Bakgrunn

Hypertyreose er en tilstand med forhøyet produksjon og utskillelse av tyroideahormoner (fritt-T4 og T3).

• Det kliniske bildet forårsaket av hormonoverskudd kalles tyreotoksikose.
• Supprimert TSH og forhøyet fritt-T4 og/eller T3 kalles manifest hypertyreose.
• Subklinisk hypertyreose defineres som TSH under normalområdet, med fritt-T4 og T3 i normalområdet.

De aller fleste tilfeller av hypertyreose i barnealder skyldes Graves sykdom med stimulerende TSH-reseptor-antistoff (TRAS). Hypertyreose ses også ved hypertyreot fase av autoimmune og virale tyreoiditter.
Sjeldne årsaker til hypertyreose hos barn inkluderer McCune-Albright syndrom, TSH-produserende adenomer, nodulært toksisk struma hos ungdommer, hypofysær resistens for tyreoideahormoner og aktiverende TSH-reseptor mutasjoner.
Neonatal hypertyreose skyldes i de fleste tilfeller transplacentært overførte TSH-reseptor antistoffer (TRAS) fra mor. 

Symptomer og funn

Graves sykdom debuterer typisk rett før eller i pubertet og er sjelden i småbarnsalder. Sykdommen er vanligere hos jenter. Symptomene kommer vanligvis gradvis. Typisk er struma, økt appetitt, vekttap, tungpust, svette, menstruasjonsforstyrrelser, håravfall og takykardi. Mange opplever også adferdsendring, søvnvansker og dårligere skoleprestasjoner. Nevropsykiatriske symptomer, som indre uro, konsentrasjonsvansker, engstelse, irritabilitet og rastløshet er vanligere hos barn og ungdom enn hos voksne. Økt tretthet er heller ikke uvanlig. Stirrende blikk kan ses (sympatisk overaktivitet), men eksoftalmus er sjelden i barnealder.

Diagnostikk og utredning

Diagnosen stilles ved å måle TSH, fritt-T4, T3, TRAS og anti-TPO.

• Positiv TRAS bekrefter Graves sykdom, og det er ikke nødvendig med ytterligere diagnostikk. Leukocytter med differensialtelling, ALAT og gamma-GT bør alltid måles før behandlingsstart.
• Positiv anti-TPO med negativ TRAS, taler for hypertyreose som ledd i en autoimmun tyreoiditt. Slik hypertyreose er ofte forbigående, og vil ofte kunne gå over i en hypotyreose i løpet av noen uker eller måneder.
• Ved diffust struma, moderat hypertyreose og negativ TRAS kan analysen gjentas etter noen uker. Dersom TRAS fortsatt ikke påvises gjøres ultralyd med doppler som første valg der det er tilgjengelig (alternativt scintigrafi) og annen tilleggsutredning med tanke på årsak.
• Ved mistanke om nodulært toksisk struma utføres tyreoideascintigrafi.

Behandling og oppfølging, inkl. prognose

Ved andre årsaker til hypertyreose enn Graves sykdom, se spesiallitteratur.

Ved påvist Graves sykdom skal behandling startes raskt, helst innen en uke. I prinsippet er det tre mulige behandlingsstrategier: tyreostatisk behandling eller definitiv behandling i form av radiojodbehandling eller kirurgi.

Tyreostatisk behandling er førstevalg hos barn. I Norge benyttes karbimazol (Neo-Mercazole^TM), da alternativet methimazol ikke er registrert. Propyltiouracil skal ikke brukes hos barn pga. risiko for levertoksisitet. Behandling kan gis titrerende ved at man justerer til laveste effektive dose karbimazol som gjør pasienten eutyreot, eller blokkerende med der man benytter en høyere dose karbimazol som gjør pasienten hypotyreot og så supplerer man med/legger til tyroksin.
Titrerende behandling foretrekkes hos barn på grunn av lavere forekomst av bivirkninger.

Titrerende behandling

Startdose karbimazol (Neo-Mercazole^TM): 0,25–0,5 mg/kg/dag, avhengig av fritt-T4-nivå. Døgndoser over 20 mg er imidlertid sjelden nødvendig (ev. 30 mg ved fritt T4 > 60 pmol/L). Døgndosen fordeles på to doser. Ved uttalt sykdom eller dersom et raskere fall i tyroideahormoner ønskes kan det være aktuelt med en startdose på 0,75 mg/kg/dag.

Når pasienten blir eutyreot reduseres dosen med 25–50 %, ved manifest hypotyreose nulles dosen noen dager før karbimazol reinnsettes i 50 % av dosen. Videre dosering vil variere med sykdomsaktivitet, som regel kan dosen gradvis reduseres. Vanlig vedlikeholdsdose er 5 mg x 1 daglig. Mange kan etter hvert redusere til 2,5 mg daglig.

Blokkerende behandling

Startdose karbimazol (Neo-Mercazole^TM): 0,5 mg/kg/dag fordelt på to doser vil vanligvis gi hypotyreose. I sjeldne tilfelter er en døgndose opp til 0,75 mg/kg/dag nødvendig, i hvert fall initialt. Levotyroksin (T4) dose startes når pasienten er eutyreot for å unngå en periode med hypotyreose. Blokkerende behandling kan være aktuelt ved oftalmopati, dersom det er vanskelig å finne frem til rett dose ved titrerende behandling, ved ustabile stoffskifteprøver og/eller høy sykdomsaktivitet. Se eventuelt Veileder i endokrinologi for mer informasjon om blokkerende behandling.

Betablokade som symptomlindring, initialt

Hos pasienter som har uttalte symptomer, med høy hvilepuls, bør betablokade i aldersadekvate doser benyttes. For eksempel propranolol i dose: 1–3 mg/kg/dag fordelt på to doser. Behandlingen avsluttes når pasienten er eutyreot, vanligvis etter 4–6 uker. Behandling med betablokade er kontraindisert ved alvorlig astma.

Videre monitorering av behandling

Pga. stort lager av hormoner i kjertelen kan det ta tid før fritt-T4 og T3 synker (1–3 uker) og pasientene blir eutyreote (4–8 uker). TSH kan være supprimert lenge etter at pasienten blir eutyreot og kan ikke brukes som rettesnor første 4–6 måneder av behandlingen.
Ved oppstart: Kontroll av TSH, fritt-T4 og T3 etter 2 uker og deretter minst hver 3.–4. uke inntil stabilisering av fritt-T4 og T3.
Senere: 2–4 måneders intervaller hele behandlingsperioden.

ALAT og leukocytter med differensialtelling måles månedlig første tre måneder og deretter (minst) to ganger i året. Ved feber må alltid leukocytter med differensialtelling måles raskt. Dette gjelder for hele behandlingsperioden.

Behandlingsvarighet: 3–5 år, eventuelt lenger. Lengst varighet velges for pasienter med dårligst prognose for varig remisjon (mange risikofaktorer for residiv). Risikofaktorer for residiv og sannsynlig behandlingsvarighet bør nedtegnes ved behandlingsstart. I god tid før planlagt seponering bør TRAS-titer kontrolleres. Ved forhøyet titer er varig remisjon usannsynlig og behandling bør kontinueres. Det bør tas hensyn til skolesituasjon ved seponering, slik at man unngår tidlige tilbakefall i eksamensperioder.

Risikofaktorer for residiv etter avsluttet behandling

• Alder under 12 år (før pubertet)
• Kjønn=gutt
• Ikke-Europeisk etnisk bakgrunn
• Stort struma
• Høy fritt T4 ved diagnose (> 40 pmol/L)
• Høyt TRAS-titer ved diagnose (> 4x øvre ref. grense)

Bivirkninger av behandling

Agranulocytose er en sjelden, men potensielt livstruende bivirkning av karbimazol. Opptrer som regel første 2–3 md. av behandlingen, og ved høye doser, men er beskrevet å kunne forekomme etter flere år. Agranulocytose er oftest reversibel ved seponering.
Ved alvorlig nøytropeni med nøytrofile under 0,5 x 10⁹/L: avslutt karbimazolbehandling.
Ved nøytropeni med nøytrofile 0,5–1,5 x 10⁹/L kan prøver monitorers nøye med ukentlige kontroller.
Ved funn av levertoksisitet med transaminasestigning til over 3x øvre referanseverdi bør karbimazolbehandling avsluttes. Ved lett transaminasestigning bør dosereduksjon vurderes, og leverfunksjonsundersøkelser gjennomføres.

Noen pasienter vil oppleve betydelig vektøkning under behandling. Andre mildere bivirkninger forekommer hyppigere hos barn, og omtrent 20 % får bivirkninger av karbimazol. De vanligste er hudreaksjoner, myalgi og artralgi. Milde hudreaksjoner kan ofte behandles med antihistaminer.

Endokrin øyesykdom; Graves oftalmopati

Oftalmopati kan forekomme ved Graves sykdom hos barn og ungdom, og øyesymptomer oppstår som oftest i løpet av de første 6 måneder etter diagnose. Ved øyesymptomer skal pasienten henvises til øyelege med spesialkompetanse, og følges tett da dette raskt kan utvikle seg videre. Ved alvorlige symptomer (synsforstyrrelser og økende utstående øyne) skal pasienten henvises øyelege raskt.
Symptomer: Øyesmerter med øynene i midtstilling og ved bevegelse, røde øyne med konjunktivittsymptomer, hodepine (spesielt foran i hodet), lysskyhet, hovne øyelokk og rennende øyne. Barnelege kan med fordel drøfte disse pasientene “voksen”-endokrinolog, se veileder i endokrinologi for mer informasjon om oftalmopati.

Dårlig behandlingsoppfølging

Dårlig compliance kan være et problem ved Graves og bivirkninger kan medvirke til dette. Dersom det er vanskelig å oppnå eutyreose ved «adekvat karbimazolbehandling» bør compliance vurderes. God behandlingskontroll har betydning for prognose og behandlingsoppfølging bør være et tema ved kontrollene. Dosett bør anbefales til alle pasientene.

Oppfølging etter avsluttet behandling

De fleste tilbakefall av sykdommen skjer første året etter avsluttet behandling, men tilbakefall kan også forekomme på senere tidspunkt. Etter avsluttet behandling anbefales det kontroll av TSH, fritt-T4 etter 4–6 uker, deretter hver 2.–3. måned det første året, og hver 6. måned det andre året etter avsluttet behandling. Etter to år anbefales årlige kontroller i minst 10 år etter avsluttet behandling. Oppfølging gjøres også for å påvise autoimmun hypotyreose. Det er også viktig at pasient/foreldre kjenner til sympomer på hyper-/hypotyreose og har lav terskel for kontakt med lege dersom dette foreligger.

Håndtering av residiv

Vanligvis benyttes medikamenter ved første residiv, men radiojodbehandling bør overveies dersom det er vansker med medikamentell behandling (dårlig compliance på grunn av bivirkninger). Radiojodbehandling gis i ablasjonsdoser og vil være førstevalg fra andre residiv hos barn over 10 år. Ved oftalmopati skal radiojod vanligvis ikke benyttes.

Tyreoideakirurgi vil særlig være aktuelt dersom det foreligger stort struma, høy sykdomsaktivitet, oftalmopati eller dersom familien motsetter seg radiojodbehandling på tross av grundig informasjon. Kirurgisk behandling hos barn krever trent tyreoideakirurg.

Overføring av pasienter til voksenomsorg

Fordi mange pasienter får påvist sykdom etter 16 års alder og fordi det ofte er behov for langvarig behandling, vil nokså mange pasienter med Graves sykdom overføres til voksenomsorg i løpet av behandligsløpet. Pasienter som er under pågående behandling når de fyller 18 bør overføres til nærmeste endokrinologiske poliklinikk, med en angivelse av forespeilet behandlingslengde.

Pasienter som har avsluttet behandling følges av fastlege, og barnelege kan legge inn opplysninger om gjennomgått behandling og skissert kontrollopplegg i kjernejournal.

Referanser og litteratur

1. Mooij CF, et al. ASP 2022 European Thyroid Association Guideline for the management of pediatric Graves’ disease Thyroid J. 2022; 11: e210073.
2. Krude H, Grüters A. Diagnostic tests of thyroid function in children and adolescents. I: Ranke MB, Mullis P-E (red). Diag¬nostics of endocrine function in children and adolescents. Karger; Basel. 2011:85–101.
3. Júlíusson P, et al. Behandling av Graves sykdom hos barn og unge. Pediatrisk Endokrinologi 2002; 16: 42–6.
4. Sperling MA. Pediatric endocrinology, 4th edition. Saunders, Philadelphia, PA. 2014.
5. Nasjonal Veileder i Endokrinologi: www.endokrinologi.no
6. Ross DS et al. 2016 American Thyroid Association Guidelines for Diagnosis and Management of Hyperthyroidism and Other Causes of Thyrotoxicosis. Thyroid 2016; 26:1343-1421.
7. Rivkees SA. Controversies in the management of Graves’ disease in children. J Endocrinol Invest 2016; 39:1247-57.

Tidligere versjoner

Versjon 2006: Robert Bjerknes

Revidert versjon 2009: Robert Bjerknes

Revidert versjon 2017: Torstein Baade Rø, Petur Juliusson, Hanna Dis Margeirsdottir og Robert Bjerknes