Bakgrunn

Turner syndrom (TS) skyldes mangel på ett, eller deler av ett X-kromosom hos fenotypiske jenter. Forekomst angis som 1 av 2000-4000 jenter.

Symptomer og funn

Karakteristiske trekk er vekstforstyrrelse som viser seg med ett eller flere trekk som kortvoksthet, dysproporsjonalitet med relativt korte ekstremiteter, kort nakke, cubitus valgus, kort 4. og 5. metakarp, Madelungs deformitet, skoliose, genu valgum, tilsynelatende høy gane, endret kraniofacial morfologi med mikrognati og dårlig funksjon av tubae eustachii.
Gonadesvikt fører til manglende, forsinket eller ufullstendig pubertet og infertilitet/redusert fertilitet. Østrogenmangel vil medvirke til lav bentetthet.
Obstruksjon av lymfekar fører til hånd- og fotryggsødemer, nakkefold og negldysplasi, spesielt i spe- og småbarnsalder,

Det er overhyppighet av medfødte hjerte-karmisdannelser (bl.a bicuspide aortaklaffer (15- 30 %) koarktasjon av aorta (7-18 %), dilatasjon av aorta ascendens, forlenget aortabue og anomalt munnende lungevener), samt økt forekomst av forlenget QT-tid.

Hypertensjon forekommer hos 20-40 % av jenter under 16 år med TS og hos 60 % av voksne med TS.

Kombinasjonen av hjerte/kar-misdannelse(r) og hypertensjon øker risiko for aortadisseksjon.

Det er økt forekomst av nyre- og urinveismisdannelser samt økt risiko for urinveisinfeksjoner.

Myopi, hypermetropi, amblyopi, strabisme og ptose sees også relativt ofte hos jenter med TS.

Det er økt tendens til residiverende otitter og nedsatt hørsel.
Hypotyreose, cøliaki, diabetes type 1, inflammatorisk tarmsykdom, nedsatt glukose-toleranse, alopeci, vitiligo, samt økt antall pigmenterte nevi forekommer hyppigere ved TS enn i normalbefolkningen.

Jenter med TS har en karakteristisk nevropsykologisk profil. IQ er normal eller over det normale hos 90 %. Mange har imidlertid spesifikke problemer som dyskalkuli, konsentrasjonsvansker og kan ha vanskeligheter med å tolke sosiale koder. For utfyllende informasjon og forslag til utredningsverkstøy - se ref.1.

Diagnostikk og utredning

Diagnosen stilles som regel ved en vanlig kromosomundersøkelse (lymfocytter i blod).

Ett helt X-kromosom kan mangle (45 X0), det kan være delesjon av den korte eller den lange armen av et X-kromosom (46 XXp- eller 46 XXq-) eller det kan foreligge en ring-form av det ene X-kromosomet (46 Xr(X)). Mosaikktilstander, der noen celler har normal karyotype og andre celler har kromosomavvik, er vanlig forekommende. Dersom Y-kromosom-materiale er påvist ved kromosomundersøkelsen, bør gonadene fjernes, se under Behandling og oppfølging.

Ved klinisk mistanke om TS, men normal feminin karyotype 46 XX i lymfocytter, anbefales det å gjøre en kromosomundersøkelse enten av mucosaceller fra kinnslimhinne eller av fibroblaster.

Etter at diagnosen TS er stilt, skal det legges en plan for primærutredning og den videre oppfølging.
Primærutredningen omfatter:

• Blodtrykksmåling alle ekstremiteter.
• Blodprøver: TSH, FT4, IGF1, IGF BP3, D-vitamin-status
• Hjerteundersøkelse: Klinisk undersøkelse, EKG, ekkokardiografi og MR med henblikk på hjertefeil.
• Ultralyd nyrer: Nyre-og urinveismisdannelser?
• Øre-nese-hals-undersøkelse inkludert audiometri
• Øyelegeundersøkelse: For å avdekke eventuell strabisme, amblyopi, myopi eller hypermetropi.
• Klinisk undersøkelse med spørsmål om hofteleddsdysplasi hos nyfødte
• Undersøkelse av hud med tanke på nevi
• Tannhelseundersøkelse: pga bittanomalier (pga kortere og bredere underkjeve) samt tynn tannemalje.

Behandling og oppfølging

TS medfører økt risiko for sykdom i mange organsystemer, og det er derfor nødvendig med en strukturert oppfølging. 

Y-kromosom-materiale detekteres best ved PCR med Y-spesifikke prober (ikke SRY-probe da locus for gonadoblastom ikke inkluderer SRY-genet). Dersom Y-kromosom-materiale er påvist ved kromosom-undersøkelsen, bør gonadene fjernes på grunn av økt risiko for gonadoblastom. Det har vært praksis i Norge at gonadektomi gjøres tidlig/før pubertetsalder; tidspunkt for operasjon skal diskuteres og avgjøres av regionalt DSD-team.

Behandlingens siktemål er å oppnå maksimal høydetilvekst, gjennomgå pubertet med utvikling av normale sekundære kjønnskarakteristika og normal vekst av uterus, forebygge osteoporose, samt oppdage og behandle sykdom og avvik som kan påvirke livskvaliteten. Underveis er det viktig å gi pasient og familie god opplæring om tilstanden og hjelpe dem til å akseptere situasjonen.

Regelmessig oppfølging:

• Ved hver konsultasjon: Måling av høyde, vekt, sitte-høyde, blodtrykk.
• Årlig undersøkelse av hud med tanke på nevi, eventuell henvisning hudlege.
• Årlige blodprøver: TSH, FT4, Cøliakiscreening, IGF1/IGF BP3, Blodsukker, HbA1c, ASAT, ALAT, ALP.  Fra 10 års alder: D-vitamin-status, lipidstatus, FSH, LH, østradiol, anti-Müller hormon (AMH) - ikke nødvendig å gjenta etter første måling.
• Klinisk vurdering av skoliose hver 6. måned etter oppstart av veksthormonbehandling
• Hjerteundersøkelse inkludert ekkokardiografi og MR gjentas fra hvert år til hvert 5. år avhengig av funn ved primærutredning.
• Audiometri: hvert 3. år fram til 18 års alder.
• Bentetthetsmåling: Ved oppstart av østrogenbehandling, deretter hvert 5.år. Ved vurdering av bentetthet med henblikk på osteopeni/osteoporose, må det justeres for kroppsstørrelse.
• Ultralyd lille bekken: Vurdering av form og størrelse på uterus og ovarier er aktuelt når pasienten nærmer seg tidspunkt for pubertetsinduksjon.
• Pedagogisk/psykologisk vurdering: Nevropsykologisk evaluering anbefales i førskolealder, ved skolestart, ved overgang til ungdomskole og eventuelt hvis det oppstår spesielle problemer.
• Odontologisk oppfølging avhengig av funn ved første undersøkelse

Høydetilvekst/ veksthormonbehandling

Dersom diagnosen er stilt i nyfødtperiode, startes veksthormonbehandling når årlig høydetilvekst faller av i forhold til friske jenter. Hos jenter som diagnostiseres senere, startes veksthormonbehandling så raskt som mulig.

Dosen er 0,050 mg/kg/døgn(1,3-1,5 mg/m2/døgn) for de fleste. Kan økes til 0,068 mg/kg/døgn (2,0 mg/m2/døgn) hvis slutthøydepotensialet er påvirket negativt. Kontroller tilveksten minst hver 4.-6. måned det første året, senere minst hver 6. måned. Dosen justeres etter vekt og IGF1-nivå, som måles minst årlig. Ideelt sett bør IGF1 verdien ikke være høyere enn 2 SD over gjennomsnitt for alder.

Behandlingen fortsetter til årlig tilvekst er < 2 cm.
Realistisk høydegevinst er 5 - 8 cm over forventet/beregnet slutthøyde. Slutthøyden påvirkes av høyde ved start av veksthormonbehandling, antall år med behandling, samt biologiske foreldres høyde.

Kombinasjonsbehandling med veksthormoner og androgener (oxandrolon) kan være hensiktsmessig dersom diagnosen stilles sent (fra ca 10 års alder eller senere) og perioden med veksthormonbehandling før oppstart av pubertetsinduksjon blir kort. Obs risiko for tegn til virilisering. Dette kan gi økt slutthøyde på ca 2-5 cm

Anbefalt startdose er Oxandrolon 0,03 mg/kg/dag. Dosen skal ikke overstige 0,05 mg/kg/dag. Oxandrolon seponeres før oppstart av østrogen.

Pubertet

Pubertetsinduksjon startes i samråd med pasient og foreldre – vanligvis mellom 11 og 12 års alder. Målet er utvikling av normal brystutvikling og normal vekst av uterus. Det anbefales at pubertetsinduksjonen strekker seg over 2-3 år. Østrogen i form av plaster anbefales. Transdermalt 17β østradiol( Estradot» 25 mikrogram/24 timer gir mulighet for en gradvis opptrapping av dosen i forhold til vekt.

Startdosen avhenger av vekt:

< 40 kg: 3,1 mikrogram (1/8 plaster/12 timer)

40 – 60 kg: 4,2 mikrogram (1/6 plaster/12 timer).

Plasterdelen settes på om kvelden og fjernes om morgenen. Første opptrapping etter 9 måneder, deretter opptrapping hver 6. til 9. måned avhengig av klinisk effekt og blodprøver.

Etter 2 år med østrogen i opptrappende dose, eller når det opptrer gjennombruddsblødning, startes gestagentilførsel i form av Provera^® 10 mg, 10 - 12 dager per måned, både for å oppnå optimal brystutvikling og for å framkalle menstruasjonsblødning. Når opptrappingen av østrogendosen er avsluttet, anbefales fortsatt behandling med transdermalt17β østradiol Estradot^® 50-100 mikrogram med plasterskift 2 ganger pr uke kombinert med gestagen 10-12 dager pr. måned. Dersom pasienten ønsker å bytte til et peroralt alternativ kan et sekvenspreparat (f.eks Trisekvens^®) eller Progynova^® kombinert med Provera^® benyttes. P-piller anbefales ikke, da det gir for lavt østrogentilskudd.

Ved eventuell pubertetsarrest hos jenter med TS som har gått spontant i pubertet, gis østrogen/gestagentilskudd på samme måte som til jenter som får pubertetsinduksjon, bortsett fra at man starter på en høyere østrogendose.

Fertilitet

2 – 5 % av jenter med TS er fertile og kan få egne barn. Egg-donasjon blir antagelig tillatt i Norge fra 2021. Hos pasienter med TS som har gått i spontan pubertet og/eller har mosaikktilstander, har nedfrysning av ovarialvev vært diskutert. Oppfølgingstudier etter kryopreservasjon av ovarialvev fra TS-jenter har så langt ikke vist at dette har medført vellykkede svangerskap. Den norske bioteknologi loven endres fra 2021 og muligheter for IVF hos kvinner med TS vil da også kunne bli endret.

Oppfølging av gravide kvinner med TS er en spesialist-oppgave. Systematisk oppfølging er nødvendig for å avdekke de tilstandene som ofte sees ved TS, slik at aktuell behandling kan startes til riktig tid.

Oppfølging etter 18 års alder

Opplæring og stadig informasjon til pasient og foreldre er nødvendig, slik at de blir i stand til å ivareta egen/ barnets helse og utvikling. Lokale forhold vil avgjøre hvem som skal ha hovedansvar for den videre oppfølgingen som må være multidisiplinær og bestå av endokrinolog, gynekolog, kardiolog og øre-nese-hals-spesialist.

Prosedyrer og verktøy

• Pediatric endocrinology, UpToDate
• Sex hormones, BNF for Children
• Endocrine system, BNF for Children

Referanser og litteratur

1. Gravholt C H et al: Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome meeting. Eur J of Endocrinol2017, 177;G1-G70
2. Bjerknes R, Júlíusson PB, Hagenäs L. Pubertetsinduksjon med transdermalt østrogen hos jenter med Turner syndrom, Pediatrisk Endokrinologi; vol 22, 2008 nr.2.
3. Gravholt C et al Turner – Kend din krop. NovoNordisk 2000
4. UpToDate, søkeord Turner syndrome, april 2018
5. Vårdprogram vid Turners syndrom 2012. Svenska Turnerakademin. http://www.internetmedicin.se/material/Turners_vardprogram_2012.pdf
6.  Management of women with premature ovarian insufficiency, Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology, POI Guideline Development Group, December 2015

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Hilde Bjørndalen

Revidert 2009: Hilde Bjørndalen

Revidert 2016: Hilde Bjørndalen og Kristin Namtvedt Tuv