Bakgrunn

Non-tuberculosis mykobakterier (NTM), ofte kalt atypiske mykobakterier, er lavpatogene miljøbakterier som finnes i vann og jord, som smitter gjennom inhalasjon, inokulasjon eller via mage-tarm trakt (1). Hos friske små barn er isolert lymfadenitt den vanligste manifestasjonen. Barn med alvorligere infeksjoner vil som oftest ha disponerende underliggende sykdom og/eller nedsatt immunforsvar.

Det finnes over 130 forskjellige NTM, her beskrives de viktigste. NTM inndeles i to hovedgrupper (2,3):

1. Langsomtvoksende: Oftest vekst i flytende medium innen 1-3 uker. Viktigste bakterier er Mykobakterium avium, M. intracellulare og M. chimaera (MAC-komplekset). Andre inkluderer M. kansasii, M. malmoense, M. marinum og M. scrofulaceum.
2. Hurtigvoksende: Oftest vekst i flytende medium innen 7-10 dager. M. abscessus-komplekset (minst 3 subtyper, for enkelhets skyld her referert til som M. abscessus), M. chelonae og M. fortuitum. 

Langsomvoksende NTM smitter ikke mellom mennesker, men for M. abscessus er det påvist smitte til særlig lungesyke og/eller immunsupprimerte.

Symptomer og funn

NTM kan affisere alle organer, men sykdom deles ofte i 4 hovedkategorier:

1. Lymfadenitt: Særlig i aldersgruppen 1-5 år. Nesten alltid på hals. Man finner harde og uømme, ikke-adherente lymfeknuter. Utvikler seg over dager til uker. Mange barn har typisk gjennomgått penicillinkurer pga. mistanke om bakteriell lymfadenitt. Det er ingen feber eller allmennsymptomer, og negative infeksjonsparametere. Lite eller ingen rubor og varmeøkning, men huden over kan være blålilla. Abscesser kan dannes og tømmes for puss. Kronisk fisteldannelse kan forekomme. Lymfadenitt forårsakes av langsomtvoksende mykobakterier: MAC, M. malmoense, og M. scrofulaceum, men M. abscessus forekommer også.
2. Hud- og bløtdelsinfeksjoner: Som isolert funn hos friske, eller som ledd i disseminert sykdom hos immunsvekkede. Typisk er manglende effekt av stafylokokkantibiotika. Hudlesjonene er polymorfe. Opptrer ofte etter operasjoner, penetrerende traumer (M. abcessus, M. chelonae, M. fortuitum), eller ved sårskade og samtidig kontakt med akvarie- eller bassengvann (M. marinum).
3. Lungesykdom: Variable og uspesifikke symptomer. Kan minne om tuberkulose - hoste med eller uten ekspektorat, dyspne, vekttap, feber og fatigue, men oftest mindre uttalte allmennsymptomer. Langsom progresjon. Som regel underliggende kronisk lungesykdom (cystisk fibrose, emfysem, bronkiektasier, etc.). Forårsakes i 80 % av tilfellene av MAC, sjeldnere av M. kansasii. Av hurtigvoksende arter er M. abscessus hyppigst.
4. Disseminert sykdom: Feber, allmennsymptomer, vekttap, anemi, hepatosplenomegali og evt. hud/bein/ledd-lesjoner. Ses nesten bare hos immunsupprimerte. Oftest forårsaket av MAC, som vil være AIDS-definerende hos HIV-positive. M. abscessus sees også.

Andre manifestasjoner/organer og lokalisasjoner som kan affiseres ved NTM-infeksjoner er: Otomastoiditt (M. abscessus), øyne (keratitt, skleritt og endoftalmitt) og CNS-infeksjoner.

Utredning og diagnostikk

NTM må alltid dyrkes. Det er flere laboratorier i Norge som utfører dette. Enkelte gjør også PCR, men dette er en usikker undersøkelse og et positivt svar bør bekreftes i dyrkning. Materiale til dyrkning kan sendes både på medium og i saltvann (biopsier). Mikroskopi gjøres også, men sensitiviteten er lav, og kan ikke skille NTM fra M. tuberculosis. Histologi bør også utføres. Kontakt det aktuelle laboratoriet for å planlegge prøvetaking og forsendelse av materiale.

Dersom M. tuberculosis ikke kan utelukkes som agens, bør prøvetaking til sputum foregå i luftsmitteisolat. Ellers anbefales dråpesmitteregime ved sputumprøver. Ved påvist lungesykdom med M. abscessus, er det vår anbefaling at pasienten håndteres etter samme retningslinjer som ved pseudomonas-infeksjon hos CF-pasienter, se kap...  

Pasienter uten kjent lungesykdom eller immunsupprimerende medikamenter, bør ved NTM - sykdom i lunger, disseminert eller komplisert sykdom utredes for immunsvikt. Aktuelle tester er lymfocyttkvantitering, komplement funksjon, granulocyttfunksjonsundersøkelser samt genetisk testing for Mendelian Susceptibility to Mycobacterial Disease (MSMD). 

Immunologiske tester og NTM-infeksjon generelt:
Mantoux vil ofte være positiv, mens IGRA-test er negativ. Mantoux har lav spesifisitet men kan brukes som et supplement i utredningen, særlig hos pasienter som ikke er BCG-vaksinerte og som er uten kjent eksponering for Mtb (7,9).

Lymfadenitt: Vekst i biopsi eller operasjonspreparat. Finnålspunksjon har lav sensitivitet, og incisjon/biopsitaking kan medføre fisteldannelse. Barnet bør derfor henvises til øre-nese-hals avdeling for fjerning av kulen i sin helhet.

Hud- og bløtdelsinfeksjoner: Vekst i biopsi fra hud eller sekret fra sår hos et barn med kompatible symptomer og funn.

Lungeinfeksjon: Lungesykdom forårsaket av NTM kan være en vanskelig diagnose. Kriteriene (se under for klinikk, røntgen og mikrobiologi) må følges nøye for å skille mellom kolonisering og aktiv sykdom. Forhøyet SR støtter diagnosen.

• Kliniske holdepunkter for sykdom: Se over for symptomer. Disponerende, underliggende sykdom (inkl. bruk av immunsupprimerende medikamenter), symptomer og utelukkelse av andre årsaker til sykdom.
• Røntgenologiske holdepunkter for sykdom: Lungeinfiltrater (kaverner eller nodulære fortetninger, evt. hilusglandler) og evt. progresjon av røntgenfunn ved kontroll. HRCT er et viktig supplement, og viser ofte multifokale bronkiektasier med multiple noduli (4).
• Mikrobiologiske holdepunkter for sykdom: Vekst i minst 2 indusert sputum/ekspektoratprøver tatt på forskjellige dager, eller i en BAL eller en lungebiposi.

Disseminert sykdom: Påvisning av NTM fra blod, beinmarg eller intravenøse katetre er vanligvis forenlig med invasiv sykdom (3,4). 

Behandling og oppfølging

I noen tilfeller (lymfadenitt) kan en/flere lymfeknuter fjernes kirurgisk og medikamentell behandling er da ikke nødvendig, se under.

NTM responderer ellers best på førstegangs behandling, og det er derfor viktig med et godt planlagt flermedikamentelt regime. Det finnes få behandlingsregimer med 100 % konsensus, og det presiseres at skissert behandling er basert på en samlet vurdering av aktuell litteratur.

Viser til referansene, som bør gjennomgås ved medikamentell behandling av NTM.

Behandlingen styres, dersom mulig, ut fra resultat av resistenstesting. NTM har en antibiotikafølsomhet som skiller seg fra M. tuberculosis – komplekset, og ofte er det diskrepans mellom in vitro- og in vivo-følsomhet, spesielt for standard tuberkulosemedisiner.  Makrolid-følsomhet skal alltid undersøkes. Azitromycin anbefales brukt foran claritromycin ved makrolid-følsome stammer, pga. administrasjon x 1 per dag, samt interaksjoner mellom claritromycin og rifamyciner (3).  

Etter påvisning av NTM, vil det lokale laboratoriet sende prøvene videre for resistenstesing. Fenotypisk resistenstesting av langsomtvoksende arter sendes til Karolinska Universitetslaboratoriet i Solna, Sverige. Hurtigvoksende mykobakterier testes ved Referanselaboratoriet ved Folkehelseinstituttet. For detaljer om resistenstesting, se bl.a. FHI Tuberkuloseveilederen kap. 11, «Non-tuberculosis mycobakterier (6)».  

Behandling kan ikke forskrives på Blå resept §4. Registrerte legemidler kan forskrives på Blå resept §2. Uregistrerte legemidler må søkes på Blå resept §3b sammen med utfylt søknadsskjema til HELFO og utfylt søknad til SLV.

Behandling av lymfadenitt: Total ekstirpasjon av lymfeknuten. Adjuvant antibiotika-behandling etter resistensbestemmelse kan være aktuelt ved ugunstig lokalisasjon, stor utbredelse eller hvor lesjonen ikke lar seg fjerne helt. Små, ukompliserte lymfeknuter kan observeres uten behandling, da majoriteten av lesjonene vil forsvinne spontant i løpet av 1-2 år (7).

Behandling av hud- og bløtdelsinfeksjoner: Avhenger av isolert mikrobe og utbredelse. Aktuell enteral kombinasjon med makrolid kan være et fluorkinolon eller trimetoprim-sulfa. Parenterale medikamenter som amikacin eller imipenem kan være aktuelt ved alvorlig sykdom (3). Samtidig kirurgi og fjerning av fremmedlegeme må vurderes.

Behandling av lungesykdom: Lungesykdom varierer betydelig i omfang og progresjon, og observasjon over tid anbefales før start av behandling. I mange situasjoner må empirisk behandling aksepteres, særlig ved langsomtvoksende NTM hvor resistensdata er begrenset.

MAC-infeksjoner: Azitromycin kombineres med rifampicin eller rifabutin, og etambutol. Hos ellers lungefriske pasienter kan behandlingen gis tre dager per uke, dersom det er nodulær sykdom eller sparsomme bronkiektasier. Hos lungesyke gis daglig behandling. Ved tidligere NTM-infeksjon eller alvorlig infeksjon (kaverner, pos. direkte mikroskopi eller stor utbredelse), gis i tillegg i.v. amikacin i de 3 første månedene av behandlingen (2,3,8,9). Ved makrolidresistens vises til referanse nr. 9.

M. kansasii: Daglig isoniazid, rimfampicin, etambutol og azitromycin (3,9).

M. abscessus: Ved makrolidfølsom stamme:

Intensivfase på minst 4 uker med peroral azitromycin sammen med i.v. amikacin, i kombinasjon med i.v. tigecyklin (barn > 8 år) og imipenem (10). Resistenstesting for imipenem lar seg ikke gjøre, men erfaringsmessig vil inntil 50 % av M. abcessus være følsomme. Bivirkningsprofilen kan være utfordrende, og ved følsom stamme kan cefoxitin være et bedre valg (3,4,8,9). Cefoxitin må evt. bestilles fra utlandet via sykehusapotek, dette kan ta noen uker.

Kontinuasjonsfasen: Forstøvet amikacin sammen med azitromycin, i kombinasjon med 1-3 av følgende perorale medikamenter (styres ut fra toleranse og resistenstesting): clofazimine, linezolid med pyridoxin, doxicyklin, moxifloxacin eller ciprofloxacin, og trimetoprim-sulfa. Ved makrolidresistens vises til referanse nr. 9.

M. abcessus er spesielt vanskelig å behandle med medikamenter alene, og må ofte kombineres med reseksjon av affisert lungevev. Optimal metode og tidspunkt for kirurgi foreligger det ikke konsensus rundt.

Helbredelsesraten ved lungesykdom forårsaket av langsomtvoksende NTM varierer betydelig i litteraturen (13-86%) (9), avhenger bl.a. av agens, grunntilstand og utbredelse, og er lavest ved hurtigvoksende arter. Hos pasienter med makrolidresistens, betydelig nedsatt immunforsvar, residivinfeksjon eller positive spyttkulturer etter 6 måneders behandling, er prognosen dårlig og indikasjonen for behandling vil ofte være suppresjon i forkant av operasjon eller lungetransplantasjon (6). Behandlingslengden for lungesykdom bør være minst 12 måneder etter at dyrkning av sputum har blitt negativ, og det skal være 3 negative prøver (2,3,4,9).

Behandling av disseminert sykdom: Styres etter svar på resistensbestemmelse. Katetre må fjernes. Aktuelle medikamenter kan være azitromycin i kombinasjon med etambutol og rifampicin alt. clofazimine, sammen med i.v. amikacin til klar bedring, deretter 2 p.o. medikamenter etter resistensbestemmelse, total behandling 6-12 mnd (2,3).  

Monitorering og oppfølging: Under behandlingen bør pasientene følges jevnlig (vekt, lever/nyreprøver, bivirkninger). Ved lungesykdom bør lungefunksjonen testes månedlig, og sputum dyrkes hver 4-8. uke.

NB! Spesiell forsiktighet utvises ved behandling med amikacin og etambutol. Amikacin har en kumulativ ototoksisk effekt til tross for speil i normalområdet. Hørsel undersøkes hver måned de tre første månedene av behandling, om mulig hyppigere ved langvarig behandling. Hørselstapet kommer først i diskantområdet, og ved tegn til affeksjon må en vurdere å endre behandlingen. For etambutol bør det utføres VEP en gang per måned, for å avsløre opticusnevritt i reversibel fase.  

Samhandling:

Pasienter med lymfadenitt bør behandles i samarbeid mellom pediater og ØNH-spesialist. Infeksjon med NTM i lunger/disseminert infeksjon bør behandles av barneavdeling med erfaring i dette, i samarbeid med infeksjonsmedisiner og mikrobiolog. Sykdom forårsaket av NTM er ikke definert som allmennfarlig i Smittevernloven og er ikke meldingspliktig.   

Prosedyrer og verktøy

• Pediatric infectious disease, UpToDate
• Atypical pathogen respiratory system, BNF for Children
• Infections, BNF for Children

Referanser 

1. Heier I et. al. Infeksjoner med atypiske mykobakterier hos barn. Tidsskr Nor Lægeforen. 2003; 123: 800–2.
2. Thomson RM. When and how to treat pulmonary non-tuberculous mycobacterial diseases. Respirology. 2009; 14:12-26.
3. Uptodate.com – Overview of nontuberculosis mycobacteria in HIV-negative children. Oktober 2017.
4. Griffith DE, et al. An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, Treatment, and Prevention of Nontuberculous Mycobacterial Diseases. Am J Respir. Crit Care Med. 2007; 175:367-416.
5. Brown-Elliott BA, et al. Antimicrobial Susceptibility Testing, Drug resistance Mechanisms, and Therapy of Infections with Nontuberculous Mycobacteria. Clinical Microbiology Reviews. July 2012. Vol. 25, No. 3.
6. FHI Tuberkuloseveilederen: https://www.fhi.no/nettpub/tuberkuloseveilederen/. August 2017.
7. Oxford Specialist Handbooks: Manual of Childhood Infections - The Blue Book. 4th. edition 2016.
8. Floto RA, et al. US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society: Consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis. Thorax. 2016; 71:i1–i22. doi:10.1136/thoraxjnl-2015-207360.
9. British Thoracic Society. Guidelines for the Diagnosis and Management of Non‐tuberculous Mycobacterial Pulmonary Disease. 2017 
10. Barbara A. et al. J. Clin. Microbiol.June 2016vol. 54 no. 6 1586-1592.
11. Sabin A, et. al. Mycobacterium Abscessus Complex Infections in Children: A Review. Curr Infect Dis Rep. 2017. DOI 10.1007/s11908-017-0597-2.
12. Kapnadak SG, et al. Infection control strategies that successfully controlled an outbreak of Mycobacterium abscessus at a cystic fibrosis center. American Journal of Infection Control 2016.; 44: 154-9.

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Ingvild Heier og Karl-Olaf Wathne

Revidert 2009: Ingvild Heier