Bakgrunn

Medfødt immunsvikt (Primary immunodeficiency - PID) er en heterogen gruppe av sjeldne sykdommer som hovedsaklig kjennetegnes ved infeksjoner og økt infeksjonstendens. Det er også overhyppighet av autoimmunitet/inflammasjon og malignitet, særlig hos eldre barn.

Tilstandene forårsakes av medfødte mutasjoner i gener som er viktige for immunsystemets funksjon. Man har ikke identifisert sykdomsgen ved alle tilstandene, men over 300 ulike sykdomsgener er i dag kjent. De senere år er det ved bruk av eksomsekvensering og genpaneler blitt beskrevet en rekke gener og helt nye PID-tilstander.

Hver for seg er PID-tilstandene sjeldne, men til sammen er PID-gruppen stor og utgjør mer enn 500 pasienter i Norge. Noen av tilstandene er svært alvorlige og livstruende tidlig i løpet av første leveår, mens andre kjennetegnes ved noe økt infeksjonstendens. I Norge har man de siste årene diagnostisert rundt 60 forskjellige PID-tilstander. De «hyppigste» man har sett er: Alvorlig kombinert immunsvikt (SCID), Ataksia teleangiektasia, DiGeorge syndrom, Brutons agammaglobulinemi, CVID/IKAROS, kronisk granulomatøs sykdom (CGD), alvorlig kronisk neutropeni (SCN), STAT1 svikt og komplementfaktor 2 svikt.

Symptomer og funn

Tenk mulig immunsvikt hos barn med hyppige bakterielle, alvorlige/livstruende infeksjoner eller infeksjoner med uvanlige/apatogene mikrober. Videre ved infeksjoner med atypisk lokalisasjon, dårlig effekt av standard antibiotikabehandling, gjentatte hudabscesser eller abscess(er) i indre organer.

I tillegg vil barn med PID ofte ha dårligere lengde- og vektutvikling, vise generell mistrivsel og de kan ha mye hudvorter og kronisk diaré. PID kan også være bakenforliggende årsak ved autoimmune sykdommer og kreft. Imidlertid kan listen over symptomer og tegn på PID gjøres mye lengre: cytopenier, kronisk inflammatorisk tarmsykdom-IBD (særlig hos små barn, 30% av barn < 2 år ved debut av IBD, har primær immunsvikt), interstitiell lungesykdom, progressiv nevrologisk sykdom, periodevis feber, hemolyse etc. 

Invasive pneumokokkinfeksjoner er i dag blitt sjeldnere pga vaksinering. Hos barn som allikevel får slike infeksjoner (sepsis, meningitt, artritt) bør man vurdere utredning mtp komplement faktor 2 eller 3 svikt og/eller lave immunglobulinverdier (B-celle svikt).

Tabell 1: Klinisk presentasjon med MULIG primær immunsvikt

Tilpasset fra retningslinjer utgitt av European Society for Immunodeficiencies.

NB. Det er viktig å overveie andre og vanligere årsaker til økt infeksjonstendens:

• Fremmedlegemer som kateter, tube og osteosyntesematerialer.
• Anatomiske forandringer pga. medfødte misdannelser eller etter sykdom, skader og kirurgi.
• Ervervet nedsatt infeksjonsforsvar (sekundær immunsvikt) ved mange onkologiske tilstander eller pga. medikamenter, særlig immunosuppresiva, ved kroniske lungesykdommer, cystisk fibrose, Downs syndrom, nyre- eller leversvikt, AIDS etc.

B CELLE (HUMORALE) DEFEKTER

IgG, IgA og IgM konsentrasjonen endres i løpet av barneårene. Se avsnitt 1.6 for referanseverdier hos barn. OBS: Man kan ha lekkasje av immunglobuliner, særlig IgG, ved tarmsykdom eller nyresykdom. Tapes parallelt med albumin. Kontrolleres med serum albumin.

Common variable immunodeficiency (CVID)

Dette er den vanligste formen for alvorlig antistoffmangel hos eldre barn (> 8 år), men kan debutere fra 2-års alder.

• Bakterielle luftveisinfeksjoner, autoimmune sykdommer inkl. autoimmun hemolytisk anemi (DAT positiv), gastrointestinale symptomer og leversykdommer, ofte fra tenårene.
• Nedsatt IgG og IgA, lav til normal IgM.
• Manglende vaksinerespons (antistoffer mot tetanus/difteri og pneumokokker). Testes ved vaksineavdelingen FHI.

X-bundet agammaglobulinemi (XLA/Brutons agammaglobulinemi)

Bakterielle luftveisinfeksjoner fra 3-18 mnd. alder.

• Manglende tonsiller. Nedsatt IgG, IgM, IgA og IgD.
• Nedsatt antall B-lymfocytter, normalt antall T-lymfocytter.
• Ofte en positiv familieanamnese.
• Mutasjon BTK: påvises enten ved enkeltgentest eller ved genpanel.

Nedsatt konsentrasjon av IgG subklasser

Dette er vanlig og det er uklart om det har noen klinisk betydning. 

IgG2-svikt kombinert med IgA mangel vil kunne disponere for infeksjoner med kapselkledde bakterier. Pneumokokk-antistoffer er oftest av IgG2 type.

Selektiv IgA mangel

Dette forekommer hos 1:700 og er vanligvis uten symptomer.

Obs. kombinasjon av IgA mangel med cøliaki, med hypotyreose, med diabetes mellitus type 1 og med Downs syndrom.

T CELLE (CELLULÆRE) DEFEKTER

22q11 delesjonssyndrom (DiGeorge syndrom / Velocardiofacialt syndrom).

Ca. 20 % av pas. har tymus hypoplasi, men mindre enn 1% har tymus aplasi.

• Hjertefeil (konotrunkale), otitter, pneumonier, diare, ernæringsproblemer, forsinket psykomotorisk utvikling, særlig språk, ADHD/ADD, risiko for psykoseutvikling i voksen alder.
• Hypokalsemi, lymfopeni, nedsatt T-lymfocytt-antall/funksjon. 
• Genanalyse bekrefter diagnosen: Enten MLPA (målrettet og billig analyse ved klinisk mistanke) eller mikromatrisbasert kopitallsanalyse (SNP/CGH array) ved mer generell utredning av forsinket utvikling og lette dysmorfe trekk.
• Dette er av de hyppigste mikrodelesjonssyndromer med en forekomst på 1:4000 og > 200 pasienter under behandling i Norge. En del pasienter fanges opp ved diagnostikk i forbindelse med påvisning av medfødt hjertefeil.
• Graden av immunsvikt varierer

Medfødt tymusaplasi behandles med tymustransplantasjon.

Se også Veileder for oppfølging ved velocardiofacialt syndrom, Hdir 2011

Kronisk mukokutan candidiasis (CMC)

Kroniske sopp infeksjoner (hud, munn/øsofagus og negler). Det finnes flere typer som hver har sine særtrekk. Den vanligste form for CMC er forårsaket av STAT1 (signal transducer and activator of transcription) GOF (gain of function) mutasjoner. Nedarves autosomal dominant. Ofte ingen klare utfall i immunologiske parametre; IgG med subklasser, IgA, IgM og IgE er normal. Det er også normalt antall lymfocytter med subtyper.

• Candida infeksjoner, vanligvis overfladiske som aftøs stomatitt, trøske, øsofagitt, intertrigo, andre dermatofytter, invasive soppinfeksjoner.
• Lungeinfeksjoner, sinusitter, otitter, hudinfeksjoner etc.
• Hud (mollusker, vorter), munnhule (herpes simplex).
• Hypotyreose, diabetes mellitus, vitiligo, alopecia, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom, autoimmun hemolytisk anemi og autoimmun trombocytopeni.
• Cerebrale/ekstracerebrale aneurismer, benigne og maligne svulster.

Behandling av CMC: Nystatin lokalt eller fluconazol systemisk (obs resistensutvikling). Ellers standardbehandling for de foreliggende kliniske situasjoner.

Hyper IgE syndrom, DOCK8 svikt og STAT3 svikt kan også gi CMC og behandlingen vil være som ved annen CMC.

Autoimmunt polyendokrint syndrom (APS) type 1

• Klassisk triade: CMC, hypoparatyreoidisme og binyrebarksvikt.
• Diagnose: Autoantistoffer mot IL-17 og mot interferon omega (testes ved Haukeland universitetssykehus).  Mutasjoner i AIRE (autoimmune regulator) genet.

KOMBINERTE T og B CELLE DEFEKTER

Severe combined immunodeficiency (SCID)

Det finnes flere enn 20 genetiske varianter. Nasjonal SCID screening av nyfødte startet 1. januar, 2018.  Det vil forhåpentligvis gjøre at disse barna vil bli oppdaget før de blir syke hvilket vil bedre deres prognose betydelig.  Se for øvrig egen prosedyre for positiv SCID screening (referanse).

Hvis barnet ikke skulle bli plukket opp på screening (f eks Ligase 4 svikt, Zap70 svikt, etc.):

• Debut alder mellom 6 og 18 mndr for denne spesielle gruppen, nedsatt trivsel med dårlig vektoppgang, residiverende bronkiolitt, diare og alvorlige infeksjoner.
• Agammaglobulinemi.
• Lymfopeni, manglende T- lymfocytter og eventuelt også B-lymfocytter og NK-celler.
• Pneumoni med Pneumocystis jiroveci (surstofftrengende!).
• Forebyggende behandling: IVIG, trimetoprim-sulfa, aciklovir og flukonazol før hematopoetisk stamcelle transplantasjon (HSCT).

Hyper IgM syndrom

Det finnes flere varianter (CD40 ligandsvikt, AID svik etc.).

• Debut før 2 års alder, bakterielle luftveisinfeksjoner og opportunistiske infeksjoner.
• Høy/normal IgM, manglende IgG og IgA. Ikke sjeldent neutropeni.
• Siden CD40 ligand er en T-celle svikt med mulighet for Pneumocystis jiroveci pneumoni, er forebyggende trimetoprim-sulfa nødvendig før sikker diagnose.
• Genpanelanalyse vil kunne bekrefte tilstanden.

X - bundet lymfoproliferativ sykdom (XLP).

• Hypogammaglobulinemi.
• Manglende evne til å takle herpesvirus, særlig Ebstein-Barr virus (EBV) infeksjoner.
• Mer enn 50% av pasientene vil utvikle HLH (hemofagocytisk lymfohistiocytose) med høy ferritin og cytopenier (se referanse 9 om HLH).
• Kan debutere med HLH, lymfom eller hypogammaglobulinemi.
• Kan påvises ved sikkert genavvik i et at de to genene for XLP.

Ataxia telangiectasia (AT).

• Progressiv ataksi fra 1½ års alder, telangiektasier (øyne og hud, særlig på skuldre) fra 4-5 års alder.
• Tilstanden arves autosomalt recessivt og skyldes genavvik i ATM-genet. Selv om noen AT-tilfeller kan oppdages på SCID-screeningen pga lavt antall T-celler, så har ikke barnet alvorlig immunsvikt, det er den nevrodegenerative tilstanden som dominerer.
• Økt verdi av alfaføtoprotein (alle med AT har høye verdier).
• Ofte IgA mangel, lav IgG2 (pneumokokkantistoffer) og lav IgE (selv ved allergi). Kan ha høy IgM.
• Ofte lavt antall B- og T-lymfocytter, men lite kliniske tegn på infeksjonstendens, og AT er ikke en alvorlig immunsvikt
• Kan få levende vaksine slik som MMR, varicella, rotavirus, men anbefales unngå BCG.
• Sinusitter og pneumonier, kan utvikle seg til kronisk lungesykdom
• Mollusker og vorter vanlig. Vær obs på utvikling av granulomer i hud, granulomene kan skyldes reaktivering rubellavirus fra MMR-vaksine.
• NB Ekstrem radiosensitivitet.
• 10-20% av pasientene vil utvikle kreft; lymfomer og akutte leukemier er klart hyppigst.
• Sikkert sykdomsgivende genavvik i ATM bekrefter sykdommen.
• Henvis foreldre til genetisk veiledning ved diagnose pga gjentagelsesrisiko.
• Finnes ikke behandling for den fremadskridende nevrodegenerative tilstanden.
• Immunsvikten kan behandles med
    o  Forebyggende antibiotika for eksempel azitromycin i ½ dose x 3/uke.
    o  Noen har nytte av subkutan immunglobulin-behandling.

Wiskott-Aldrich syndrom.

Triade: Eksem, bakterielle infeksjoner og blødningstendens

• Få og små trombocytter (lavt mean platelet volume -MPV), lav IgM, høy IgA og IgE. Varianter med isolert trombocytopeni eller nøytropeni.
• Økt risiko for autoimmune sykdommer (50%; hemolytisk anemi, vaskulitt, IBD etc.) og hematologisk kreft (EBV+ lymfomer).
• Kan påvises genetisk: Mutasjon i WAS, X-bundet tilstand. 

FAGOCYTT DEFEKTER

Autoimmun nøytropeni.

Transitorisk. Starter ved 1 års alder og varer vanligvis i et par år. Vanligvis kun lett økt infeksjonstendens og forbigående nøytropeni. Diagnosen verifiseres med påvisning av granulocytt-antistoffer (utføres ved IMMI, OUS).

• Økt produksjon i benmargen av nøytrofile granulocytter ved pågående infeksjon, dvs større produksjon enn destruksjon.
• Ingen genetisk årsak påvist

Ingen spesifikk behandling. Kan vanligvis gå i barnehagen. Må følges til nøytropenien er forsvunnet.

Medfødt alvorlig nøytropeni

Det finnes flere ulike genetiske årsaker, og både dominant (ELANE) og recessiv (HAX1) arvegang.

• Benmargssykdom.
• Hudinfeksjoner, stomatitt, alvorlige bakterielle infeksjoner.
• Nedsatt antall nøytrofile granulocytter i blod.
• Risiko for AML; ulike mutasjoner har ulik risiko for leukemiutvikling.

Behandles med granulocytt kolonistimulerende faktor (G-CSF). NB det finnes behandlingsresistente former og hos disse skal transplantasjon vurderes.

Kronisk granulomatøs sykdom (CGD)

Det finnes en alvorlig X-bundet form (X-CGD) og tre autosomalt recessive former.

• Infeksjoner med Staphylococcus aureus og vanligvis apatogene bakterier i tillegg til forskjellige sopparter.
• Uvanlige infeksjonslokalisasjoner som leverabcess.
• Patologisk dihydrorhodamin (DHR) flowcytometri-test pga defekt super-oksydproduksjon i fagocytter. Testen er ikke å stole på etter «over-natt» transport av blod.
• Patologisk genavvik påvist i et av CGD-genene.

Forebyggende behandling med trimetoprim-sulfa og posaconazole.  X-CGD pasienter er transplantasjonskandidater.

Hyper IgE syndrom

• Triade: hud (abcessdannelse)- og lungeinfeksjoner med stafylokokker som ofte gir store lungecyster, veldig høy IgE (>10.000 mikromol/L).
• Vanskelig behandlbart eksem. Mukokutan candidiasis. Patologiske frakturer. Skoliose. Osteoporose. Tannproblemer.
• Sikkert sykdomsgivende genavvik i STAT3 (autosomal dominant) eller et av de andre genene forbundet med Hyper IgE syndrom

Forebyggende behandling med trimetoprim-sulfa

Leukocytt adhesjonsvikt (LAD)

• Sen løsning av navlestump/infeksjon i navlen, alvorlige infeksjoner i nyfødtperioden, produserer ikke puss, kronisk stomatitt og res. otitter.
• Persisterende leukocytose, CD18 - ekspresjon er nedsatt.
• Sykdomsgivende genavvik i LAD-gen.

KOMPLEMENTFAKTOR MANGEL

Svært sjeldne tilstander. Kan ses ved pneumokokkinfeksjoner og gjentatte meningokokkinfeksjoner, autoimmune sykdommer, særlig SLE ved C2 defekt.

• Nedsatt «klassisk pathway» og/eller «alternativ pathway». 
• Mannose bindende lektin (MBL) testes ved «lektin pathway». Nedsatt verdi finnes hos rundt 25% av befolkningen og er da tilnærmet en «normalvariant». Tilstanden er ikke definert som immunsvikt. Den kan evt. forklare hyppige/langvarige infeksjoner i barnealderen, men denne tendensen «brenner ut» ila barnealderen.

IMMUNDYSREGULERING

Autoimmunt lymfoproliferativ syndrom (ALPS)

• Kronisk, ikke-malign lymfoproliferasjon, forskjellige autoimmune manifestasjoner, vanligvis cytopenier og økt tendens til lymfoid kreftsykdom.
• Apoptosedefekt.
• Det finnes en rekke ulike genetiske årsaker til ALPS.

Behandling ved alvorlig sykdom: Sirolimus.

Diagnostikk og utredning

Hvis mulig, unngå å utrede for alvorlig immunsvikt i en intensivsituasjon, da resultatene vil være vanskelige å tolke med tanke på en spesifikk immunsviktdiagnose.

Standardutredning ved mistanke om PID

En grundig sykehistorie (tidligere infeksjoner, reiser, dyrehold etc.) – kan det passe med PID?

• Forekomst av personer med PID i familien.
• Hematologi (hb, hvite m/ diff og trombocytter).
• Kvantitering av IgG, IgA og IgM, evt. også IgE eller IgD (ved mistanke om hyperIgD-syndrom/ mevalonatkinasemangel er det bedre å ta urin til metabolsk screening under en feberepisode).
• Komplement-analyse. Screeningtester for aktivitet i klassisk, alternativ eller lektin «pathway» vil plukke opp de fleste komplementsvikt tilstander. Andre omfattende komplement-analyser er svært kostbare og forbeholdes mere avansert utredning.
• Rtg thorax og ultralyd abdomen.
• Relevante mikrobiologiske prøver.

Ved fortsatt mistanke (klinisk og/eller laboratoriemessig) om PID etter «standardutredning»: Ta kontakt med immunologisk/genetisk ekspertise for videre utredning og prøvetaking. Videre utredning kan være omfattende (immunologisk/genetisk) og bør tilpasses den enkelte pasient. Det finnes i dag mulighet for genpanel sekvensering ved mistanke om PID, se www.genetikkportalen.no og diskuter med immunologisk/genetisk ekspertise.

Behandling og oppfølging

Generelt viktig med rask antibiotika behandling ved mistanke om bakterielle infeksjoner. Også svært viktig med adekvat prøvetakning før behandlingsstart.

• Profylaktisk antibiotika (vanligvis trimetoprim-sulfa i halv terapeutisk dose/daglig ved risiko for Pneumocystis jiroveci pneumoni).
• Profylaktisk antimykotika og antiviral behandling (avhengig av diagnose).
• Tilførsel av immunglobulin (iv eller sc) ved antistoffmangel. Ønsket IgG nivå > 7-8 g/L. Ved fortsatt mye luftveisinfeksjoner er det vanlig med høyere nivå på 8-10 g/L.
• Cytokiner (f.eks. granulocytt kolonistimulerende faktor (Neupogen® eller Nivestim®) ved nøytropeni.
• Forskjellige immunsuppresive regimer.
• Allogen benmargstransplantasjon (HSCT).
• Enzymterapi ved ADA svikt.
• Genterapi.
• Thymustransplantasjon

Oppfølging er avhengig av diagnose, men generelt vil de fleste nydiagnostiserte barn med PID trenge tett oppfølging ved barnepoliklinikk (4-6 ganger i året). Avtagende hyppighet når tilstanden er blitt stabil. Barn som får immunglobuliner/cytokiner skal sees minst to ganger i året. Ved holdepunkt for PID, ta kontakt med pediatrisk immunologisk miljø for opplegg av videre utredningsprogram og behandling. Etter initial utredning er det ønskelig med samarbeid om oppfølging mellom lokal barneavdeling og universitetsklinikk.
De fleste barn som får immunglobuliner subkutant på pumpe følges på Barneklinikken OUS-Rikshospitalet i samarbeid med lokal barneavdeling. Alle benmargstransplantasjoner utføres på OUS-Rikshospitalet eller i utlandet i samarbeid med OUS-Rikshospitalet.

Prosedyrer og verktøy

• Primary immunodeficiency, UpToDate
• Drugs affecting the immune response, BNF for Children
• Infections, BNF for Children

Referanser

1. de Vries E; Clinical Working Party of the European Society for Immunodeficiencies (ESID). Patient-centred screening for primary immunodeficiency: a multi-stage diagnostic protocol designed for non-immunologists. Clin Exp Immunol. 2011167:108-119.
2. McCusker C, Upton J and Warrington R: Primary Immunodeficiency. Allergy Asthma Clin Immunol 2018; 14 (suppl 2): 142-152.
3. Norske retningslinjer for diagnostikk og behandling av primær immunsvikt, 2015.  https://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/immunsvikt/forside
4. Norsk immunsviktforening. http://www.immunsvikt.no/ 
5. Senter for sjeldne diagnoser. Primære immunsviktsykdommer. https://www.oslo-universitetssykehus.no/fag-og-forskning/nasjonale-og-regionale-tjenester/senter-for-sjeldne-diagnoser/diagnoseinformasjon-fra-senter-for-sjeldne-diagnoser/primere-immunsviktsykdommer/
6. Veileder for oppfølging ved velocardiofacialt syndrom. Helsedirektoratet 2011. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/veileder-for-oppfolging-ved-velocardiofacialt-syndrom 
7. Retningslinjer for videre utredning og oppstart av behandling av alvorlig kombinert immunsvikt (Severe Combined Immunodeficiency = SCID) og andre alvorlige T-celle defekter - med utgangspunkt i et patologisk screeningfunn. https://oslo-universitetssykehus.no/PublishingImages/avdelinger/barne-og-ungdomsklinikken/nyfodtscreeningen/nyfodtscreening/Alvorlig%20kombinert%20immunsvikt%20-%20SCID.pdf 
8. Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn. Helsedirektoratet 2017. Se avsnitt 9.1.4.2 om «hemofagocytisk lymfohistiocytose». https://www.helsebiblioteket.no/retningslinjer/barnekreft/behandling-av-kreftsykdommer/leukemier-og-lymfomer/histiocytoser/hemofagocytisk-lymfohistiocytose 
9. European Society for Immunodeficiencies. https://esid.org/

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Tore G. Abrahamsen

Revidert 2009: Hans Chr. Erichsen og Tore G. Abrahamsen