Bakgrunn

Nesten halvparten av verdens befolkning bor i malariaendemiske områder. WHO estimerte i 2015 at det var 438 000 dødsfall på grunn av malaria; av disse var 306 000 barn i alder < 5 år. Rundt 90 % av dødsfallene forekom i Sub Sahara Afrika.

I Norge er det ca 50-100 tilfeller av malaria årlig, hovedsakelig etter reise til Vest Afrika.

Malaria-parasitten, som tilhører familien protozoa og slekten plasmodium, overføres etter stikk av Anopheles-myggen. Anopheles-myggen stikker hovedsakelig om kvelden og natten (”from dusk to dawn”). I enkelte områder, spesielt i Afrika, er det svært stor sjanse for å bli stukket av infisert mygg hvis man ikke beskytter seg med klær/myggspray/myggnetting.

To hovedtyper av malaria

Man skiller mellom følgende to hovedtyper av malaria

Alvorlig malaria. Forårsakes av Plasmodium falciparum (og knowlesi, samt i sjeldne tilfeller vivax).

• Inkubasjonstid: 6–14 dager. De fleste får symptomer 7-30 dager etter eksponering. Falciparummalaria kan imidlertid forekomme opptil 3-6 mnd etter eksponering (og i sjeldne tilfeller etter opptil et år), spesielt hvis pasienten har brukt ufullstendig malariaprofylakse.
• Ingen hypnozoitter (P. falciparum og P. knowlesi), dvs. ingen sene residiv ved fullstendig behandling. Derimot kan man natur­ligvis bli smittet på ny eller få oppbluss etter ufullstendig behandling.
• Resistens: Klorokin må ikke brukes da P. falciparum er høygradig klorokin resistent.
• Geografi: Man må i utgangspunktet anta at alle malariatilfeller ervervet i Afrika skyldes P. falciparum.
• Epidemiologi: I årene 2012-2015 har 37-70 % av importerte malariatilfelle til Norge vært forårsaket av P. falciparum, de resterende har hovedsakelig skyldtes P. vivax. P. knowlesi har foreløpig ikke blitt påvist i Norge.

Godartet malaria. Forårsaket av Plasmodium vivax/ovale/malariae

• Inkubasjonstid: Stor variasjon, men vanligvis ca. 14 dager for P. vivax og P. ovale og ca. 28 dager for P. malariae. Betydelig lengre inkubasjonstider (> 6 måneder) er ikke uvanlig.
• Ved P. vivax og P. ovale kan parasitter gå i dvale i leveren (hypnozoitter). Disse kan med­føre sene residiv med symptomer etter mange måneder ev. år hvis det er gitt ufullstendig behand­ling (se under) eller tilkommet spontan bedring uten behandling.
• Geografi og reistens: Klorokin-resistens er et økende problem ved P.vivax. Dette er utbredt i Papua New Guinea og Indonesia, men det er nå også påvist i de fleste land hvor P.vivax er endemisk (ref. 1-2).

Risikogrupper i Norge

• Alle barn som nylig har vært i områder med malaria. Obs innvandrerbarn som har vært på besøk i ”hjemlandet” (VFRs; ”visiting friends and family”)
• Barn som nylig har vært i tropiske områder og får feber skal utredes med tanke på malaria.

Symptomer og funn

Vanligst er feber (uten kjent fokus), feberrelaterte symptomer og nedsatt allmenntilstand. Barn, i motsetning til voksne, har ofte også hoste, magesmerter, oppkast eller diare og kan derfor feilaktig få diagnosen luftveisinfeksjon/gastroenteritt. Hodepine, skjelvinger («chills») og smerter i kroppen kan ligne til forveksling på influensa. Splenomegali sees hos barn som har hatt hyppige reinfeksjoner.

NB. Syklisk feber er typisk ved godartet malaria men ikke ved falciparummalaria.

Alvorlig falciparummalaria

Dette er et kompleks sepsis-lignende syndrom som er definert av følgende hoved symptomer og funn:

• Nedsatt bevissthet, evt. cerebral malaria (se under)
• Utmattelse («prostration»). Barnet klarer ikke sette seg opp eller suge melk
• Acidose: pH < 7,30, BE < -8, laktat > 5 mmol/l. 
• Multiple krampeanfall (mer enn to per 24 timer)
• Hypoglykemi (< 2,2 mmol/l)
• Alvorlig anemi (Hb < 7 g/dl hos barn < 12 år, men kan falle helt ned til 2-3 g/dl)
• Sjokk/sirkulatorisk kollaps 
• Respirasjons besvær og hoste (pga. laktacidose, ARDS, pneumoni)
• Svært høy feber
• Nyresvikt, lungeødem og gulsott; mindre vanlig hos barn enn hos voksne.
• Bakteriell superinfeksjon (eks. UVI, pneumoni, sepsis)
• Parasittemi-verdier > 2 % gir risiko for utvikling av alvorlig malaria selv om pasienten initialt kan synes å være i god allmenntilstand. Parasittemi-verdier > 4 % anses alltid å være alvorlig malaria.

P. knowlesi og en sjelden gang P. vivax og kan forårsake et klinisk bilde med alvorlig malaria, og pasienten skal da behandles på samme måte.

Cerebral malaria

Per definisjon; en bevisstløs pasient med malariaparasitter i blodet og  der koma ikke kan forklares av annen årsak. Langvarige kramper og ev. pareser. Ofte opistotonus og decerebrert/decortikert kroppsstilling. Høy mortalitet (10–30 %). Nevrologisk sekvele hos minst 5–10 % av barn. Obs. diff. diagnosene hypoglykemi, postictal koma etter feberkramper eller meningitt. Skyldes ikke hjerneødem.

Laboratoriefunn ved alvorlig malaria

• Anemi: Falciparum malaria kan gi uttalt hemolyse og alvorlig anemi. 
• Leukocytter er ofte normale med normal fordeling, og CRP er ofte bare lett forhøyet, hvis ikke bakteriell superinfeksjon. 
• Trombocytopeni: Vanlig, også ved ukomplisert malaria.
• Hypoglykemi: Vanlig hos barn, også før behandling, forverres av kininbehandling. 
• Laktacidose: Vanlig hos barn, og et alvorlig prognostisk funn.
• Hemoglobinuri 
• Hyperparasittemi: > 2-4 % av erytrocyttene inneholder parasitter. 
• Forhøyet kreatinin
• Forhøyede leverfunksjonsprøver
• DIC (sjelden)

Diagnostikk og utredning

• Anamnese! Husk at malaria kan være årsak til importfeber!
• Klinisk us.: Uspesifikke funn. Obs. bevissthet (Glasgow coma scale)/respirasjon/sirkulasjon 
• Tykk og tynn dråpe: Lettest å finne parasitter i tykk dråpe, men tynn dråpe best for artsbestemmelse og angir grad av parasittemi. Tykk/tynn dråpe gjentas minst 3 ganger ved negativ prøve og fortsatt mistanke. De første 3-5 dager av behandling gjentas mikroskopi daglig for å vurdere grad av parasittemi.
• Antigen-test: Hurtigtest som gir raskt svar. Testene har høyest sensitivitet for falciparummalaria, men er mindre sensitive/spesifikke for non-falciparum malaria. Mikroskopi må gjøres i tillegg for å bestemme prosent parasittemi. Obs falskt negativ antigen-test kan forekomme. 
• Andre lab.prøver: Hematologi, CRP, hemolyseparametre, nyrefunksjon, leverprøver, blodsukker, blodgass inkl. laktat, blodkultur og DIC status etc. Ingen av disse blodprøvene er diag¬nostisk, men brukes i vurdering av alvorlighetsgrad og overvåking.
• Spinalpunksjon ved DD cerebral malaria versus meningitt.
• Ved koma og mistanke om cerebral malaria bør pasienten undersøkes av øyelege med tanke på malaria-retinopati som forekommer hos ca 30%.

Behandling og oppfølging

Alvorlig malaria

Alvorlig malaria/cerebral malaria skal behandles på intensivavdeling. Diskuter/konsulter med leger som har erfaring i behandling av malaria!

• Intravenøs antimalaria-behandling startes umiddelbart. Dødeligheten stiger markant ved sent innsatt behandling. Artesunat iv i monoterapi er førstevalg både hos barn og voksne.
• Barn med alvorlig malaria skal også behandles empirisk med bredspekret antibiotika (f.eks cefotaksim) inntil man kan utelukke at det er/har vært en bakteriell infeksjon.
• Initial klinisk vurdering gjøres som hos andre alvorlig syke barn
• Respirasjon: Uregelmessig respirasjon kan skyldes komplekse kramper eller økt intrakranielt trykk. Gi O₂, sikre luftvei, vurder respirasjonsstøtte. Takypne kan skyldes metabolsk acidose.
• Sirkulasjon: Ved tegn på sjokk/hypovolemi (nedsatt bevissthet, forlenget kapillær refill, lavt BT) er volumtilførsel viktig, men overvæsking må unngås. Høye laktatverdier gjenspeiler oftere mikrovaskulær obstruksjon (sekvestering) enn hypovolemi.
• Feber behandles aktivt med paracetamol og/eller ibuprofen.
• Blodutskiftning: Har tidligere vært benyttet ved alvorlig malaria med høy parasittemi. Anbefales i dag ikke lenger brukt rutinemessig fordi man ved artesunatbehandling får raskt parasittdrap slik at blodutskifting blir mindre aktuelt.
• Blodtransfusjon: Veiledende grense er Hb < 6-7 g/dl og/eller ved hjertesvikt.
• Alvorlig nyresvikt: Hemofiltrasjon påvirker ikke kinin- eller artesunat-utskillelse og er mere virksomt/assosiert med lavere mortalitet enn peritoneal dialyse
• Hypoglykemi: Blodsukker kontrolleres initialt hver 4. time pga fare for hypoglykemi. Kinin øker risiko for hypoglykemi; gi glukose vedlikeholdsvæske mellom kinin infusjoner, hvis dette medikamentet benyttes.
• Kramper: Behandles etter vanlige retningslinjer. Krampeprofylakse anbefales ikke.
• Cerebral malaria skyldes ikke økt intrakranielt trykk, og steroider eller heparin er kontraindisert.
• Eventuelt økt intrakranielt trykk behandles etter vanlige retningslinjer.
• Ingen dokumentert effekt av støttebehandling med steroider.

Antimalaria-behandling ved alvorlig falciparum malaria:

NB. Effektiv medikamentell behandling skal gi en 75 % reduksjon i parasittemi innen 2 døgn!

Førstevalg: Artesunat iv i monoterapi

Artesunat gir raskt parasittdrap og motvirker at parasittene kiler seg fast i mikrosirkulasjonen (sekvestrering) og forårsaker organsvikt. Dødelighet av alvorlig falciparummalaria er lavere ved artesunat-behandling sammenliknet med kinin-behandling, både hos voksne og barn (ref 4-6). Artesunat har lite bivirkninger, i motsetning til kinin. Artesunat er derfor anbefalt som førstevalg i behandling av alvorlig malaria. Artesunat (og kinin) finnes kun på registreringsfritak, men alle norske sykehus bør ha dette på lager. Hvis artesunat ikke kan skaffes skal imidlertid behandlingen aldri utsettes i påvente av at artesunat anskaffes. Man starter da med kinin intravenøst hvis det er kun det man har tilgjengelig!

Dosering

• Barn > 20 kg: Artesunat i.v. 2,4 mg/kg umiddelbart, videre etter 12 og 24 timer og deretter hver 24 time i maksimalt 5 dager.
• Barn < 20 kg: Artesunat i.v. 3,0 mg/kg umiddelbart, videre etter 12 og 24 timer og deretter hver 24 time i maksimalt 5 dager.

Overgang til peroral behandling med en full behandlingskur med artemeter-lumefantrin eller atovakvon-proguanil, når pasienten kan svelge tabletter. Langvarig intravenøs behandling bør unngås hvis mulig pga potensielle bivirkninger, og mer enn 1-2 døgn iv er vanligvis ikke nødvendig: Opptil ca 4 ukeretter avsluttet behandling med iv artesunat kan det oppstå en «forsinket hemolyse», spesielt hos de som hadde høy parasittemi. Det anbefales derfor rutinemessig å kontrollere hemoglobin ca 14 og 28 dager etter avsluttet behandling samt å informere foreldrene om mulige symptomer på anemi.

Alternativ: Kinin dihydroklorid

Dosering: Ladningsdose 20 mg/kg som infusjon over 4 timer, deretter 10 mg/kg x 3, som langsom infu¬sjon over 4 timer. Hver kinin-dose blandes ut med 10 ml/kg glukose 5 %. Pga. fare for hypoglykemi er det viktig med blodsukkerovervåking. Kinin kan medføre hyperinsuli-nisme. Hvis man må fortsette med kinin iv lenger enn 48 timer reduseres dosen med 1/3; dvs. kinin 10 mg/kg x 2.

Overgang til peroral behandling med en full behandlingskur med artemeter-lumefantrin eller atovakvon-proguanil, når pasienten kan svelge tabletter.

Ukomplisert P. falciparum malaria (parasittemi < 2-4 % og i god allmenntilstand)

Alternativ A: Artemeter 20 mg + lumefantrin 120 mg (= 1 tbl. Riamet®)

Riamet® anses av mange eksperter som førstevalg ved ukomplisert malaria, men finnes kun på registreringsfritak.

Dosering (alltid totalt 6 doser i løpet av 60 timer):

• >  35 kg:  4 tabl. initialt, deretter 4 tabl. gitt etter hhv. 8, 24, 36, 48 og 60 timer.
• 25-35 kg:  3 tabl. initialt, deretter 3 tabl. gitt etter hhv. 8, 24, 36, 48 og 60 timer.
• 15-24 kg:  2 tabl. initialt, deretter 2 tabl. gitt etter hhv. 8, 24, 36, 48 og 60 timer.
•  <  14 kg:  1 tabl. initialt, deretter 1 tabl. gitt etter hhv. 8, 24, 36, 48 og 60 timer.

Tas fortrinnsvis sammen med fet mat (f.eks fløteis) for å bedre absorpsjon. Gir lite bivirkninger.

 

Alternativ B: Atovakvon-proguanil (Malarone®/Malarone Junior®)

Det er lang erfaring med bruk av Malarone® i behandling av ukomplisert malaria og det anses som effektivt selv om parasittdrapet er langsommere enn ved bruk av Riamet®. Malarone® er registrert i Norge.

Dosering (en gang daglig i 3 dager):

• 5-8 kg:   Malarone Junior ® 2 tbl x 1 i 3 dager
• 9-10 kg:  Malarone Junior ® 3 tbl x 1 i 3 dager
• 11-20 kg: Malarone®  (voksen) 1 tbl x 1 i 3 dager
• 21-30 kg: Malarone®  (voksen) 2 tbl x 1 i 3 dager
• 31-40 kg: Malarone®  (voksen) 3 tbl x 1 i 3 dager
• 40 kg:  Malarone®  (voksen) 4 tbl x 1 i 3 dager

Sjelden bivirkninger (magesmerter, kvalme, hodepine) av behandlingen. Ved oppkast innen 1 time etter inntatt tablett gjentas dosen.

Malarone junior®: 1 tbl inneholder Atovakon 62,5 mg + Proguanil 25 mg

Malarone® (voksen): 1 tbl inneholder Atovakon 250 mg + Proguanil 100 mg

Godartet (P. vivax/P. ovale/P. malariae/knowlesi) malaria

Behandling av godartet malaria har tradisjonelt vært med klorokin/hydroksyklorokin, og i tillegg primakin ved P.vivax/ovale. Det er imidlertid økende klorokin-resistens i mange områder av verden. Hvis det er mistanke/mulighet for klorokin-resistens (ut ifra epidemiologisk kunnskap og eventuell pro­fylaksesvikt) vil behandling med Malarone® eller Riamet® være aktuelle og gode alternativer til klorokin/hydroksyklorokin. Ved den minste tvil om malaria species velger man også Malarone eller Riamet for å dekke for mulig falciparum. Behandling med Malarone® eller Riamet® ved P.vivax/ovale må også etterfølges av primakin, se under.

Alternativ A: Behandling når det ikke er mistanke om klorokin-resistens

Hydroksyklorokin tabletter (Plaquenil®) a 200 mg (= 155 mg base).

Dosering (angitt i mg base): Straks 10 mg/kg. Etter 6–8 timer 5 mg/kg. De følgende 2 dager gis daglig 5 mg/kg. Totaldose 25 mg/kg.

NB. Klorokin og hydroksyklorokin er klinisk ekvivalente i malariasammenheng.

Alternativ B: Behandling ved usikkerhet om speciesdiagnosen eller mistanke/mulighet for klorokin-resistent P. vivax

Malarone® eller Riamet® i samme dosering dosering som ved ukomplisert P. falciparum malaria (se over).

Primakin

I tillegg til hydroksyklorokin eller Malarone® eller Riamet® må pasienter med vivax og ovale malaria behandles med primakin for å forhindre residiv/utrydde hypnozoitter i leveren. Primakin kan forårsake alvorlig  hemolyse hos pasienter med Glukose-6-fosfat dehydrogenase (G6PD) mangel, og blodprøve mtp dette skal derfor alltid tas tidlig i forløpet, og før oppstart primakin. Primakin-behandling har best effekt hvis det gis samtidig med klorokin, men av  praktiske grunner blir det ofte først startet når G6PD svaret foreligger og dermed etter at klorokinbehandlingen er avsluttet.

Dosering primakin

• Vivax malaria: 0,5 mg/kg x 1 i 14 dager
• Ovale malaria: 0,25 mg/kg x 1 i 14 dager
• Ved G6PD mangel (mild form): 0,5-0,75 mg/kg en gang i uken i 8 uker.
• Ved alvorlig G6PD mangel skal ikke primakin benyttes. Diskuter med infeksjonsmedisiner med kompetanse på malaria.

Profylakse mot malaria

Ved reise til område med malaria er profylakse obligatorisk.

• Viktigst er å beskytte mot myggstikk (myggnett, myggolje, bekledning). Husk at malariamyggen stikker helst om kvelden og natta.
• Medikamentell profylakse, se anbefalinger fra Folkehelseinstituttet (1).

Prosedyrer og verktøy

• Pediatric infectious disease, UpToDate
• Antimalarials, BNF for Children
• Infections, BNF for Children

Referanser og litteratur

1. WHO. World Malaria Report 2015. https://www.who.int/publications/i/item/9789241565158
2. Malaria - veileder for helsepersonell. https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/malaria---veileder-for-helsepersone/ (oppdatert mars 2016)
3. Lalloo DG, et al. UK malaria treatment guidelines 2016. J Infect 2016; 72: e635-49
4. Dondorp A,  et al. Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria (SEAQUAMAT): a randomised trial. Lancet 2005; 366: 717-25.
5. Dondorp A, et al. Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children (AQUAMAT): an open-label, randomised trial. Lancet 2010; 376: 1647-57.
6. Sinclair D, et al. Artesunate versus quinine for treating severe malaria. Cochrane Database Syst Rev 2012; 6. CD005967.
7. Mørch K, Myrvang B. Medikamentell behandling av malaria i Norge. Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 664-7 (fin norsk oversikt, men primært om voksne)
8. UpToDate. Søkeord ”severe malaria” og ”uncomplicated malaria”.
9. Kiang KM, et al. The treatment of imported malaria in children: an update. Arch Dis Child Educ Pract Ed 2013;98:7–15
10. WHO. Guidelines for the treatment of malaria. Third edition. 2015.  

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Claus Klingenberg, Bjørn Myrvang og Petter Brandtzæg

Revidert 2009: Claus Klingenberg og Kristine Mørch