 %, avhengig av hvilke pasientgrupper som er undersøkt og hvilken metode som er benyttet (3). Det er rimelig å anta at bivirkninger hos barn er underrapportert, blant annet fordi mange legemidler brukes utenfor godkjent indikasjon og dosering. Engelske myndigheter har siden 2002 oppfordret til rapportering av alle bivirkninger hos barn, også de som er kjente hos voksne, fordi man ønsker slike data hos barn.

Tall fra en studie i Norge viste at 28 % av barn under legemiddelbehandling i sykehus fikk en eller flere bivirkninger (3). 6 % av innleggelsene i sykehus skyldtes bivirkninger. 42 % av disse var bivirkninger etter cytostatikabehandling og 11 % etter vaksinering. 11 % av bivirkningene var definert som alvorlige og derved rapporteringspliktige

Bivirkninger i aldersgruppen 0–15 år utgjør gjennomsnittlig 3 % av bivirkningsrapportene i Norge (4). Man regner med en tilsvarende underrapportering og de samme årsaker til dette i Norge som i Storbritannia. I Norge gjennomførte Legemiddelverket og RELIS en kampanje i 2009–2010 for å øke antallet og kvaliteten på bivirkningsmeldinger som gjaldt barn (5).

Å melde bivirkninger

Leger skal sende bivirkningsmelding ved mistanke om

• Dødelige eller livstruende bivirkninger
• Bivirkninger som har gitt varige alvorlige følger
• Uventede eller nye bivirkninger

Statens legemiddelverk anser det også som nyttig å få melding om

• Alle bivirkninger av nye legemidler
• Alle bivirkninger av legemidler under særlig overvåking (6)
• Problemer ved seponering av legemidler
• Reaksjoner som kan skyldes feil dosering eller lignende forhold
• Bivirkninger av naturlegemidler og uventede bivirkninger ved generisk bytte

Bivirkninger som skyldes eksponering i svangerskapet eller ved amming

Feil dosering og administrering faller utenfor definisjonen for bivirkninger, men det ønskes allikevel at også slike bivirkninger meldes. Rapporteringen og håndteringen av feilmedisinering ivaretas derimot av sykehusenes internkontrollsystem.

Meldeplikten gjelder også preparater som brukes på godkjenningsfritak. Bivirkninger meldes til de fire regionale legemiddelinformasjonssentrene (RELIS). RELIS har som mål å gi tilbakemelding til melder innen 14 dager. Bivirkningsmeldingene sendes videre til den nasjonale databasen hos Statens legemiddelverk, og videre til WHO’s og EMAs bivirkningsdatabaser. Mistanke om bivirkning er tilstrekkelig grunn til å melde. Man skal oppgi bruk av andre legemidler i tillegg til det mistenkte for å avdekke om reaksjonen skyldes interaksjoner.

Gjeldende meldesystem (spontanrapportering) har ikke til hensikt å registrere alle bivirkninger som oppstår. Det er de nye og uventede, samt de alvorlige bivirkningene som er viktige (1). Siden ikke alle bivirkninger som forekommer faktisk meldes, kan ikke frekvensen av en bivirkning beregnes. Spontanrapporterte bivirkninger er derfor angitt uten frekvens i preparatomtalene, mens de frekvensangivelser som fremkommer i produktinformasjonen er hentet fra rapportering i kliniske studier.

Nasjonalt kompetansenettverk for legemidler til barn har egne nettsider om bivirkninger hos barn: https://www.legemidlertilbarn.no/helsepersonell/bivirkninger/Sider/default.aspx. Her finner man aktuelle lenker, samt svar på vanlige spørsmål om bivirkninger hos barn.

Legemiddelovervåkning

Legemidler kan forårsake uønskede eller uventede reaksjoner. Det kan være kjente eller ukjente bivirkninger ved normaldosering, interaksjoner, manglende behandlingseffekt, bivirkninger/toksisitet på grunn av feil dosering eller administrering, eller påvirkning av barnet via morsmelk.

Myndighetene ønsker økt satsing på legemiddelovervåking som virkemiddel for å sikre trygge og effektive legemidler (7). Legemiddelovervåking omfatter i tillegg til bivirkninger blant annet interaksjoner og feilbruk. I EU brukes samme overvåkingsmetode, og dermed kan legemiddelmyndighetene i Europa lettere samarbeide. Samarbeidet i Europa foregår gjennom Pharmacovigilance Risk Assessment Committe (PRAC). Les mer om legemiddelovervåkning på Legemiddelverket sine sider
https://legemiddelverket.no/bivirkninger-og-sikkerhet/legemiddelovervaking/generelt-om-legemiddelovervaking

Manglende behandlingseffekt eller toksisitet

De viktigste forskjeller i legemiddelrespons mellom barn og voksne skyldes forskjeller i farmakokinetikk, hovedsakelig som følge av forskjeller i kapasitet i eliminasjonsorganene. De forskjellige enzymene modnes i utakt. Noen er fullt utviklet ved fødsel, andre tar lengre tid. Nyrene regnes som ferdig utviklet ved 8–12 måneders alder (8). Grovt sett kan man si at det for barn over 6 måneder er få klinisk viktige forskjeller mellom barn og voksne med hensyn til farmakokinetikk (9).

Redusert eliminasjonskapasitet, spesielt i nyfødtperioden, kan forårsake akkumulering til toksiske nivåer hvis det ikke dosen reduseres hos de minste. ”Grey baby syndrom” ved behandling av nyfødte med kloramfenikol er et slikt historisk eksempel. Redusert kapasitet i metabolisme kan også føre til manglende effekt, hvis det aktuelle enzym er involvert i omdanning av ”prodrug” til farmakologisk aktiv substans. Redusert enzymkapasitet i nyfødtperioden kan gi redusert omdanning av kodein til morfin. Interaksjonskapitlet i Norsk Legemiddelhåndbok for helsepersonell (NLH) har en tabell over hvilke legemidler som metaboliseres av de forskjellige CYP enzymene (9). Økt kapasitet for visse enzymer i spedbarnsalder kan gi økt utskillelse og redusert effekt, hvis ikke doseringen tar hensyn til dette, for eksempel diazepam.

Doseringsanbefalinger i NBFs veiledere og utenlandske legemiddelhåndbøker angir vanligvis vektbasert dosering i forskjellige aldersgrupper. Bruk av legemidler der det ikke finnes doseringsanbefalinger til barn, krever spesiell oppmerksomhet. Dosering ved redusert nyrefunksjon, leversykdom, hjertesvikt med mer er omtalt i NLH (9).

Farmakogenetisk polymorfisme i enzymsystemer som er involvert i legemiddelmetabolisme, er også en viktig årsak til forskjeller i legemiddelrespons.

Interaksjoner

Et legemiddel kan påvirke effekten av et annet legemiddel enten ved å påvirke dets farmakokinetikk eller farmakodynamikk. Mat kan også forårsake interaksjoner med legemidler, som oftest ved påvirkning av absorbsjon. Det er relativt få legemiddelkombinasjoner som bør unngås, og mange legemidler kan gis samtidig hvis man tar hensyn til interaksjonene og justerer dosene. Mekanismene for interaksjoner er de samme hos voksne og barn, men forskjeller i kapasitet for de involverte enzymer kan teoretisk gi forskjeller i hvor uttalt reaksjonen blir.

For generell informasjon henvises til kapitelet ”Interaksjoner” i Norsk legemiddelhåndbok (9) og interaksjonskapitlet i Felleskatalogen (FK). I webversjonen av FK er det en link til interaksjonsdatabasen DRUID (10) der man raskt kan teste interaksjonsprofilen mellom to eller flere legemidler. Interaksjonene klassifiseres etter fire alvorlighetsgrader. Det gis henvisning til litteratur i PubMed. En tilsvarende database er inkorporert i apotekenes datasystem for reseptekspedisjon. Den varsler automatisk om interaksjoner med alle legemidler som er ekspedert til den enkelte pasient på det aktuelle apotek. Databasen Drug Interaction Checker (11) omtaler også interaksjoner med mat, og det finnes en tabelloversikt over CYP-interaksjoner (12).

Publisert 2006: Ingrid Grønlie og Britt T. Skadberg
Revidert 2011: Ingrid Grønlie og Britt T. Skadberg