Bakgrunn

Medfødt langt QT-syndrom (LQTS) er en genetisk hjertesykdom som karakteriseres ved forlenget repolariseringstid og som kan ses som forlenget QT-tid i EKG. Den forlengede repolarisering disponerer for ventrikulære arytmier (som regel torsades-de-pointes ventrikulær takykardi) og kan føre til synkoper eller plutselig hjertedød.

Man anslår at LQTS har en prevalens på 1:2000 i befolkningen. Mørketallet er imidlertid trolig stort da mange er symptomfrie.

LQTS skyldes defekter i cellemembranens ionekanaler som fører til en redusert utstrømning av kalium eller en økt innstrømning av natrium eller kalsium i cellene. Dette forlenger cellenes aksjonspotensial og øker risikoen for tidlige etterpotensialer og dermed risikoen for takykardier utløst (trigget) av aktivitet. I tillegg skjer aksjonspotensial forlengelsen inhomogent i ulike deler og lag av myokard, hvilket i seg selv gir uensartet impulsledning.

Man kjenner i dag til 17 forskjellige LQTS-subtyper, hvorav subtype 1–3 utgjør majoriteten (tabell). De øvrige subtypene er sjeldne og utgjør hver for seg mindre enn 1 %.

Subtypene kan igjen inndeles i følgende 3 kategorier:

• Autosomal dominant LQTS (Romano-Ward syndrom) som er karakterisert ved en isolert forlengelse av QT intervallet.
• Autosomal dominant LQTS med ekstrakardiale manifestasjoner
  • LQTS7 (Andersen-Tawil syndrom) som kjennetegnes ved et forlenget QT-intervall med prominente U -bølger, polymorf eller bidireksjonal VT, spesielle ansiktstrekk og periodisk paralyse.
  • LQTS8 (Timothy-syndrom) som kjennetegnes ved forlenget QT-intervall, syndaktyli, strukturelle hjertefeil, autisme og dysmorfe trekk.
• Autosomal recessiv LQTS (Jervell og Lange-Nielsen syndrom) karakteriseres ved forlenget QT-intervall og medfødt bilateral nevrogen døvhet. NB: Ved missense-mutasjoner trenger ikke hørsel være påvirket i samme grad til tross for alvorlig kardial fenotype.

Insidensen av plutselig hjertedød ved ubehandlet LQTS er angitt å være mellom 0.3 og 0.9 %. Ved bruk av beta blokker i behandlingen er tallene betraktelig lavere, og det er derfor viktig å oppdage tilstanden tidlig. Genetisk kaskadescreening, dvs. målrettet screening med gentesting av familiemedlemmer (barn og voksne), anses derfor som viktig.

Symptomer og funn

Symptomene debuterer som regel i barne- og ungdomsårene og nesten alltid før de har fylt 40 år. I rundt 95 % av tilfellene oppstår det en torsades-de-pointes ventrikkeltakykardi (TdP) som opphører spontant. Flertallet av pasientene opplever palpitasjoner, synkoper, eller anoksiske kramper. I de resterende 5 % av tilfellene kan TdP gå over i ventrikkelflimmer og føre til plutselig død.

Arytmiepisodene oppstår ikke sjeldent under spesielle omstendigheter, og man snakker om ulike triggere. Ved LQTS1 er triggerne fysisk aktivitet og emosjonelt stress. Svømming har vist seg å være spesielt farlig da stuping ut i kaldt vann kan føre til et raskt fall i hjertefrekvens som kan utløse TdP. En besvimelse i vann kan også medføre drukning. Ved LQTS2 er triggerne emosjonelt stress samt skarpe lyder som lyden fra vekkerklokker, telefoner eller andre typer alarmer. Ved LQTS3 ser man ofte arytmier under søvn og hvile.

Anamnese: Mistenk arvelighet ved familiær epilepsi, plutselig uventet død hos person under 30 år, drukning eller plutselig spedbarnsdød.

Diagnostikk og utredning

Diagnosen stilles ved hjelp av klinikk, familieanamnese, hvile-EKG, 24-timers EKG, belastningstest, gentest og ekkokardiografi (for å utelukke annen hjertepatologi).

QT-intervallet måles på følgende måte på EKG

• QT-intervallet måles manuelt i den avledning hvor QT-intervallet er lengst. Avledning II og V5 er som regel de beste avledningene å måle i.
• Mål i områder der det er minst mulig variasjoner i RR-intervallet.
• QT-intervallet måles fra begynnelsen av QRS-komplekset til enden av T-takken.
• U-bølger skal tas med i målingen hvis de ikke kan avgrenses tydelig fra T-bølgen. Dersom det er skille mellom T bølge og U-bølge legger man en tangent på siste del av T-bølgen, som defineres som avsluttet der tangenten skjærer den isoelektriske linjen.

QT-intervallet må frekvenskorrigeres (QTc). Vanligvis bruker man Bazett-formel der QT-intervallet (målt i millisekunder) justeres for hjertefrekvens ved å dele på kvadratroten av det foregående RR-intervall (målt i sekunder). Frekvensen må være stabil og RR-intervallet må midles over minst 3 sykluser. Formelen er strengt tatt kun gyldig i frekvensområdet 60–100/min, men siden andre formler ikke er validert hos barn, må man i praksis ogsåbruke Bazett-formelen utenfor dette frekvensområdet. Ved takykardi og bradykardi vil man således henholdsvis overestimere og underestimere QTc.

I de nyeste retningslinjene fra European Society of Cardiology fra 2015 kan diagnosen LQTS stilles dersom ett av følgende kriterier er oppfylt:

• QTc > 480 ms i gjentatte 12-kanals EKG
• LQTS risikoskår (Schwartz) > 3 (se forklaring lenger ned)
• Bekreftet patogen LQTS-mutasjon, uavhengig av QT-intervall

Diagnosen bør også vurderes dersom QTc > 460 ms i gjentatte 12-kanals EKG hos pasienter med uforklart synkope, der man ikke finner andre forklaringer på QT-forlengelsen.

LQTS-risikoskår (Schwartz)

Normalverdier for QTc hos barn

Hos voksne er normalverdiene < 450 ms hos menn og <460 ms hos kvinner. Måling hos nyfødte barn er spesielt usikker og EKG-måling må gjentas 6 uker etter fødsel.

Vedr. EKG og QT-målinger

Vær oppmerksom på at QT-intervallet kan variere fra tid til annen, og at QT-intervallet innimellom normaliseres. Ofte kreves derfor flere EKG’er på ulike tidspunkt for å kunne stille diagnosen. Omtrent 20 % av pasienter med LQTS har normalt eller et QT-intervall i grenseområde.

T-bølgene kan være abnorme, og disse abnormitetene ses først og fremst i V2–V5. Genspesifikke EKG-mønstre er beskrevet. Ved LQTS1 finner man ofte brede asymmetriske T-bølger. Ved LQTS2 er T-bølgen flatere og ofte topuklet, mens ved LQTS3 foreligger det et langt isoelektrisk ST-segment. Det kan imidlertid ses store variasjoner innen samme familie.

T-bølge alternans er definert som veksling av T-bølgens polaritet og/eller amplitude fra slag til slag. EKG-mønsteret er et tegn på uttalt elektrisk ustabilitet og medfører høy risiko for livstruende arytmi. T-bølge alternans ses først og fremst ved fysisk og emosjonelt stress, men kan også ses i hvile.

Hjertefrekvensen er som regel lavere enn normalt pga. forlenget QT-intervall, og er et diagnostisk kriterium i Schwartz-score.
Belastningstest er et nyttig verktøy for LQTS-diagnosen. Normalt vil QTc forkortes ved belastning, men ved noen typer LQTS vil ikke dette skje, og man kan også se QT-forlengelse i hvile-fasen etter belastning. Ved LQTS1 måles lengst QTc 1–2 minutter etter belastning, ved LQTS2 ½–1 minutt etter start og 4–6 minutter etter avsluttet belastning. QTc > 480 ms 4 minutter etter avsluttet behandling anses som et diagnostisk kriterium for LQTS. Liggende og stående EKG kan være et supplement ved utpreget sinusarytmi og ved LQTS2.

QT-måling ved Holter monitorering er vanskelig, og Holter gjøres først og fremst for å bestemme minimums-, maksimums- og gjennomsnittlig hjertefrekvens samt for å se etter repolariseringforstyrrelser som T-alternans. Iblant kan man se plutselige sinuspauser fulgt av aksentuerte repolariseringsforstyrrelser. Disse pausene er isolerte og ikke sykliske som ved sinusarytmi.

Genetikk og LQTS

En gentest vil per i dag vise genfeil hos omkring 75 % av individer med LQTS, og de aller fleste genfeil vil bli påvist ved såkalt «LQTS/arytmi» genpanel-testing ved OUS eller Haukeland universitetssykehus (rekvisisjoner på www.genetikkportalen.no). I en liten andel av pasientene/familiene kan det ble aktuelt med utvidet gentesting med metoder som ikke dekkes av den innledende testingen. Det anbefales gentest av alle pasienter med mistanke om LQTS da gentesting gir informasjon om risikoprofil og prognose, samt kan ha betydning for behandlingen. Påviser man en mutasjon kan dette gi mulighet for genetisk kaskadescreening. Henvisning til regional medisinsk-genetisk avdeling er aktuelt ved behov for råd om valg av genetisk test/oppfølging av prøvesvar, behov for genetisk veiledning og oppfølging av friske slektninger. Genetisk testing av friske slektninger, såkalt prediktiv gentesting, er lovregulert i bioteknologiloven, og skal først skje etter genetisk veiledning og oppfølging og skriftlig samtykke. Iht. Bioteknologiloven, skal prediktiv testing tilbys de som er 16 år, men unntak gis for tilstander som debuterer tidligere, som LQTS.

Ervervet langt QT-syndrom

Langt-QT intervall og TdP ventrikkel takykardi kan også skyldes andre årsaker, såkalt ervervet langt QT-syndrom. Den hyppigste årsaken til ervervet langt-QT syndrom er medikamenter som nesten utelukkende virker via en blokade av en kaliumkanal som reguleres av KCNH2-genet. Det finnes over 200 legemidler fra forskjellige substansklasser, der iblant antiarytmika, antibiotika og psykofarmaka, som kan blokkere ionekanalen. Andre årsaker til ervervet langt QT-syndrom er elektrolyttforstyrrelser, hypotyreose, økt intrakranielt trykk, bradykardier, myokardskade, anoreksi, hypoksi og hypotermi.

Behandling og oppfølging

Generelle råd

Alle pasienter med LQTS skal unngå medikamenter som forlenger QT-intervallet, medikamenter som fører til tap av kalium eller magnesium (f.eks. diuretika) og medikamenter som er arytmogene. En oppdatert liste over QT forlengende medikamenter finnes på www.crediblemeds.org.

Den generelle anbefalingen er at pasienter med LQTS, inkludert familiemedlemmer med påvist mutasjon uten påvist arytmi, bør avstå fra konkurranseidrett og høyintensitetstrening. Mindre barn kan imidlertid delta i alle fysiske aktiviteter, inntil hva de selv orker, men skal ikke presses utover det. Svømming skal kun foregå under oppsikt og klatring under adekvat sikring.

I den senere tid har det kommet rapporter om at det er svært få pasienter med LQTS som får alvorlige hendelser i forbindelse med trening og konkurranser såfremt de tar sin beta-blokker. Trening og konkurranser kan derfor i noen tilfeller tillates så fremt man sørger for trygge forhold.

Hos pasienter med LQTS2 bør man unngå/redusere skarpe lyder fra vekkerklokker, ringeklokker og telefoner.

Ved diare og oppkast må pasienten sørge for å ta til seg nok drikke, og man bør ha lav terskel for å legge inn barn med oppkast/diare for elektrolyttkorrigering.

Man bør vurdere å instruere familiemedlemmer og lærere i hjerte-lunge-redning. Dette gjelder spesielt høyrisikopasienter.

Behandling med sentralt stimulerende medikamenter hos pasienter med LQTS og ADHD er ikke kontraindisert. Pasientene bør i imidlertid starte behandling med betablokker før ADHD-behandling om de ikke får slik behandling fra før.

Medikamentell behandling

Betablokker i høyeste tolererbare dose anses som grunnpilaren i behandlingen av LQTS, og anbefales internasjonalt til alle, inklusive asymptomatiske pasienter med normalt QT-intervall. I Norge har man ved noen barneavdelinger hatt tradisjon for å unnlate betablokker hos asymptomatiske pasienter med normalt QT-intervall (QT< 460 ms) som ikke forlenges vesentlig under anstrengelse (QTc < 480 ms) og med antatt «mildere» mutasjoner som R518X, Q530X og c.572delTGCGC (såkalte «loss of function»-mutasjoner).

Internasjonalt anbefales de uselektive betablokkerne propranolol (3.0–4.5 mg/kg/døgn fordelt på 3 doser) eller nadololol (1.5–2.5 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser). Nadolol er uregistrert og fås på registreringsfritak. På OUS Rikshospitalet har man også god erfaring med metoprolol (2 mg/kg/døgn fordelt på 2 doser). Metoprolol bør imidlertid ikke brukes på høyrisiko-pasienter, og originalpreparatet Selo-Zok^® bør foretrekkes framfor synonympreparateter. Andre typer betablokkere anbefales ikke. Dersom tiden tillater det, anbefales det å starte med en lav dose betablokker og øke dosen langsomt over flere uker for å unngå compliance-problemer.

Hos pasienter med LQTS3 må man vurdere å legge til natriumkanalblokkere som meksiletin, flekainid eller ranolazin for å forkorte QT-intervallet når QTc > 500 ms. Dette bør gjøres i samråd med barnekardiolog.

Kalium og magnesium substitueres vanligvis kun ved mangel.

Ved arytmistorm gis magnesiumsulfat 0.1-0.2 mmol/kg (maks. 8 mmol) langsomt intravenøst over 10-15 minutter. Dosen kan gjentas en gang om nødvendig. S-magnesium og s-kalium bør ligge i høyt normalt område for å stabilisere cellemembranen. Ved vedvarende takykardi/ventrikkelflimmer er det nødvendig med defibrillering (2-4 J/kg), og ved TdP på basis av bradykardi anbefales temporær pacemaker.

Kardial venstresidig sympatisk denervering

Kirurgisk eller torakoskopisk fjernelse av de venstresidige øverste 3-4 torakale ganglier kan være aktuelt hos symptomatiske pasienter når betablokkere er kontraindisert, gir plagsomme bivirkninger eller ikke er effektive. Prosedyren er også aktuell dersom pasienten ikke vil ha intern defibrillator (ICD), hvis ICD er kontraindisert eller når pasienten har ICD og opplever flere sjokk under behandling med beta-blokker. Denne behandlingsformen er foreløpig ikke etablert i Norge, men kan tilbys i utlandet.

Pacemaker/intern defibrillator (ICD)

Pacing i atriene med en høyere frekvens kan hindre TdP ved å forkorte QT-intervallet og unngå pauser. Pacemaker er spesielt aktuelt i de tilfeller der det oppstår synkoper til tross for optimal behandling med beta-blokker, og der ICD anses som uegnet. Pacemakerbehandling og tilgjengelighet av en ekstern hjertestarter kan være tilleggstiltak ved høy risiko for å utsette ICD-implantasjon. ICD-implantasjon hos barn medfører en større risiko for komplikasjoner og hyppige skift av elektroder og devicer. ICD er derfor kun indisert ved alvorlige hendelser til tross for optimal behandling.

Oppfølging

Lavrisikopasienter pasienter kan følges på lokal barneavdeling, mens høyrisikopasienter (QTc > 500 ms) bør følges ved barnekardiologisk seksjon/avdeling med spesialkompetanse.

Barn som har startet med betablokker må ha flere kontroller i første leveår, deretter årlige kontroller for å tilpasse dosen til vekten.

Barn med lav risiko hvor det ikke har blitt startet beta-blokker revurderes gjennom oppveksten med EKG, og fra 8-10 års alder også med belastningstest.

Ved alle regionsykehus er det tilbud om genetisk veiledning for pasienter med LQTS. Ved påvist genmutasjon og LQTS tilbys nærmeste familiemedlemmer mutasjonsspesifikk gentesting etter forutgående genetisk veiledning.

Prosedyrer og verktøy

• Drugs for arrhythmias, BNF for Children
• Cardiovascular system, BNF for Children

Referanser

1. Priori SG et al. 2015 ESC Guidelines for the management of Patients with ventricular arrythmias and the prevention of sudden cardiac death: The Task Force for the Management of Patients with Ventricular Arrythmias and the Prevention of Sudden Cardiac Death of the European Society of Cardiology (ESC). Endorsed by the Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC). European Heart Journal, 2015;36:2833-2834.
2. Postema P, Wilde A. The Measurement of the QT-interval. Current Cardiology Reviews 2014; 10: 287-94.
3. Thomas D, Remme CA (eds). Channelopathies in Heart Disease. Springer 2018; 147-171
4. Hoppen T. Das Long-QT-Syndrom. Plötzlich leblos in Wasser – blosser Zufall oder doch vermeidbar? Pädiatrie 2020; 32: 34-42.
5. MacIntyre C et al. Intentional nontherapy in long QT-syndrome. Heart Rhythm 2020;17: 1147-1150.
6. Ackerman M et al. Beta-blocker therapy for long QT-syndrome and catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia: Are all beta-blockers equivalent? Heart Rhythm 2017; 14: e41-4.
7. Genetiske undersøkelser i helsetjenesten – kapittel 5 i bioteknologiloven
   https://www.helsedirektoratet.no/veiledere/genetiske-undersokelser-i-helsetjenesten-kapittel-5-i-bioteknologiloven
8. Wallace E, et al. Long QT Syndrome: Genetics and Future Perspective. Pediatric Cardiology 2019; 40:1419–30

Tidligere versjoner:

Publisert 2006: Gottfried Greve og Ansgar Berg

Revidert 2009: Gunnar Norgård, Andreas Früh, Gottfried Greve og Ansgar Berg