Bakgrunn

Det er vanlig å definere kortvoksthet som høyde < 3 prosentilen (< -2.0 standard deviasjoner (SD)) i forhold til alder. De fleste barn som befinner seg under 3 prosentilen er imidlertid friske og trenger ikke utredning. Høyde bør vurderes opp mot det genetiske potensialet med beregning av midtforeldrehøyde (MFH) og targethøyde (se nedenfor). Det er også viktig å vurdere veksthastigheten, slik at om det foreligger vekstretardasjon, dvs kryssing av to prosentilkanaler før 5 års alder eller en prosentilkanal deretter, foreligger det også indikasjon for utredning. Barn med høyde < 3 prosentilen med avflatning av sin tilvekst, barn som ligger under targethøyden, eller barn med høyde < -2.5 SD, skal utredes. Barn kan for øvrig normalt krysse prosentillinjer i de første to–tre leveår og i puberteten.

Årsaker

Normal variasjon: Barn med genetisk kortvoksthet har typisk korte foreldre, normal tilvekst og skjelettalder svarende til kronologisk alder. Barn med konstitusjonelt forsinket vekst og pubertet har typisk ofte familieanamnese på samme tilstand og forsinket skjelettmodning. Vanligst hos gutter.

Endokrine årsaker: Veksthormonmangel (medfødt/ervervet, fullstendig/delvis, isolert/utfall av andre hypofysehormoner), veksthormonresistens (nedsatt produksjon av IGF-I eller perifer resistens for IGF-I), hypotyreose, økt mengde glukokortikoider (endogent eller eksogent), hypogonadisme (forsinket eller manglende pubertet).

Syndromer: Turner, Aarskog, Williams, Noonan, Prader-Willi, XY/X0 gonadedysgenesi og andre.

Kroniske sykdommer: Mage/tarmsykdommer (cøliaki, inflammatorisk tarmsykdom), nyresykdommer, hjertesykdommer, lungesykdommer (astma, cystisk fibrose) og andre.

Skjelettdysplasier: Leri-Weill dyschondrosteose, hypokondroplasi og andre.

Andre: Barn født små for gestasjonsalder (SGA, fødselsvekt/lengde < 3 prosentilen) som ikke viser innhentingsvekst innen fire års alder. Underernæring. Psykososial deprivasjon.

Diagnostikk og utredning

Anamnese

Høyde- og pubertetsutvikling i familien bør dokumenteres (sen pubertetsutvikling bør vekke mistanke om konstitusjonelt forsinket vekst og pubertet). Regn ut midtforeldrehøyden (MFH) for henholdsvis jenter ((fars høyde - 13 cm) + mors høyde)/2 og gutter ((mors høyde + 13 cm) + fars høyde)/2. Regn ut targethøyden (targethøyde = MFH ± 10 cm) og merk inn på vekstkurven. Vurder neonatale forhold som fødselsvekt og svangerskapslengde. Hypoglykemi, ikterus og mikropenis hos den nyfødte bør vekke mistanke om hypofysesvikt. Spør etter gastrointestinale symptomer og psykososiale forhold.

Klinisk vurdering

Det er viktig med eksakte lengde-/høydemålinger. Ved måling av høyde bør en anvende nøyaktig (digital) høydemåler. Ved måling står barnet med føttene sammen og med hælene, baken og skuldrene inntil måleapparatet/veggen. Barnet blir bedt om å «stå rett». Måling blir så utført med hodet i «Frankfurt plan» (horisontal linje mellom laveste orbita-nivå til tragion). Lengden leses av til nærmeste millimeter. Barn under to års alder blir målt liggende med lengdemåler (for eksempel Harpenden^® lengdemåler). Barnet måles uten bleie. Hodet blir ført inntil endeplaten i «Frankfurt plan» (vertikal linje mellom laveste orbita-nivå til tragion). Barnet skal ligge rett, med rett linje fra vertex til pubis. Skuldre og hofter horisontalt på denne linjen. Begge bena skal være utstrakte og den flyttbare platen føres så opp til fotsålene. Lengden leses av til nærmeste millimeter. Målene plottes i prosentilskjema. NB! Plott også inn eldre tilgjengelige data på vekstkurven for å kunne vurdere tilvekst over tid. Fordi det ikke er lett å «se» dysproporsjonal vekst, er målinger av sittehøyde og armspenn naturlig del av den kliniske vurderingen (for å utelukke noen former av skjelettdysplasi). Pubertetsstadium undersøkes og registreres (Jenter: Tanner stadium for bryst- og pubishårvekst (B1-5, P1-5); Gutter: Testikkelvolum (målt med Prader orkidometer) og pubeshårvekst (P1-5) (se kapittel Normal pubertet)). Ved generell klinisk undersøkelse bør en se spesielt etter dysmorfe trekk (syndrom?), umodent ansikt og framstående abdomen (veksthormonmangel?), midtlinjedefekt (hypofysesvikt?). Det bør også gjøres en orienterende nevrologisk undersøkelse.

Blodprøver som kan være aktuelle

Hb, SR, malabsorbsjonsprøver (s-folat, e-folat, s-ferritin, s-jern, fødemiddelantistoffer), Na, K, Cl, Ca, P, ALP, IGF-I, IGFBP3, TSH, f-T4, prolaktin og andre hypofysehormoner (binyrebarkhormoner, kjønnshormoner), kromosomanalyse hos jenter (og hos gutter om kjønnskromosomavvik mistenkes), nyre- og leverfunksjonsprøver. Urinstiks hører også med. Genetiske analyser har økende plass i utredningen (se nedenfor).

Endokrine tester

Mistanke om veksthormonmangel må utredes videre med bl.a. endokrinologiske tester. Diagnosen er lett hvis det foreligger absolutt veksthormonmangel. Da måles lavt IGF-I, lav tilveksthastighet og en finner gjerne typiske kliniske trekk med umodent ansikt og framstående abdomen. Ved delvis veksthormonmangel frembys ofte ikke disse trekkene. Ved positiv auxologi (avvikende vekstmønster) og lavt IGF-1 i minst to prøver foreligger det indikasjon for veksthormon stimulasjonstest. Det finnes mange slike tester, men det er viktig å forholde seg til og skaffe seg erfaring med noen få. I Norge er vanlig å anvende arginin-insulin-test. Hos barn under 2 år anbefales ofte arginin-glukagon test. Andre vanlige stimulasjonstester inkluderer fysisk aktivitet (ofte brukt som screening test) og klonidin-test. Om høyeste veksthormonkonsentrasjon i løpet av testen er over 10 mikrogram/L etter stimulasjonstest taler dette sterkt imot klinisk signifikant veksthormonmangel. Verdier mellom 7.5 og 10 mikrogram/L må tolkes opp mot kliniske funn (vekstmønster) – men fører i klinisk praksis sjelden til oppstart av veksthormonbehandling.

Det foreligger ikke behov for slik stimulasjonstest når det foreligger typisk avvikende vekstmønster, gjentatte lave IGF-1 verdier, positive MR funn (se under «Bildediagnostikk») eller andre hypofyseutfall. Diagnosen veksthormonmangel blir i klinisk hverdag derfor stilt etter en totalvurdering av klinikk, målinger av IGF-I, veksthormonstimulasjonstester, samt ulike former for bildediagnostikk (først og fremst bestemmelse av skjelettalder, ev. supplert med bilder av hypofyse/hypothalamus). Uttalt veksthormonmangel er enkel diagnose å stille, men partiell veksthormonmangel kan være vanskelig. Derfor anbefales det kollegialt samarbeid i den beslutningsprosessen. Dersom det er mistanke om veksthormonresistens utføres IGF-1-generasjonstest.

IGFBP-3 kan måles som supplement til IGF-1. Det kan være en nyttig tilleggsundersøkelse hos barn under tre år hvor IGF-1 kan måles lavt selv om det ikke foreligger veksthormonmangel.

Det er viktig å kjenne til metodene laboratoriet anvender for måling av veksthormon (VH), IGF-1 og IGFBP-3. Måling av VH utføres i Norge oftest med Immulite 2000, med «WHO NIBSC 2nd IS 98/574» som referanse preparat, hvor 1 mikrogr/L samsvarer 3 mE/L.

Bildediagnostikk

Rtg. venstre hånd tas for bestemmelse av skjelettalder og prediksjon av slutthøyde. I Norge har en tradisjonelt brukt skjelettalderbestemmelse basert på Greulich og Pyles atlas og slutthøyden beregnes ut fra tabellene til Bayley og Pinneau. Det er viktig å ha i mente at skjelettalderbestemmelse krever erfaring og unøyaktig tolkning kan fort gi feilaktig slutthøydeantydning. I senere år har en automatisert metode, BoneXpert, vært brukt ved flere sykehus. Rtg. totalskjelett er indisert hvis det foreligger mistanke om skjelettdysplasi (dysproporsjonal vekst). Tolkning av slike bilder trenger stor erfaring. MR cerebrum med spesialsnitt av hypothalamus og hypofyse er indisert ved sterk mistanke om veksthormonmangel eller annen form for hypofysesvikt.

Genetisk utredning

Vanlig kromosomanalyse er indisert hos jenter med kortvoksthet (Turner syndrom) eller ved mistanke om kromosomavvik hos en kortvokst gutt (45,X0/46,XY gonade dysgenesi). Analyse av SHOX-genet er indisert ved mistanke om Leri-Weill dyschondrosteose (korte legger, underarmer, Madelung deformitet, økt sittehøydeposent (> 2.5 SD). Samarbeid med genetiker anbefales ved mistanke om andre genetiske tilstander, i VH-IGF-1 aksen (forskjellige former av VH-resistens/insensitivitet), eller i dannelsen av ben/brysk (diverse former av skjelettdysplasier som kan presenteres som kortvoksthet, men gjerne med andre spesifikke kliniske funn).

Behandling

Genetisk kortvoksthet: Generelt ingen behandling. Konstitusjonelt forsinket vekst og pubertet: Pubertetsinduksjon med kjønnssteroider kan være aktuelt. Denne tilstand behandles ikke med veksthormon.

Endokrinologiske årsaker: Kausal behandling der dette er mulig supplert med substitusjonsbehandling (veksthormonmangel behandles med veksthormon).

Syndromer: Ved Turner og Prader-Willi syndrom (PWS) er veksthormonbehandling indisert.

• Ved PWS gjelder følgende (se også omtale i Veileder i Nyfødtmedisin):
• VH ved PWS har vært i bruk i Norge siden 2002 for forbedring av vekst og kroppssammensetning. Det gir økt muskelmasse som også er gunstig for styrke og mobilitet.
• Ved PWS er det ingen konsensus for når man tidligst bør starte VH-behandling, men studier har støttet oppstart mellom 4-6 måneders alder. Noen internasjonale sentra behandler allerede fra 3 måneders alder. 
• Man bør vurdere å gjøre polysomnografi (PSG) av alle barn med PWS.
• Før oppstart av VH skal barnet ha gjennomført en PSG. VH kan teoretisk forverre perifer apne pga vekst av lymfoid vev. Det er ønskelig at det henvises til PSG allerede ved utskrivelse fra nyfødtavdeling pga mulig ventetid på undersøkelsen.
• Barnet henvises til barneendokrinolog som vurdere behovet for utredning før oppstart, men VH-stimulasjonstester anses ikke som nødvendig.
• PSG gjentas om lag 3 mnd etter start av VH-behandling.
• Viser for øvrig til Frambu sine nettsider for detaljer rundt oppfølging.

Kroniske sykdommer: Optimalisere behandling av underliggende årsak. I meget sjeldne tilfeller med uttalt kortvoksthet kan prøvebehandling med veksthormon være aktuelt (f.eks. hos enkeltpasienter med juvenil idiopatisk artritt). Kortvoksthet som oppstår hos pasienter med kronisk nyresykdom behandles også med veksthormon (se kapittel Kronisk nyresvikt – oppfølging og behandling).

Skjelettdysplasier: Leri-Weill dyschondrostenose (SHOX-delesjon) behandles med veksthormon når indisert. Ortopedisk oppfølging og behandling.

Andre: Barn født små for gestasjonsalder (SGA): Indikasjon for veksthormonbehandling er godkjent for de barna som ikke får innhentingsvekst, hvor aktuell høyde er < - 2SDS, > 1 SDS under midtforeldrehøyden, hvor kronologisk alder er > 3–4 år og tilveksthastigheten siste året har vært < 0 SDS.

Prosedyrer og verktøy

• Growth retardation, UpToDate
• Pediatric endocrinology, UpToDate

Referanser

1. Ranke MB, Mullis P-E (red.). Diagnostics of Endocrine Function in Children and Adolescents. Karger, Basel, 2011.
2. Dattani MT, Brooks CGD (red.). Brook’s Clinical Pediatric Endocrinology, 7th ed. Wiley-Blackwell, New Jersey, 2019.
3. Wit J-M, et al. Towards a Rational and Efficient Diagnostic Approach in Children Referred for Growth Failure to the General Paediatrician. Horm Res Paediatr 2019; 91: 223–240.
4. Shapiro L, et al. Whole-exome sequencing gives additional benefits compared to candidate gene sequencing in the molecular diagnosis of children with growth hormone or IGF-1 insensitivity. Eur J Endocrinol 2017; 177: 485–501.
5. UpToDate 2019, flere avsnitt: Diagnostic approach to children and adolescents with short stature. Causes of short stature. Treatment of growth hormone deficiency in children.
6. Prader-Willi syndrome. https://frambu.no/diagnosebeskrivelse/medisinsk-beskrivelse-prader-willis-syndrom/?c=45&d=738

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Pétur B. Júlíusson og Robert Bjerknes

Revidert 2009: Pétur B. Júlíusson og Robert Bjerknes

Revidert 2019: Pétur B. Júlíusson, Hilde Bjørndalen, Unni Mette S. Köpp og Robert Bjerknes