Bakgrunn

Interstitiell lungesykdom er en gruppe av sjeldne sykdommer. De betegnes ofte ChILD som står for «Children’s interstital and diffuse lung disease». Årsaken til interstitiell lunge sykdom hos barn er forskjellig fra voksne selv om diagnoser som er vanlig hos voksne også forekommer hos barn og motsatt.

Patofysiologi

Interstitielle sykdommer hos barn affiserer først og fremst lungeparenkymet og påvirker derfor gassutvekslingen. Siden årsaken til interstitiell lungesykdom er mange så er det også ulike patofysiologiske prosesser. Det kan for eksempel oppstå inflammasjon som ved hypersensitivitets pneumoni eller det kan være en utviklingsforstyrrelse som ved alveolær vekst forstyrrelse. Det kan oppstå vevsskade for eksempel på grunn av virus og reaksjonen på infeksjonen kan være en unormal tilheling og remodellering med kollagenøs fibrose.

Forekomst

Det er lite data tilgjengelig om forekomst, men en studie fra UK og Irland fant 3,6 per million barn under 16 år(1). En fransk databasestudie har identifisert 205 barn med interstitiell lungesykdom under 18 år (2).

Symptomer og funn

ChILD er en gruppe med sykdommer og symptomene ved presentasjon er derfor svært varierende fra død kort tid etter fødsel til milde symptomer. Det kan være hoste, takypne, dårlig vektoppgang eller nedsatt aktivitet toleranse. Ved klinisk undersøkelse kan det forkomme undervekt, cyanose, urglassnegler, hyperinflasjon og pectus excavatum. Ved auskultasjon er krepitasjoner relativt vanlig, men det kan også være piping eller normale auskultasjonsfunn. Man bør mistenke interstitiell lungesykdom hos nyfødte med uventet respirasjonssvikt eller der respirasjonssvikten eller symptomene er mer uttalt enn forventet i forhold til prematuritet. Forekomst av pulmonal hypertensjon eller pneumothorax bør også gi mistanke om ChILD. Hos spedbarn kan presentasjonen være mer uttalte eller langvarige symptomer enn forventet i forbindelse med en viral luftveisinfeksjon.

(3)

Alvorlighetsgraden av sykdom graderes fra 1 til 5 avhengig av symptomer, metning og pulmonal hypertensjon (4).

Differensialdiagnoser

Differensial diagnoser som må utelukkes er cystisk fibrose, primær ciliedysfunksjon, immunsvikt, infeksjon, medfødt hjertefeil, strukturelle luftveisanomalier, kronisk aspirasjon og autoimmune sykdommer.

Diagnostikk og utredning

Når differensialdiagnosene er utelukket så definerer man at barnet har ChILD dersom barnet har 3 av 4 kriterier (5)

1. Lungesymptomer (hoste, dyspne, takypne, aktivitet-intoleranse),
2. Kliniske lungefunn (takypne, unormale respirasjonslyder, inndragninger, urglassnegler, respirasjonssvikt, manglende tilvekst)
3. Hypoksemi
4. Diffuse fortetninger på rtg thorax eller CT thorax.

Utredning

I tillegg til å stille diagnosen ChILD må utredningen vurdere alvorlighetsgraden av sykdommen. En viktig del av utredning er å diagnostisere andre sykdommer som gir et klinisk bilde som ligner ChILD eller der ChILD er en del av en systemisk sykdom. Tabellen under angir et stort omfang av mulig utredning. Dette må individualiseres. Diskuteres med spesialist. Ikke alle undersøkelse er aktuelle for hver enkelt pasient.

Se Tabell: Utredning (laster ned dokument)

Lungebiopsi

I mange tilfeller ved ChILD vil det være behov for lungebiopsi for å stille diagnosen. Lungebiopsien bør gjøres thorakoskopisk hvis mulig eller ved åpen biopsi via thorakotomi. Det bør tas biopsi fra et område som er involvert på CT. Dersom det er diffus involvering kan man ta fra alle andre steder en tuppen av lingula eller midtlapp da disse områdene kan gi et feil resultat. Det bør tas biopsier fra to områder av ulik alvorlighetsgrad. Minimum størrelse 1x1x1cm, men helst 2x2x2 cm på større barn. Det bør være en kileformet biopsi som går minst 1 cm dypt inn i lungen. Biopsien deles til mikrobiologi i 0.9 % NaCl (bakterier, sopp, virus og mykobakterier), lysmikroskopi (den største biten, i formalin) og elektronmikroskopi (1 mm stykker i glutaraledehyd), samt at en bit bør fryses på -70 grader(6). Biopsien bør vurderes at patolog med erfaring i analysering av lungebiopsi hos barn.

Behandling og oppfølging

Støttende behandling er viktig. Det er ofte økt energiforbruk slik at det kan være behov for tilskudd. Årlig vaksinasjon mot influensa anbefales, i tillegg til at vanlig vaksinasjon følges opp. Palivizumab mot respiratorisk syncyticalvirus bør vurderes til de minste. Etter 2 års alder bør den 23-valente pneumokokk polysakkaridvaksinen (PPV23) vurderes gitt i tillegg til den 13 valente konjugatvaksinen (PKV13) som er i barnevaksinasjonsprogrammet. Oksygenbehandling eller mekanisk ventilasjonsstøtte vurderes utfra behov. Det bør være lavere terskel for behandling av luftveisinfeksjoner med antibiotika. Barnet bør ikke eksponeres for tobakksrøyk. Behov for inhalasjonsbehandling vurderes individuelt ved tegn til obstruksjon og effekt av behandling. Refluks og aspirasjon kan forverre symptomene og krever høy grad av oppmerksomhet rundt denne problemstillingen.

Det er manglende dobbelt blinde kontrollerte studier for behandling av ChILD på grunn av sykdommens sjeldenhet. Den behandlingen som er mest beskrevet er systemiske steroider. Det brukes ofte methylprednisolon i dose 10–30 mg/kg/dag (maks 1000 mg) iv over 1 time over 3 påfølgende dager og gjentatt med 1 måneds mellomrom i minst 3 måneder. Ved oral administrering er det vanlig å bruke prednisolon 1-2 mg/kg/d. Kombinasjon av i.v. og p.o behandling brukes ofte i starten.

Hydroksyklorokin brukes ved manglende effekt eller som steroidesparende medikament i dose 6–10 mg/kg per dag. Øyelegeundersøkelse før oppstart og 2 ganger årlig bør gjøres for å se etter retinopati.

Azitromycin brukes for sin immundempende effekt i dose 10 mg/kg tre ganger per uke.

En lang rekke andre immunmodulerende medikamenter (som for eksempel cyklofosfamid, mykofenolat) brukes også vurdert utfra hver enkelt pasient sin situasjon (7).

Prognose

Prognosen avhenger av underliggende årsak til ChILD og varierer fra normalisering av symptomer til død på grunn av respirasjonssvikt.

Tilleggsinforamasjon om aldersavhengige diagnoser og enkelte spesifikk tilstander, se under

Diagnoser under 2 års alder

Klassifisering av ChILD er komplisert, men en måte å klassifisere på er å skille i ut fra alder fordi noen diagnoser er vanligere under 2 år. The Child Research Co-operative gikk igjennom 187 pasienter under 2 år som hadde fått utført en lungebiopsi på grunn av interstitiell lungesykdom og klassifiserte dem. I tabellen under er de sykdommene som forekommer hyppigst hos barn under 2 år ført opp. Det beskrives stadig flere genetiske årsaker (8).

Se Tabell: Diagnose (laster ned dokument)

Diagnoser 2–18 års alder

The ChILD Research Co-operative gjennomgikk patologi ved lungebiopsi og klinikk. De fant at barn over 2 år har oftere immunsvikt (41 %). Mange av disse har funn av opportunistiske infeksjoner. I tillegg er mange syke på grunn av behandling som stråling, kjemoterapi eller transplantasjon og rejeksjon eller graft-versus-host sykdom. Hos de immunkompetente barna hadde mange en post infeksiøs sykdom. Andre diagnoser var blant annet hypersensitivitets pneumonitt og idiopatisk pulmonal hemosiderose. Hos barn med systemisk sykdom skyldtes flesteparten immunmediert sykdom som for eksempel vaskulitt (9).

Hypersensitivitets pneumonitt

Hypersensitivitets pneumonitt eller ekstrinsisk allergisk alveolitt er en immunmediert lungesykdom via type III og type IV hypersensitivitets reaksjon. Den skyldes som regel inhalasjon av organisk materiale. Hypersensitivitets pneumonitt etter bruk av e-sigaretter hos barn er beskrevet (10).

I Danmark ble det i en lungebiopsi studie påvist 2 per år per 1 000 000 barn (11).

Sykdommen oppstår oftest i skolealder, median alder 9–10 år. Barna presenterer med dyspne, hoste og vekttap. Symptomene kan være akutte, subakutte eller kroniske. En nøye anamnese med tanke på eksponering er viktig. Vanligste IgG antistoffer er mot fugl og muggsopp, men slike antistoffer finnes også ofte hos friske. CT funn varierer avhengig av sykdommens stadium og kan være normalt. Karakteristiske funn er mattglassfortetninger, noduli og luftretensjon i øvre og midtre del av thorax. Luftretensjon påvises best ved ekspiratoriske bilder. Cyster kan også sees. Lungefunksjonen kan være restriktiv, obstruktiv eller blandet og diffusjonen kan være nedsatt (12). Bronkialskyllevæske funn med økt antall lymfocytter og lavt CD4/ CD8 lymfocytt ratio kan støtte diagnosen (13). Det kan være behov for å ta lungebiopsi for å stille diagnosen.

Behandlingen er å unngå antigenet som har forårsaket sykdommen det vil si for eksempel å unngå kontakt med fugl og kvitte seg med dundyner. De fleste behandles med steroider. I Danmark brukte de høy-dose methylprednisolon månedlig intravenøst kombinert med per oral prednisolon. I Tyskland ble mange barn i tillegg gitt inhalasjonssteroider. Barna ble bedre, men lungefunksjonen ble ikke helt normalisert.

Bronkiolitis obliterans

Bronkiolitis obliterans er en obstruktiv lungesykdom. Det oppstår inflammasjon og fibrose i de små luftveiene slik at de blir helt eller delvis tette. Vanligste årsak er infeksjon og da særlig adenovirus, men det oppstår også etter andre virus og mykoplasma. Den oppstår hyppigere i Sør-Amerika og Polynesia. Andre årsaker er bla Steven Johnson syndrom. Bronkiolitis obliterans er en kjent komplikasjon etter benmargstransplantasjon og lungetransplantasjon (14).

Bronkiolitis obliterans forekommer oftest i forbindelse med alvorlig adenovirus infeksjon type 3, 5, 7h og 21 der det er behov for ventilasjonsstøtte. Sykdommen bør mistenkes ved langvarig bronkiolitt eller pneumoni som ikke blir bedre. Pasienten har hoste og kliniske funn er uspesifikke med tachypne, lav metning, piping, krepitasjoner og redusert thorax bevegelse(15).

HRCT thorax med bilder i inspirasjon og ekspirasjon viser mosaikk perfusjon og luftretensjon. I tillegg sees fortetninger, atelektaser og bronkiektasier. Noen utvikler Swyer-James syndrom der man finner en ensidig liten hyperklar lunge (16).

Vanlige lungefunksjonsfunn er fiksert luftveisobstruksjon og økt residualvolum/total lungekapasitet. Det er lite respons på bronkodilatasjon. Ventilasjons/perfusjonsscintigrafi viser ujevn ventilasjon og perfusjon. Det kan være behov for å gjøre en lungebiopsi for å stille diagnosen.

For postinfeksiøs bronkiolitis obliterans er det vanlig å bruke steroider, ofte med høydose methylprednisolon en gang daglig i tre dager en gang i måneden over 3–6 måneder. I tillegg brukes azitromycin 10 mg/kg tre ganger per uke. Behandling av bronkiolitis obliterans etter stamcelle transplantasjon er utfordrende og baserer seg mye på endring av immunsuppresjonen. Det er gjort studier på extra-corporeal photopherese, rituximab, azitromycin, corticosteroider, fluticasone/azitromycin/montelukast, etanerecept og lunge transplantasjon. ALLOZITHRO studien viste at tidlig administrasjon av azitromycin som forebyggende behandling ga verre overlevelse (17, 18).

Idiopatisk pulmonal hemosiderose

Idiopatisk pulmonal hemosiderose er en lungesykdom som gir diffus lungeblødning oftest hos barn under 10 år. Det er en eksklusjonsdiagnose. Man må utelukke andre årsaker til lungeblødning som for eksempel bindevevssykdommer som granulomatose med polyangitt (Wegener’s granulomatose) eller Goodpasture syndrom. Den klassiske presentasjonen er med jernmangelanemi, lungesymptomer som dyspne, hoste og hemoptyse og fortetninger på røntgen thorax eller CT thorax. Presentasjonen kan være varierende fra jernmangel anemi med lite lungesymptomer til akutt respirasjonssvikt. Selv om det er lungeblødning er det bare hemoptyse hos 50 %. Det tar ofte tid før diagnosen blir stilt (19).

Årsaken til idiopatisk pulmonal hemosiderose er ukjent. Det er beskrevet hyppigere forekomst hos barn med Downs syndrom. En autoimmun eller genetisk bakgrunn mistenkes. Det er også beskrevet sammenheng med melke allergi og cøliaki og man bør sjekke for det.

I utredningen bør andre årsaker til lungeblødning som blødningssykdom, kardiovaksulær sykdom og autoimmune sykdommer utelukkes. Nyrefunksjonsprøver og urinstix er ledd i dette. Vurdering av revmatolog er nyttig. Utredning av jernmangel og andre årsaker til anemi bør gjøres. Røntgen thorax og HRCT thorax er ledd i utredningen. CT viser diffuse mattglassfortetninger. Bronkoskopi med bronkialskyllevæske bør gjøres og skyllevæsken sendes til undersøkelse for hemosiderin holdige makrofager. Lungefunksjonen er oftest restriktiv og med nedsatt diffusjon. Den senere tid har man sett at kapillaritt er en viktig differensial diagnose. Det bør derfor gjøre lungebiopsi for å utelukke kapillaritt da behandlingen er annerledes. Respons på behandling følges med hematologi inkludert retikulocytter, lungefunksjonsmåling og rtg thorax, eventuelt CT thorax.

I tillegg til støttende behandling brukes oftest iv månedlig høydose metylprednisolon og ved alvorlige symptomer p.o prednisolon 1 mg/kg/dag i tillegg. Lengden av behandling må styres av respons. Annen immunsupprimerende behandling legges til avhengig av respons. Hydrokyiklorokin er førstevalg. Andre alternativer er mycophenolat mofetil eller azathioprin. Ved alvorlig sykdom brukes også i.v. cyclophosphamid (20). Prognosen er usikker. I Frankrikes RespiRare database var det 2 dødsfall blant 25 pasienter med median oppfølgingstid på 5,5 år.

Referanser og litteratur

1. Dinwiddie R, ET AL. Idiopathic interstitial pneumonitis in children: a national survey in the United Kingdom and Ireland. Pediatr Pulmonol. 2002;34(1):23-9.
2. Nathan N, et al. A national internet-linked based database for pediatric interstitial lung diseases: the French network. Orphanet J Rare Dis. 2012;7:40.
3. Clement A, Force ERST. Task force on chronic interstitial lung disease in immunocompetent children. Eur Respir J. 2004;24(4):686-97.
4. Fan LL, ET AL. Pediatric interstitial lung disease revisited. Pediatr Pulmonol. 2004;38(5):369-78.
5. Deterding R. Evaluating infants and children with interstitial lung disease. Semin Respir Crit Care Med. 2007;28(3):333-41.
6. Langston C, et al. A protocol for the handling of tissue obtained by operative lung biopsy: recommendations of the chILD pathology co-operative group. Pediatr Dev Pathol. 2006;9(3):173-80.
7. Bush A, et al. European protocols for the diagnosis and initial treatment of interstitial lung disease in children. Thorax. 2015;70(11):1078-84.
8. Deutsch GH, et al. Diffuse lung disease in young children: application of a novel classification scheme. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(11):1120-8.
9. Fan LL, et al. Diffuse Lung Disease in Biopsied Children 2 to 18 Years of Age. Application of the chILD Classification Scheme. Ann Am Thorac Soc. 2015;12(10):1498-505.
10. Nair N, et al. Life-threatening hypersensitivity pneumonitis secondary to e-cigarettes. Arch Dis Child. 2019.
11. Buchvald F, et al. Frequency, treatment, and functional outcome in children with hypersensitivity pneumonitis. Pediatr Pulmonol. 2011;46(11):1098-107.
12. Griese M, et al. Hypersensitivity pneumonitis: lessons for diagnosis and treatment of a rare entity in children. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:121.
13. Wanin S, et al. Usefulness of bronchoalveolar lavage in a French pediatric cohort with hypersensitivity pneumonitis. Pediatr Pulmonol. 2020;55(1):136-40.
14. Kavaliunaite E, Aurora P. Diagnosing and managing bronchiolitis obliterans in children. Expert Rev Respir Med. 2019;13(5):481-8.
15. Colom AJ, Teper AM. Post-infectious bronchiolitis obliterans. Pediatr Pulmonol. 2019;54(2):212-9.
16. Moonnumakal SP, Fan LL. Bronchiolitis obliterans in children. Curr Opin Pediatr. 2008;20(3):272-8.
17. Bergeron A, et al. Effect of Azithromycin on Airflow Decline-Free Survival After Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplant: The ALLOZITHRO Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017;318(6):557-66.
18. Hakim A, et al. Diagnosis and treatment of bronchiolitis obliterans syndrome accessible universally. Bone Marrow Transplant. 2019;54(3):383-92.
19. Taytard J, et al. New insights into pediatric idiopathic pulmonary hemosiderosis: the French RespiRare((R)) cohort. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:161.
20. Chin CI, et al. A physician survey reveals differences in management of idiopathic pulmonary hemosiderosis. Orphanet J Rare Dis. 2015;10:98.