Bakgrunn

En autoimmun lever- og galleveisykdom oppstår pga sirkulerende autoantistoffer som enten angriper hepatocyttene og forårsaker parenkymal betennelse i leveren, eller angriper galletreet eller begge deler («overlap syndrom»). Etiologi og klinikk er ofte ganske lik ved disse tilstandene, men de omtales separat pga enkelte tydelige forskjeller.
Obs. dette er tilstander som assosiert med andre autoimmune sykdommer, spesielt inflammatorisk tarmsykdom (IBD).

Autoimmun hepatitt (AIH)

Klassifikasjon

• Type 1: SMA (antistoffer mot glatt muskulatur), primært rettet mot antigener på hepatocyttoverflaten: anti-F aktin (spes./sens. >90 % for AIH) og/eller ANA (anti- nukleære antistoffer).
• Type 2: Anti-LKM (anti-liver kidney microsom) og/eller anti-LC-1 (anti-liver cytosol type 1 antistoff).

Andre autoantistoffer som også kan være tilstede:

• Anti-nøytrofilt cytoplasmatisk antigen (ANCA) (AIH type 1, IBD, skleroserende kolanigitt)
• Anti-soluble liver antigen (SLA) (AIH type 1 og 2, alvorligere forløp, økt insidens av relaps)

Etiologi

• Det er indikasjon på at AIH er drevet av T-celler som gjenkjenner et eller flere antigen i leveren til genetisk disponerte personer.
• Levertransplantasjon/Immunsuppresjon (De novo AIH).

Klinikk

• Alder ved debut varierer, type 1 ved pubertet, type 2 noe tidligere.
• m:f=1:4
• Kan debutere med langsomt innsettende uspesifikke symptomer over flere år med ev. intermitterende ikterus
• Tilfeldig oppdaget forhøyet ALAT
• Akutt hepatitt lignende symptomer (>50 % av tilfellene) med anorexia, fatigue og magesmerter forut for ikterus
• Fulminant leversvikt hos ca. 10 % (oftere ved type 2)
• Komplikasjoner til levercirrhose/portal hypertensjon (f.eks. trombocytopeni, ascites, øsofagusvaricer)

Diagnostiske kriterier

Ekskludere annen etiologi: Hep A, B, C, E, EBV, Wilson (ceruloplasmin), alfa-1-Antitrypsin mangel, medikamentindusert hepatitt, fettlever (Non-alcoholic steatohepatitis – NASH)

• Histologi: interfaseaktivitet (leverbiopsi)
• ASAT og ALAT stigning
• Stigning i immunglobuliner: IgG > x1.5 normal
• Autoantistoffer i serum: se over. Negative autoantistoffer utelukker ikke diagnosen.

Ved diagnosetidspunkt tas MRCP, gastroskopi og koloskopi vurderes.

Behandling

Målet er biokjemisk og histologisk remisjon: normalisering av transaminaser, normalisering av IgG, lavt titer autoantostoffer og fravær av inflammasjon histologisk. Remisjonsrate varierer mellom 60–90 %.
Pasientene trenger meget tett oppfølging.

• Prednisolon 2 mg/kg/dag: 2 (max 60 mg/dag), gradvis nedtrapping over 4–8 uker, parallelt med synkende transaminaser. Trappes ned til 2.5–5 mg daglig. Husk syrepumpehemmer ved høydose steroider!
• Azathioprin (Imurel^®), startes 1 uke etter prednisolon hvis ikke ikterus og/eller cirrhose, da tilpasses oppstart etterhvert. Opptrapping av dosen til 2–2.5 mg/kg/dag avhengig av metabollitt konsentrasjon (6-TGN: 3.0–4.5 μmol/L). Det kan gå flere uker før man får tilfredsstillende metabolittkonsentrasjon i blod og før virkningen av azathioprin inntrer. I denne perioden er det viktig å opprettholde prednisolon i adekvat dose.
  • Bør følge 6MMP (www.anx.no).
  • Måle TPMT genotype før oppstart behandling (www.anx.no).
  • Ved intoleranse/bivirkninger av Azathioprin vurderes Mykofenolat mofetil (MMF).
  • Residiv inntrer hos ca 40 % av pasientene tross behandling med prednisolon og azathioprine.
  • Behandles med økning av sterioder, nedtrapping som angitt over.
• Mykofenolat mofetil (Cellcept max 600 mg/m²x2) eller takrolimus ved manglende remisjon på standard behandling (predisolon og azathioprin). Seksuelt aktive pasienter (begge kjønn) må bruke prevensjon ved bruk av MMF pga teratogen effekt.

Levertransplantasjon vurderes ved fulminant leversvikt, ved levercirrhose med komplikasjoner (f.eks. ascites, øsofagusvariceblødning, cancer) og ved leverencefalopati og ved uakseptable bivirkninger av medikamentell behandling og når det ikke lar seg gjøre å redusere immunsuppresjonen.

Behandlingen er langvarig, seponeres ikke under noen omstendigheter i pubertet.

Skleroserende kolangitt

Kronisk sykdom med betennelse i portalfelt og progressv obliterativ fibrose i intra-, og ekstrahepatiske galleveier. Flere ulike etiologier er assosiert med slike forandringer inkludert neonatal skleroserende kolangitt og immunsvikt sykdommer, Langerhans cell histocytose og cystisk fibrose. Primær skleroserende kolangitt (PSC) brukes når annen etiologi ikke kan påvises. Ofte assosiert med IBD (ofest ulcerøs kolitt).

Diagnose

• «Typiske» galleveisforandringer/lesjoner som visualiseres ved kolangiografi (ERCP) og/eller MRCP
• Histologi (leverbiopsi)
• ALP og gamma-GT stigning
• Bilirubin normal til forhøyet

Behandling av sklerserende kolangitt der hvor ikke annen etiologi er påvist

• Ursodeoxycholic acid (Ursofalk^®) 5–10 mg/kg x2 (maks 500 mg x2)
• Fettløslige vitaminer etter behov
• Antibiotika ved kolangitt (vurdere profylakse ved gjentatte infeksjoner)

Autoimmun skleroserende kolangitt (ASC)/overlap syndrom

ASC har histologiske forandringer som ved AIH (interfaseaktivitet) og skleroserende kolangitt (SC) (periduktal, konsentrisk fibrose, fibro-oblitererende kolangitt).

AIH og ASC kan skilles ved MRCP/ERCP (viser sykdom i galleveier, som oftest fra diagnosetidspunkt). Betennelse som affiserer intra- og/eller ekstrahepatiske galleveier og leverparenkymet som fører til fibrose i galletreet og fibrose i leverparenkymet.
Skillet mellom ASC og SC kan være vanskelig, og diagnostikk og behandling bør skje i samarbeid med senter som kjenner diagnosene.

Lik forekomst hos gutter og jenter. Assosiert med IBD.

Diagnose

• «Typiske» galleveisforandringer/lesjoner som visualiseres ved kolangiografi (MRCP/ERCP)
• Histologi som ved AIH og SC/kolangitt (leverbiopsi)
• Ikke organspesifikke autoantistoffer i 2/3 av tilfellene (ANA, SMA, +++)
• IgG ofte forhøyet
• ALP og gamma-GT stigning
• ASAT og ALAT moderat til sterkt forhøyet
• Bilirubin normal til sterkt forhøyet

Behandling

• Immunsuppresjon som ved AIH (ofte mindre aggressiv behandling)
• Ursodeoxycholic acid (Ursofalk) 5–10 mg/kg x2 (maks 500 mg x2)
• Antibiotika ved kolangitt (vurdere profylakse ved gjentatte infeksjoner)
• Fettløslige vitaminer ved behov

De novo autoimmun hepatitt (de novo AIH)

De novo AIH kan inntre hos levertransplanterte barn som ikke er transplantert pga autoimmun leversykdom. Diagnostikk og behandling er vanskelig, bør initieres og styres fra Barne- og ungdomsklinikken, OUS, RH.

Diagnostiske kriterier

Som ved AIH (histologi, forhøyet IgG, autoantistoffer, transaminasestigning).

Behandling

Prednisolon og azathioprin

Prosedyrer og verktøy

• Drugs affecting the immune response, BNF for Children
• Glucocorticoid therapy, BNF for Children

Referanser

1. Miele-Vergani G et al. Diagnosis and Management of Pediatric Autoimmune Liver Disease: ESPGHAN Hepatology Committee Position Statement. JPGN, Volume 66, Number 2, February 2018.
2. Sebode M et al. Autoimmune hepatitis: From current knowledge and clinical practice to future research agenda. Liver international, 2018; 38: 15-22.
3. de Boer YS. Real-world management juvenile autoimmune liver disease. United European Gastroenterol J. 2018; 6: 1032-1038.
4. Kerkar N, Chan A. Autoimmune hepatitis, Sclerosing Cholangitis, and Autoimmune Sclerosing Cholangitis or Overlap Syndrome. Clin Liver Dis 2018; 22: 689-702.

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Anniken Bjørnstad Østensen

Revidert 2010: Anniken Bjørnstad Østensen