Bakgrunn

Binyrebarksvikt vil ubehandlet kunne medføre akutt binyrebarkkrise (Addison krise) og død men med adekvat substitusjonsbehandling er prognosen god. Det typiske er en pasient som er mye sykere enn den utløsende sykdommen skulle tilsi.

Etiologi

Underliggende årsak kan skyldes destruksjon eller dysfunksjon av selve binyrene (primær binyrebarksvikt) eller forstyrrelse i hypothalamus-hypofyse-binyre aksen (sekundær/tertiær binyrebarksvikt).
En av de vanligste årsakene til primær binyrebarksvikt i barnealder er medfødt binyrebarkhyperplasi (Congenital Adrenal Hyperplasia = CAH). Screening for CAH er nå inkludert i nyfødtscreeningen.
Midtlinje defekter i hjernen kan påvirke hypotalamus-hypofyse aksen og gi binyrebarksvikt grunnet CRH mangel (tertiær svikt) eller ACTH mangel (sekundær svikt).
Langvarig bruk av glukokortikoider (i alle administrasjons former) kan supprimere hypofyse-binyreaksen og føre til nedsatt stressrespons og Addisons krise ved interkurrent sykdom eller ved for rask seponering.

Obs: Oppstart av tyroksin eller veksthormonbehandling kan utløse klinisk manifest glukokortikoidmangel. Derfor bør behandling med glukokortikoider initieres først ved behov for flerhormonbehandling (hypofysesvikt).

A. Primær binyrebarksvikt (sykdom i binyrebarken)

1. Autoimmun adrenalitt:
   Isolert eller assosiert med andre tilstander (type 1 diabetes, autoimmun thyroiditt, cøliaki, kronisk candidiasis, hypoparatyroidisme)
2. Annen binyrebarkdestruksjon:
   Blødning, infeksjon, septisk sjokk, iatrogen
3. Genetiske defekter
   (inkludert medfødt binyrebarkhyperplasi CAH, neonatal eller X-bundet adrenoleukodystrofi, kongenitt binyrehypoplasi, Trippel A syndrom, familiær ACTH resistens m.fl.)
4. Medikament-indusert
   (ketokonazole, cyproteronacetat, abortpille)

B. Sekundær binyrebarksvikt (sykdommer i hypofyse/hypothalamus, oftest assosiert med flere hormonutfall)

1. Destruksjon (hypofysetumores eller andre tumores i regionen, blødning, infeksjon, avleiringssykdom, lymfocytær hypofysitt)
2. Iatrogen (suppresjon av ACTH pga. glukokortikoidbehandling, strålebehandling, operasjon)
3. Genetiske defekter (midtlinjedefekter, sjeldne mutasjoner med kombinerte hormonutfall)

Symptomer og funn

Symptomene er diffuse og kan utvikle seg gradvis. Symptomene vil også variere avhengig av underliggende årsak og hvilken hormoner som er i underskudd og/eller overskudd.
Typisk er økt trettbarhet, vekttap, «faltering growth», anoreksi, kvalme, magesmerter (DD akutt abdomen), feber, humørsvingninger og hypoglykemi (symptomer på glukokortikoidmangel). Andre symptomer er muskelsvakhet, svimmelhet, salthunger, smerter i muskler og ledd (symptomer på mineralkortikoidmangel). Hypotensjon og ortostatisme er vanlig og en kan utvikle sjokk ved akutt krise. Yngre barn kan debutere med hypoglykemi og diabetikere kan få økende hypoglykemitendens. Konjugert hyperbilirubinemi kan ses i nyfødtperioden
Hyperpigmentering av hud og slimhinner (gingival grenser, aksiller, bøyefurer i hendene, mamiller, negler) kjennetegner kronisk primær binyrebarksvikt men kan mangle dersom binyrebarksvikten har oppstått raskt (blødning, infarkt i binyrene).
Forstyrret kjønnsdifferensiering eller pubertetsutvikling kan sees ved medfødt binyrebarkhyperplasi (grunnet hyperandrogenisme).

Kliniske forskjeller ved sekundær svikt versus primær svikt

Siden aldosteronsyntesen i hovedsak er regulert av renin-angiotensinsystemet er denne intakt ved sekundær binyrebarksvikt. Salttap ses vanligvis ikke, men sirkulasjonssjokk kan likevel utvikles. Ingen hyperpigmentering, men «alabast-blek» hud. Manglende feber ev. hypotermi ved infeksjoner.

Diagnostikk og utredning

Laboratoriemessig finner man vanligvis lav s-kortisol, hypoglykemi (ketotisk), hyponatremi, hyperkalemi, metabolsk acidose, hyperkalsemi, anemi, lymfocytose og evt forhøyet urea og kreatinin. Ved primer binyrebarksvikt også forhøyet ACTH (lav ved sekundær svikt), lavt (ikke målbart) aldosteronnivå og forhøyet p-renin konsentrasjon. De typiske elektrolyttforstyrrelsene kan maskeres av dehydrering.

Basal utredning

S-kortisol og ACTH (spesialglass) som bør tas tidlig om morgenen (kl. 08), unntak spedbarn som mangler døgnrytme og prøve kan derfor tas når som helst. Aldosteron og p-renin tas helst liggende som morgenprøver. Både p-renin og p-ACTH tas på spesial glass og sendes frosset. S-Na og urin-Na sammenholdt med hydreringsgrad og saltinntak. S-kalium, s-glukose, s-kreatinin og syre-bases status.

Prøver ved akutt krise

Et absolutt minimum er å ta s-kortisol og p-ACTH før hydrokortison gis. I tillegg prøver som nevnt ovenfor samt infeksjonsstatus og ev et ekstra glass til frysing (gjelder spesielt nydiagnostiserte).

NB: Unngå langvarige eller smertefulle undersøkelser uten å gi hydrokortison hvis diagnosen mistenkes, det kan være livstruende!

Stimulasjonstester

Ved tvil om diagnosen foretas en ACTH stimulasjonstest (ikke nødvendig ved typiske prøver/klinikk). Standard kort ACTH-test (0,25 mg/m2) er skreeningtest for manifest, primær binyrebarksvikt. Ved mistanke om CAH måles 17-OH-progesteron, 11-deoksykortisol eller andre hormonforstadier før og under ACTH-test, i tillegg til s-kortisol. For utredning av sekundær svikt, se egne oversikter (bl.a. litteraturreferansene til dette kapitlet).

Spyttkortisol

Måling av kortisol i spytt er en pålitelig screeninganalyse som gjenspeiler den frie og biologisk aktive fraksjonen av kortisol. Analysen kan tenkes brukt som screening ved mistanke om mulig kronisk binyrebarksvikt. Patologisk lave verdier bør kontrolleres (bekreftes) i blodprøve (måling av s-kortisol og p-ACTH).

Etiologisk diagnose og screening for assosierte tilstander:

Ta grundig anamnese inkl. familieanamnese. Foreligger det assosierte tilstander?
17-OH-progesteron og 11-deoksykortisol ved mistanke om CAH.
Anti-21-hydroksylase (binyrebarkantistoffer). S-ultralange fettsyrer (VLCFA) hos nyfødte og alle gutter (adrenoleukodystrofi).
Screening for andre auto-immune sykdommer; TSH, fT4, anti-TPO, B12, Cøliaki screening, HbA1c og s-glukose.

Billeddiagnostikk

Bare indisert ved mistanke om infeksjon, blødning eller tumor.
CT gir god framstilling av og er best for å visualisere binyrene og tar kort tid. Ev suppler med MR ved patologiske funn.

Genetisk diagnostikk (EDTA-blod)

• Autoimmun Addisons sykdom: AIRE-genet på kromosom 21 (Autoimmunt polyendokrint syndrom type I).  Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland Universitetssykehus.
• CAH: 21-hydroksylase-genet på kromosom 6.  Avdeling for medisinsk genetikk OUS. Andre gener kan undersøkes på Hormonlaboratoriet, OUS, eller ved Karolinska Sjukhuset Stockholm (Klinisk genetiska avdelningen).
• ADL: ABCD1-genet på X-kromosomet.  Avdeling for medisinsk genetikk OUS.
• For andre genetiske undersøkelser henvises til spesiallitteratur.

Behandling og oppfølging

A. Akutt Addison-krise – se akutt veileder i pediatri

NB: Ikke bruk Solu-Medrol^® (metylprednisolon) som ikke har mineralokortikoid effekt som injeksjon (im/iv) i akutt situasjoner. Bruk Solu-Cortef^® (hydorkortison).

B. Substitusjonsbehandling ved kronisk binyrebarksvikt

Glukokortikoider: Hydrokortison eller kortisonacetat er vanligvis første valg hos barn grunnet kort virkningstid og lav potens (liten veksthemmende virkning).  Hydrokortison er det som er brukt og anbefalt internasjonalt. Vanlig startdose er hydrokortison 12 mg/m²/døgn eller kortisonacetat 15 mg/m²/døgn, fordelt på 3 (ev 4) doser med høyest dose om morgenen (begge på registreringsfritak (5 mg eller 2,5 mg tbl), ev mulig å få laget kapsler eller mikstur ved sykehusapotek). Vedlikeholdsdose kan variere (8-15 mg/ m²/døgn) avhengig av diagnose (vanligvis høyest ved CAH og lavest ved sekundær binyrebarksvikt).  Dosering styres etter kliniske tegn på hypokortisolisme (trøtthet, hypoglykemi (om morgenen), vekttap, magesmerter) eller hyperkortisolisme (Cushingoid trekk). Viktig å monitorere vekst, vekt og skjelettmodning. Gi lavest mulig dose som gir trivsel og normal tilvekst.  Fortsatt hyperpigmentering indikerer undersubstitusjon av glukokortikoid. ACTH-målinger kan i praksis ikke brukes til å regulere dosen (unntak CAH – se nedenfor).

Bruk av syntetiske glukokortikoider (prednisolon, prednison, deksametason) anbefales ikke hos barn i vekst, grunnet lang halveringstid (og virkningstid), men kan brukes hos ungdommer som er ferdig utvokst hvis man ikke kommer i mål med vanlig behandling (f.eks prednisolon 3-5 mg/m² fordelt på 2 doser med 12 timers intervall – obs lite mineralkoritkoid virkning og krever økt dose av mineralkortikoider). Plendaren^® er medikament med modifisert frisetting av hydorkortison som kan gis x 1 daglig. Det er ikke godkjent til bruk for små barn ennå men kan brukes hos ungdommer som er utvokst (dekkes etter individuell søknad). Startdose vanligvis 20-30 mg daglig i 1 dose.

Ekvivalente doser av glukokortikoider 
1 mg hydrokortison = 1,25 mg kortisonacetat = 0,2 mg prednisolon = 0,05 mg dexametason. 50 mg hydrokortison har mineralkortikoid effekt tilsvarende 0,1 mg fludrokortison. 

Mineralkortikoider: Ved primær binyrebarksvikt gis tillegg av fludrokortison (Florinef®) 0,05-0,2 mg/døgn gitt i en dose. Kontroller elektrolytter, renin, aldosteron (bør helst måles om morgenen, liggende) og blodtrykk. Spør om salthunger og ortostatisme. Dosen med fludrokortison er optimal dersom renin ligger innenfor eller opptil x 2 øvre referanseområde. Dosen bør reduseres dersom renin ikke er målbart og økes hvis renin er høyere en x 2 øvre referanseområde. Spedbarn (< 1 år) kan kreve høyere doser, samme gjelder pasienter som behandles med glukokortikoider , som har liten eller ingen mineralokortikoid effekt (f.eks Prednisolon).  Mineralokortikoid-dosen justeres ikke av alder eller overflateareal fordi aldosteronsekresjonen er nesten konstant gjennom hele livet. Dosen med mineralkortikoider trenger ikke å økes ved stress, interkurrent sykdom eller andre påkjenninger.
Spedbarn (salttapende CAH) kan ha behov for salttilskudd (natriumklorid) på ca. 1-3 gram daglig, delt på 1 eller flere doser i løpet av dagen for å motvirke salttap. Dette grunnet lav natrium innhold i morsmelk/morsmelkerstatning og en relativ motstand mot renal mineralokortikoider i denne aldersgruppen. Viktig å kontrollere blodtrykk hos spebarn som bruker salttilskudd (økt risiko for hypertensjon).

Suppresjonsbehandling ved CAH:
Prinsippet er å sikre jevn suppresjon av ACTH for å hindre overproduksjon av hormonforstadier og androgener med uønsket virkning (se og akuttveileder). Dosering og medikamentvalg er slik skisset ovenfor. CAH krever ofte relativt høye doser glukokortikoider og det å finne den riktig balanse mellom tilstrekkelig supprimering av androgen produksjonen versus overdosering av glukokortikoider kan være utfordrende. Kontroller renin og hormonforstadier (17-OH-progesteron ved 21-hydroksylasemangel), i tillegg til ACTH.  Prøven tas innen 2 t etter morgendosen av kortison. NB: tas ikke medikamentfastende! Følg med tilvekst, pubertetstegn, trivsel, skjelettmodning. Ikke tilstreb verdier for prekursorene ned i normalområdet, det vil medføre overdosering. Husk at 17-OH-Progesteron økes ved stress og merk at ved høyt 17-OH-Progesteron kan man ha høy reninaktivitet selv om mineralokortikoid- og salttilskuddet er tilstrekkelig.

Måling av s-kortisol i døgnprofil kan være nyttig hvis man ikke kommer i mål med behandlingen. Hormoner (kortisol, 17-OH-Progesteron, androstendion – CAH profil) kan måles ca 4-6 ganger i døgnet (før og 2 timer etter hver dose). Metode for å måle 17-0H progesteron i filtrerpapir prøve er ikke tilgjengelig til bruk i oppfølgingen av CAH per i dag i Norge (er under utarbeidelse).

Forebygging av Addisons krise:
Grundig informasjon og opplæring om sykdommen til barnet og foreldrene. Lær barna å kjenne sine egne symptomer på lavt kortison.. SOS-kapsel og Nasjonalt steroidkort for binyrebarksvikt anbefales. Gi råd om ekstra kortisonacetat, for eksempel 2,5-5 mg ved moderate anstrengelser, før eksamen etc.
Ikke gjennomfør smertefulle prosedyrer uten å gi ekstra kortison.
Ved sykdom/stress: Gi  enkle og skriftlige råd om stressdoser, f.eks. vanlig døgndose ganges med 2-3 (tilsv. ca 50 mg/m²) og fordeles på 4 like doser som gis  hver 6.time Velg en stressdose som er praktisk mtp tablettstyrke og som er lett å huske! Gradvis nedtrapping når stresset har opphørt er ikke nødvendig ved primær svikt (de har ingen egenproduksjon å bevare). Ved betydelig påkjenninger som f.eks. kirurgiske inngrep gi hydrokortison i.v.opp til 100 mg/m² hver 6 time (se tabell under for forslag til dosering ved operasjon og lignende).
Utstyr pasienten med Solu-Cortef^® inj.væske hjemme. Gi skriftlige instrukser og gi foreldrene opplæring i å sette  Solu-Cortef^® i.m  i akutte situasjoner:

Retningslinjer for nedtrapping av høydose glukokortikoidbehandling:
Halver dosen med 1-2 ukers intervall til vedlikeholdsdose 20-40 mg/m² kortisonacetat per dag. Deretter gradvis seponering over like mange uker som høydosen ble gitt, etterhvert ev. som doser gitt hver andre dag. Gi stressdoser ved sykdom under nedtrappingsperioden. Vurder å gi stressdoser ved påkjenninger inntil 6-12 md. etter avsluttet høydosebehandling.

Langvarig bruk av inhalasjonssteroider:
Slik behandling vil kunne gi sekundær binyrebarksuppresjon. Risikoen er størst hos de som bruker store dose inhalasjonssteroider, men er også rapporterte ved bruk av moderate doser. Man vil da finne både lavt s-kortisol og p-ACTH. Synacten test vil kunne avdekke binyrebarksuppresjon og/eller redusert kortisolrespons ved stress. Langvarig behandling med høydose inhalasjonssteroider bør trappes ned gradvis og stressdoser gis ved sykdom under nedtrappingsperioden og i tiden etterpå (se ovenfor).

Tabell 1: Behandling ved operasjon, tannbehandling etc

C. Isolert aldosteronmangel og aldosteronresistens

Bakgrunn

Sjeldne genetiske tilstander (syntesedefekter, perifer resistens med pseudohypoaldosteronisme).

Symptomer og funn

Polyhydramnion, nedsatt trivsel, dårlig vekst, periodevis feber, oftest salttap ev. salttapskrise og hyperkalemisk acidose.

Diagnostikk og utredning

Standardiserte målinger av aldosteron og plasma renin (for eksempel målt liggende og etter 3 timer oppegående), elektrolytter i blod og urin, pH og blodtrykk er viktig differensialdiagnostisk. Ved aldosteronsyntesedefekt er aldosteron lav og renin høy, mens ved aldosteronresistens er både aldosteron og renin høy. For tolkning av prøver og diagnostikk, se spesiallitteratur. Ved aldosteronresistens er det viktig å utelukke misdannelser i urinveiene.

Behandling

Ved isolert aldosteronsyntesedefekt gis store menger salt og fludrokortison. Pseudohypoaldosteronisme type I behandles med salttilskudd og ev. indometacin.

Prosedyrer og verktøy

• Pediatric endocrinology, UpToDate
• Corticosteroids, BNF for Children
• Endocrine system, BNF for Children

Nyttige adresser

• Autoimmun Addisons sykdom: Register for organspesifikke, autoimmune sykdommer
• Flerregional behandlingstjeneste for usikker somatisk kjønnsutvikling, Haukeland Universitetssykehus og OUS
• Senter for Sjeldne Diagnoser, SSD
• Pasientforeninger: Morbus Addison Forening
• Riksföreningen för CAH
• Adrenoleukodystrofi: Frambu senter for sjeldne funksjonshemninger

Litteratur

1. Vårdprogram för adrenogenitalt syndrom (fra den svenske Barnelegeforeningen): http://www.blf.net/endodiab/vprogags.htm
2. Brook`s Clinical Paediatric Endocrinology, 5^th Edition. Willey-Blackwell, 2008.
3. Sperling MA (red.). Pediatric Endocrinology. Saunders, Philadelphia, PA. 2014.
4. Ranke MB (red.). Diagnostics of Endocrine Functions in Children and Adolescents. Karger, Basel, 2011.
5. Nasjonal Veileder i Endokrinologi: www.endokrinologi.no
6. Husebye ES et al. Nytt steroidkort ved binyrebarksvikt. Tidsskr Nor Legeforening 2012;132:2043-4.
7. Løvås K, Erichsen MM, Husebye ES et al. Primær binyrebarksvikt – årskaker diagnostikk og behandling. Tidsskr Nor Legeforen nr 2 2006; 137:540-3.
8. Nemoen I, Husebye ES, Myhre AG, Løvås K. Klassisk medfødt binyrebarkhyperplasi. Tidsskr Nor Legeforen nr 7-8 2017; 125:155-158.
9. Park J, Didi M, Blair J. The diagnosis and treatment of adrenal insufficiency during childhood and adolescence. Arch Dis Child 2016;101:860-865.
10. Bornstein SR, et al. Diagnosis and Treatment of Primary Adrenal Insuffiency: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2016; 101(2): 364-389.
11. Arlt W, Allolio B. Adrenal insufficiency. Lancet 2003;361(31):1881-1893.
12. Speiser PW, Azziz R, Baskin LS et al. A Summary of the Endocrine Society Clinical Practice Guidelines on Congenital Adrenal Hyperplasia due to Steroid 21-Hydroxylase Deficiency. International Journal of Pediatric Endocrinology 2010.
13. Hindmarsh, PC. Management of the child with congenital adrenal hyperplasia. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 2009; 23:193-208.

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Anne Grethe Myhre

Revidert 2009: Anne Grethe Myhre og Robert Bjerknes