Bakgrunn

Allergi mot antibiotika er sjelden med en insidens på 0,004 – 0,015 %. Likevel oppgis allergi mot antibiotika relativt ofte hos barn som kommer i kontakt med lege. Årsaken til dette er at det er vanlig å få symptomer som kan minne om allergi når man har infeksjon og behandles med antibiotika. Barn som har mistenkt allergi mot antibiotika har økt risiko for å få mer resistensfremmende og mindre effektiv behandling. Det er derfor viktig å utrede disse barna.

Type antibiotika: Hvis man reagerer med en «ekte» allergisk reaksjon på antibiotika er dette vanligst mot penicilliner/beta-laktamer, men man kan også få straksallergiske og forsinkede reaksjoner  av andre typer antibiotika.

Kryssallergi: Nyere studier tyder på at hvis et barn har penicillinallergi er risikoen for kryssallergi mot 1. generasjon cefalosporiner lav (trolig ca 1 %), og enda lavere for 2. og 3. generasjons cefalosporiner. Det er sannsynligvis kryssreaktivitet mellom penicillin og karbapenemer (lav), men sannsynligvis ikke mellom penicillin og monobaktamer (aztreonam).

Symtomer og funn

De vanligste rapporterte symptomene er makulopapuløst utslett, urtikaria, diaré, oppkast, magesmerter eller andre godartede symptomer. Symptomene kan være bivirkninger av medisinene (særlig diaré, oppkast og magesmerter) eller uspesifikke immunologiske reaksjoner. Urtikaria blir spesielt ofte oppfattet som symptom på antibiotikaallergi, men er oftest forårsaket av virus- eller bakterieinfeksjon i seg selv, eller i kombinasjon med antibiotikumet. 

Tidspunkt for symptomdebut og hvilke symptomer som oppstår indikerer immunologiske mekanismer og alvorlighetsgrad:

• Straksreaksjon (< 1 time etter eksponering): Pasienter med en straksreaksjon utvikler symptomer vanligvis fra minutter til innen én time etter eksponering. En straksreaksjon er nesten alltid IgE-mediert, og typiske symptomer er kløe, urtikaria, larynksødem, bronkokonstriksjon, hypotensjon og sjokk. En IgE-mediert straksreaksjon forutsetter at pasienten tidligere har vært eksponert for det aktuelle antibiotikumet.
• Forsinket reaksjon (1–72 timer etter eksponering): Symptomer som oppstår i denne perioden er vanligvis mindre dramatisk. En forsinket reaksjon kan være IgE-mediert, men sannsynligheten for at den er IgE mediert avtar med økende intervall mellom eksponering og reaksjon. Hudsymptomer er vanligst ved forsinket reaksjon
• Sen reaksjon (> 72 timer): Hvis symptomdebut etter 72 timer er reaksjonen vanligvis ikke IgE-mediert. Slike reaksjoner kan skyldes type II-IV allergi og gi symptomer som serumsyke, cytopeni, feber, vaskulitt og andre ikke-urtikarielle hudreaksjoner. Disse reaksjonene kan være enkle, men også uttalte og alvorlige som ved makulopapuløst exantem, Fixed Drug Eruption, Stevens-Johnson syndrom, DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms), toksisk epidermal nekrolyse etc.

De fleste pasienter som får en «reaksjon» under antibiotikabehandling har ikke-IgE-medierte, forbigående og ufarlige symptomer som i) utslett eller ii) gastrointestinale bivirkninger.

• Ikke-urtikarielle utslett er vanligvis ikke IgE-medierte, og skyldes ofte virus- eller bakterieinfeksjonen som førte til behandlingen, eller andre immunologiske mekanismer. Dette kan vurderes ved å fortsette behandlingen for å se om utslettet forsvinner. Hvis utslettet forsvinner under behandlingen er det ikke antibiotikumet som er årsaken. Vedvarende eller forverring av utslettet gjør likevel ikke penicillinallergi sannsynlig. En stor andel av utslettene ses i forbindelse med ampicillin-/amoxicillinbehandling, med betydelig økt risiko i kombinasjon med enkelte virussykdommer som mononukleose. Denne type utslett kommer typisk etter 4–8 dagers behandling og er vanligvis ufarlig. Utslett ved ampicillin-/amoksicillin-behandling skyldes ofte en reaksjon mot aminodelen av preparatet og regnes ikke som en allergisk reaksjon.
• Diaré uten andre symptomer på allergi skyldes vanligvis en forbigående forstyrrelse av tarmfloraen og er ikke uttrykk for allergi. Dette kan enten være en bivirkning av behandlingen eller kan skyldes infeksjonen som førte til behandling.

Diagnostikk og utredning

Anamnese

Hvor tidlig i behandlingssekvensen (dose/tablett nr.) og med hvilket tidsintervall etter siste dose utviklet pasienten symptomer? Ved hudutslett: Var det tegn på kløe og/eller urtikaria eller ”bare” utslett? Andre symptomer på anafylaksi som pustebesvær, hevelse i ansiktet etc? Pasienter med anamnese på straksallergi (< 1 time etter eksponering) bør utredes. Ingen skal får CAVE i journal eller allergidiagnose uten utredning.

Generelt

• Spesifikke IgE tester har lav sensitivitet, men god spesifisitet. De bør kun brukes ved typisk sykehistorie på straksallergi. Ved typisk straksallergisk reaksjon og positive serologiske tester kan diagnosen stilles uten videre utredning.
• Hudtester (prikktest, intrakutantest, epikutantest) er relativt upålitelige og har dårlig positiv prediktiv verdi (33–36 %).
• Spesifikke IgE på allergen-komponenter er ikke validert per i dag (2019).
• Som regel skal man bruke/provosere med det medikamentet barnet reagerte på, eller et medikament som er tilnærmet likt.

Ved reaksjoner på antibiotika som kun kan gis intravenøst, skal/kan man først teste med prikktest (prikke med ufortynnet medisin) og evt. intrakutan test. Lege med allergologisk spesialkompetanse individualiserer denne prosedyren.

Forslag til algoritme for utredning ved mistenkt allergi mot antibiotika

 

 

A. Provokasjonstest ved mistenkt antibiotikaallergi og lavrisikosymptomer

Forsinkede reaksjoner (> 1 time etter inntak) og/eller utslett (makulopapuløst eller elveblest), kløe, kvalme, diaré, oppkast, hoste eller rinitt regnes som lavrisikosymptomer. Disse pasientene utredes direkte med peroral provokasjonstest på poliklinikk. Det skal være vanlig anafylaksiberedskap, men det er ekstremt sjelden at det kommer noen alvorlige allergiske reaksjoner hos denne gruppen.

Prosedyre

• Gi 1/10 av terapeutisk dose (se tabell)
• Observer i minst 20 minutter
• Gi full terapeutisk dose (se tabell)
• Observer i minst 1 time

Hvis ingen reaksjon, journalføres det at pasienten ikke har straksallergi mot denne type antibiotika. Foreldre må informeres om at barnet kan få en forsinket reaksjon, og må instrueres om å ta kontakt hvis dette skjer. Slike reaksjoner er sjelden alvorlige og kan som regel behandles med antihistaminer. 

«Lang provokasjon»: I tilfeller med milde og moderate hudreaksjoner og vesentlig mistanke om forsinket allergisk reaksjon i forløpet av behandling med antibiotika kan videre provosering hjemme over 3-5 dager vurderes (vanlig terapeutisk dose) med tilbakemelding/kontroll ved reaksjon.

B. Utredning ved mistenkt antibiotikaallergi og høyrisikosymptomer

Straksreaksjon (< 1 time etter eksponering) med pipende pust, tungpust, hevelse i luftveiene, synkope og/eller blodtrykksfall

Disse pasientene bør utredes i samarbeid med allergolog. Følgende algoritme kan benyttes:

• Spesifikk IgE mot PcG / PcV (evt. amoxicillin). Dersom negativ, går man videre med:
• Prikktest med aktuelle antibiotika
• Dersom negative spesifikke IgE og negativ prikktest kan man gå videre med peroral provokasjonstest, som ovenfor. Ved spesielt sterk mistanke om alvorlig allergisk reaksjon kan det vurderes provokasjon over flere trinn.

Ved kutane bulløse tilstander (Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse), akutt generalisert eksantematøs pustulose, DRESS skal det ikke gjøres provokasjonsforsøk, hvis det anamnestisk er klar sammenheng mellom bruk av antibiotika og debut av symptomer.

Skjemaet nedenfor brukes til dosering av antibiotikum som er det vanligste å provosere for. Dersom andre legemidler skal testes, må de foreligge i flytende form (mikstur) og doser beregnes av legen i forkant av provokasjonen.

Behandling og oppfølging

En pasient som har anamnese på straksallergi og positiv prikktest på antibiotika/positiv IgE eller bekreftet straksallergi ved provokasjon må aldri senere få det samme antibiotikumet!

• Antibiotikaallergi må merkes i pasientens journal og kjernejournal(type antibiotika, reaksjonsform, alvorlighetsgrad, utredningsresultat), og pasient/foreldre må informeres grundig.
• Ved milde/moderate infeksjoner bør også cefalosporiner unngås, men ved alvorlige infeksjoner der cefalosporiner er sterkt indisert, kan et 3. generasjonspreparat benyttes under anafylaksiberedskap (liten risiko for allergi)

Veiledende retningslinjer for pasienter som utvikler mulige allergiske reaksjoner under antibiotikabehandling:

Reaksjoner under peroral behandling:

• Utslett uten kløe (ikke urtikaria): Behandlingen kan vanligvis fullføres. Informer pasienten om å ta kontakt med lege ved forverring. Det aktuelle antibiotikumet kan vanligvis benyttes senere uten forutgående utredning (dersom utslettet gikk tilbake eller ikke ble forverret på tross av fortsatt behandling).
• Utslett med kløe eller urtikaria: Avbryt behandlingen. Utredes allergologisk før evt. senere behandling med samme preparat. Kraftig urtikaria/urtikaria med hevelse i ansikt/ledd skal meldes til RELIS (https://relis.no/bivirkninger/.)
• Ved mistanke om antibiotikaallergi ved erytema multiforme, Stevens-Johnson syndrom eller andre alvorlige hudreaksjoner skal behandlingen stanses, og barnet skal utredes av lege med spesialkompetanse innen allergologi. 
• Anafylaksi: Avbryt behandlingen. Øyeblikkelig anafylaksibehandling og evt. transport til sykehus. Utredes allergologisk. Pasienten skal vanligvis aldri senere få det samme antibiotikumet igjen. Meldes RELIS.

Reaksjoner under parenteral behandling:

• Utslett uten kløe: Vurder andre årsaker til utslettet nøye. Fortsett behandlingen, men stopp ved forverring. Ved forverring skal barnet henvises til utredning.
• Utslett med kløe eller urtikaria: Avbryt behandlingen. Utredes før evt. ny behandling med samme antibiotikum.
• Symptomer på anafylaktisk reaksjon: Avbryt behandlingen. Øyeblikkelig anafylaksi-behandling. Utredes allergologisk. Pasienten skal vanligvis aldri senere få det samme antibiotikumet. Meldes RELIS.

Prosedyrer og verktøy

• Benzylpenicillin, BNF for Children
• Infections, BNF for Children

Referanser og litteratur

1. https://helsedirektoratet.no/retningslinjer/antibiotika-i-sykehus/seksjon?Tittel=penicillinallergi-og-antibiotikabivirkninger-11046
2. Vyles D, et al. Allergy Testing in Children With Low-Risk Penicillin Allergy Symptoms. Pediatrics 2017; 140: e20170471.
3. Torres MJ, et al. Controversies in Drug Allergy: Beta-Lactam Hypersensitivity Testing. JACI 2019; 7: 40-5.
4. Gomes ER, et al. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy 2016; 71: 149–161
5. Su T, et al. The impact of penicillin allergy labels on antibiotic and health care use in primary care: a retrospective cohort study. Clin Transl Allergy 2017; 7: 18. 
6. Moral L, et al. Oral challenge without skin tests in children with non-severe beta-lactam hypersensitivity: Time to change the paradigm? Pediatr Allergy Immunol 2017; 28: 724-7.
7. Mill C, et al. Assessing the Diagnostic Properties of a Graded Oral Provocation Challenge for the Diagnosis of Immediate and Nonimmediate Reactions to Amoxicillin in Children. JAMA Pediatr 2016; 170 e160033

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Claus Klingenberg og Hans-Olav Fjærli

Revidert 2010: Claus Klingenberg, Erik Florvaag og Roald Bolle