Oversikt virale hepatitter:

• 3.9 Virale hepatitter (A, B og C)
• 3.9.1 Hepatitt-A-virus (HAV)
• 3.9.2 Hepatitt-B-virus (HBV)
• 3.9.3 Hepatitt-C-virus (HCV)

Bakgrunn

Sentrale begreper – også viktig for tolking av Mikrobiologiske prøvesvar

• HBsAg (surface/overflate antigen): Indikerer tilstedeværelse av virus og smitterisiko.
• Anti HBs (surface/overflate antistoff): Beskyttende antistoffer, først og fremst markør for respons på vaksinasjon. Vil også være tilstede etter gjennomgått infeksjon.
• HBeAg: Markør på aktiv virusreplikasjon og hvis HBeAg er positiv er det vanligvis høy virusmengde i blodet. Omslag til HBeAg negativitet er et av målene ved antiviral behandling.
• Anti HBe (”e” antistoff): Dette sier noe om graden av smittsomhet og brukes ved utredning av kroniske bærere, evt til å vurdere respons på behandling. Hvis man har utviklet anti HBe antistoffer er man mindre smittsom.
• Serokonvertering: Clearance av HBeAg og utvikling av anti HBe. Det vil si at serokonvertering er et begrep som forholder seg til endring i HBeAg status.
• Anti HBc (core antistoff): Disse stiger kun etter infeksjon og ikke etter vaksinasjon. Opptrer tidlig etter smitte og holder seg som regel positiv livet ut.
• HBV-DNA: Konsentrasjon av virus i blod («virusmengde»). Dette er en viktig markør i vurderingen av det kliniske forløpet og indikasjon for behandling. Høy virusmengde er assosiert med økt risiko for å utvikle HCC. Samtidig er det viktig å være klar over at det er vanlig med høy virusmengde hos barn i immuntolerant fase. Når og hvis det er indikasjon for antiviral behandling vil det primære målet være å redusere virusmengden i blodet.

Definisjon kronisk hepatitt B: HBsAg positivitet > 6 måneder.

Det angis ofte fire generelt sekvensielle faser av kronisk hepatitt B infeksjon. NB ikke alle pasienter gjennomgår alle faser:

1. Immuntolerant fase: De fleste barn og unge befinner seg i denne fasen. Følgende funn kjennetegner denne fasen: HBeAg positiv, høy virusmengde og normal ALAT.
2. Immunaktiv fase: HBeAg positive og forhøyet ALAT og tegn til inflammasjon histologisk, men biopsi gjøres relativt sjelden. I immunaktiv fase er det lavere HBV-DNA enn i immuntolerant fase. Hos de fleste i immunaktiv fase vil anti HBe dannes i løpet av måneder (dvs pasienten serokonverterer), men det kan ta opptil 1–2 år. Etter serokonvertering vil HBeAg forsvinne og pasientene går enten over i en i) inaktiv bærertilstand eller ii) HBeAg-negativ hepatitt.
3. Inaktiv bærertilstand («immun kontroll»): De fleste voksne og en del ungdom med kronisk hepatitt B (HBeAg negativ) er i en inaktiv bærertilstand. Blodprøver viser da normal ALAT og lav eller negativt HBV DNA (< 2000 IU/ml). Risikoen for komplikasjoner er i denne fasen svært lav.
4. HBeAg-negativ hepatitt B: Moderat høyt HBV DNA, ALAT over eller i øvre del av referanseområdet og histologiske tegn til inflammasjon.

En okkult hepatitt B infeksjon er sjelden og innebærer påvisning av HBV-DNA i blodet selv om pasienten er HBs antigen negativ. Man påviser da Anti HBc (core antistoff) som eneste serologiske markør. Kan reaktiveres og gi aktiv sykdom ved immunsuppresjon.

Smitte og smittsomhet: Blodsmitte, smitte fra vaginalsekret og andre kroppssekreter (sæd, spytt). Selv om virus kan finnes i morsmelk og såre brystvorter kan føre til inntak av blod, er det ingen holdepunkter for økt smitterisiko ved amming, i tillegg skal naturligvis alle barn av mødre med kjent/mulig hepatitt B ha vaksine og immunglobulin, se under.

Pasienter regnes som smittsomme hvis de er HBsAg positive, men det er høyest smittsomhet hvis de også er HBeAg positive.
Dersom mor er kronisk bærer av hepatitt B (HBsAg positiv med eller uten HBeAg) eller får hepatitt B i siste trimester, vil barnet eksponeres for smitte før og i forbindelse med fødsel.
Gravide med HBV DNA > 200.000 IU/ml anbefales antiviral behandling i tredje trimester. Studier viser at behandling med Tenofovir reduserer risikoen for vertikal smitte betydelig sammenlignet med å kun gi barnet immunglobulin og vaksiner alene,
Inkubasjonstid: 1–6 måneder

Generelt

De fleste barn med en kronisk hepatitt B infeksjon er smittet tidlig i livet, enten i forbindelse med fødselen eller i løpet av småbarnsalder. Risikoen for å utvikle kronisk infeksjon er omvendt proporsjonal med alder ved smitte; < 1 år 90 % risiko og > 5 år 5–10 % risiko.

Det naturlige forløpet av hepatitt B avhenger blant annet av etnisitet og genotype (minst 10 genotyper fra A-J er kartlagt). Før og etter 3 års alder «serokonverterer» hhv 2 % og 4–5 % hvert år med en klar økt tendens i puberteten. Dette betyr at en stor andel av de vertikalt smittede blir HBeAg negative og går over i en inaktiv bærertilstand før de blir voksne. Ved serokonvertering stiger ofte ALAT kraftig og ubehandlet kan det ta opp til 2–3 år før verdien normaliserer seg og anti HBe blir positiv. Barn som ikke serokonverterer i forbindelse med immunaktiveringen har økt risiko for varig leverskade.

Viktigste prediktorer for senere utvikling av cirrhose og hepatocellulært carcinom (HCC) er vedvarende høy HBV DNA og ALAT. Utvikling av cirrhose og HCC er sjeldent før 30 års alder, men risikoen øker med alderen og totalt vil mellom 20 og 30 % av pasienter med kronisk hepatitt B infeksjon utvikle disse komplikasjonene.

Meldings og varslingsplikt: Ved positiv HBsAg, HBeAg, HBV DNA eller antiHBc IgM positivitet skal man melde til MSIS.

Symptomer og funn

Majoriteten av vertikalt smittede barn befinner seg i immuntolerant fase med svært høye virusmengder i blodet (ofte > 2 x 10⁷ IU/ml). De er klinisk friske med normal tilvekst og har vanligvis ingen symptomer eller kliniske tegn på leversykdom. Sykdomsaktiviteten er mildere enn hos voksne og de histologiske forandringene minimale. Cirrhose er svært sjeldent.

Diagnostikk og utredning

Ved mistanke om smitte av hepatitt B

• Kontroll leverprøver (ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, evt. INR).
• Videre tas virusserologi (primært bestilles HBsAg, Anti HBs og Anti HBc). Hvis en pasient er HBsAg positiv vil man gjøre videre serologisk utredning samt bestille HBV-DNA og genotyping

Oppfølging av barn med kronisk hepatitt B

Barn i immuntolerant fase eller med inaktivt bærerskap følges med kontroller hver 6.–12. mnd

• Hb, hvite, trc, Kreatinin,
• Leverprøver (ASAT, ALAT, GT, ALP, bilirubin, albumin, INR)
• HBeAg og anti HBe
• Viruskvantitering i immunaktiv fase (ikke nødvendig i immuntolerant fase da alle vil ha høy virusmengde i denne fasen og dersom ALAT er normal, påvirker ikke virusnivået avgjørelsen om behandling).
• Alfa føtoprotein
• Elastografi (Fibroscan^®) – kun ved forhøyet ALAT i mer enn 3 måneder

Barn i immunaktiv fase kontrolleres hver 3. måned til de kommer over i inaktiv HBeAg negativ fase. Man kan da nøye seg med noe mere begrenset prøvetaking og fokusere på HBeAg og anti HBe og ALAT?

Behandling og oppfølging

Her omtales først vaksiner

1. Vaksine i barnevaksinasjonsprogrammet

Hepatitt B vaksine ble innført i barnevaksinasjonsprogrammet for alle barn født fra og med 1. november 2016.
Hepatitt B vaksine inngår nå i en seksvalent kombinasjonsvaksine sammen med vaksine mot difteri, stivkrampe, kikhoste, polio og haemophilus influenzae type B og gis ved 3, 5 og 12 måneders alder. Vaksinen gir god beskyttelse i 90–95 % av tilfellene.

2. Barn som skal ha hepatitt B vaksine og immunglobulin på barselavdelingen

• Nyfødte barn av kroniske bærere (= Mor er HBsAg positiv)
• Barn med mødre fra mellom- og høyendemiske land eller andre risikogrupper, som ved fødsel har ukjent hepatitt B status.

NB1. Barn av kvinner som har fått antiviral behandling for kronisk hepatitt B i svangerskapet, skal ha samme posteksponeringsprofylakse som barn av kroniske bærere.
NB2. Hepatitt-B-immunglobulin og vaksiner til nyfødte født av HBeAg positive gravide reduserer risikoen for kronisk hepatitt B fra over 90 % til under 5 %

Tiltak etter fødselen hos barn født av HBsAg positiv mor (se også tabell)

• Mors blod vaskes godt av barnet like etter fødselen og spesielt før injeksjoner av vit K, immunglobulin og vaksine.
• Innen 24 timer etter fødsel skal barnet få 1 ml spesifikt hepatitt B-immunglobulin (HIBG) og 0.5 ml Hepatitt B vaksine (Engerix-B), begge gis i.m.
• Mor kan amme.

Posteksponeringsbehandling for nyfødt barn av hepatitt B smitteførende mor (eller ukjent smitte status

3. Antiviral behandling av kronisk hepatitt B

Vurder behandling av HBeAg positive barn med forhøyet ALAT og HBV DNA i minimum 6 måneder. Målet med behandlingen er å oppnå HBeAg serokonvertering samt å holde HBV-DNA < 2000 IU/ml.

Det er imidlertid relativt sjeldent indikasjon for behandling i barneårene.
Barn som går over i immunaktiv fase serokonverterer oftest spontant til anti HBe, men dette kan ta tid. Hensikten med behandling er å redusere risikoen for cirrhose og HCC ved å stoppe den inflammatoriske prosessen i leveren tidlig og minske integrasjonen av HBV-DNA i hepatocyttene. Behandling som hemmer virusreplikasjonen både stopper og reverserer fibroseutviklingen.

Tap av HBsAg og serokonversjon til anti-HBs ville vært det optimale og innebære at risiko for komplikasjoner nærmest er «eliminert», men dette oppnås sjelden med behandling.

• Pegylert Interferon (PEG-INF) angis i internasjonale retningslinjer ofte som 1. valg dersom det ikke foreligger kontraindikasjoner. Selv om bivirkninger hos barn/unge angis som mildere enn hos voksne er det imidlertid en såpass belastende og krevende behandling at man må vurdere nøye om man skal starte med PEG-INF. PEG-INF kan doseres 1 gang ukentlig. Det gir i motsetning til antivirale medikamenter ingen risiko for resistensutvikling. Etter behandling med PEG-INF oppnås serokonversjon hos rundt 30 %. De som responderer best på behandling er barn med ALAT > 5 ganger over øvre referanseområde og lav HBV-DNA.
• Nukleosidanaloger kan forsøkes dersom pasienten ikke oppnår respons på PEG-INF, man ikke finner indikasjon for PEG-INF eller uakseptable bivirkninger. Behandlingen med nukleosidanaloger kan seponeres 12 måneder etter HBeAg serokonvertering og oppnådd HBV DNA negativitet, men noen anbefaler mere langvarig og evt. livslang behandling.

Indikasjon for behandling av kronisk HBV infeksjon:

1. I immunaktiv fase med ALAT > 60 IU/L og positiv HBeAg i mer enn 6 måneder og dersom leverbiopsi moderat til alvorlig fibrose eller elastografi (Fibroscan^®) viser tegn på det samme (> 8 kPa ) eller det er positiv familieanamnese på HCC. Leverstivhetsmålinger med elastografi har de siste årene i stor grad erstattet behovet for leverbiopsi for å kvantifisere fibrosegrad.
2. Ved HBeAg negativitet og vedvarende forhøyet ALAT

Det anbefales IKKE behandling hos:

1. Barn med høy ALAT (> 10 ganger øvre referanseområde) og lav/fallende HBV DNA. Disse barna observeres tett og de vil med stor sannsynlighet serokonvertere spontant.
2. Barn i immuntolerant fase med høye virusnivåer og ALAT < 60 IU/L

Valg av antiviral behandling bør diskuteres med leger som har erfaring med dette.

PEGYLERT INTERFERON - PEG-INF ALFA 2A.

Kan brukes fra 3 års alder.
Dosering: 180 μg/1.73 m². Gis subkutant en gang i uken i 48 uker.

Fordeler/ulemper

• Ingen resistensutvikling
• Kort behandlingstid
• Bivirkninger!
• Subcutane injeksjoner 1 gang/uke

ENTECAVIR

Godkjent av FDA (USA) fra 2 års alder. Mikstur 0,05 mg/ml og tablett 5 mg (begge på reg. ritak): Doseres x 1 per dag og tas på tom mage.

Dosering:

*eller 5 mg tablett

Fordeler/ulemper

• Lav risiko for resistens
• Minimum 1 års behandlingstid
• Administreres oralt 1 gang daglig
• Lite bivirkninger

TENOFOVIR

Det finnes 2 alternativer - tenofovir disoproxil og tenofovir alfenamide som begge er godkjent fra > 12 år eller > 35 kg.

Dosering:

Tablett Tenofovir disoproxil (TDA): 245 mg x 1;
Tablett Tenofovir alfenamide (TAF): 25 mg x 1

Fordeler/ulemper

• Lav risiko for resistens
• Langvarig behandling
• Administreres oralt 1 gang daglig
• Lite bivirkninger. Kan gi redusert bentetthet og nyresvikt (TDA, men i mindre grad TAF).

Behandling og oppfølging bør gjennomføres av spesialist i pediatri med erfaring i infeksjonssykdommer, evt. i samarbeid med voksen infeksjonsmedisiner. Behandlingen krever oppfølging og kontroll av effekt, compliance og bivirkninger.

4. Oppfølging etter avsluttet behandling:

Kontroll hver 3. måned det første året for å fange opp residiv av viremi, stigning i ALAT og klinisk dekompensering.
Anti HBe serokonversjon kan oppstå inntil 1 år etter seponering av PEG-IFN.

Prosedyrer og verktøy

• Pediatric infectious disease, UpToDate
• Infections, BNF for Children
• Viral hepatitis, BNF for Children

Referanser:

1. Smittevernveilederen-FHI. Hepatitt B-Veileder for helsepersonell, oppdatert 25.11.18.
   https://www.fhi.no/nettpub/smittevernveilederen/sykdommer-a-a/hepatitt-b---veileder-for-helsepers/
2. Faglig veileder for utredning og behandling av hepatitt B. Utgitt av norsk forening for infeksjonsmedisin, norsk forening for medisinsk mikrobiologi, norsk gastroenterologisk forening, norsk barnelegeforening og norsk forening for allmennmedisin i Den norske legeforening. November 2017.
   https://www.legeforeningen.no/contentassets/8202dc0b6aaa4f3b8cb85c46a8ed7709/veileder-hepatitt-b-2022.pdf
3. Iloeje UH, et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006; 130: 678-86.
4. Marcellin P, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study. Lancet. 2013; 381: 468-75.
5. Kim WR, et al. Impact of long-term tenofovir disoproxil fumarate on incidence of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B. Cancer 2015; 121: 3631-8.
6. Chen YC et al. Age-specific prognosis following spontaneous hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Hepatology 2010; 51:435-44.
7. Bortolotti F et al. Chronic hepatitis B in children after e antigen seroclearance: Final report of a 29-year longitudinal study. Hepatology 2006; 43: 556-62
8. Clemente MG, et al. An update on the strategies used for the treatment of chronic hepatitis B in children. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2016; 10: 649-58
9. Chen HL, et al. Efficacy of maternal tenofovir disoproxil fumarate in interrupting mother to infant transmission of hepatitis B virus. Hepatol 2015; 62: 375-86.
10. Chen HL, et al. Maternal viral load and hepatitis B virus mother-to-child transmission risk: A systematic review and meta-analysis. Hepatol Res 2018; 48: 788-801
11. de Ledinghen V, et al. Liver stiffness measurement in children using FibroScan: feasibility study and comparison with Fibrotest, aspartate transaminase to platelets ratio index, and liver biopsy. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2007;45(4):443-50.
12. Batsis ID, et al. The management of hepatitis B and C in children. Minerva Pediatr 2019; 71: 59-75
13. Diagnostiske metoder i hepatologi: Ultralyd, Elastografi, CEUS, og Leverbiopsi
    https://indremedisineren.no/2019/01/diagnostiske-metoder-i-hepatologi-ultralyd-elastografi-ceus-og-leverbiopsi/

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Claus Klingenberg og Astrid Rojahn

Revidert 2010: Astrid Rojahn