*I versjon 2021 er det kun avsnittet som omhandler Duchenne muskeldystrofi som har blitt revidert.

Bakgrunn

Genetisk betingete nevromuskulære sykdommer har gått fra å være klinisk diagnostiserte primære muskelsykdommer med varierende hjerteaffeksjon til å være en sykdomsgruppe med betydelig genetisk overlapp med primære kardiomyopatier. Den forbedrete tverrfaglige omsorgen og ikke minst respirasjonsstøttende behandling har bedret overlevelsen og har ført til at kardial dysfunksjon oftere begrenser livslengde. Dette gjør den kardiologiske oppfølgingen mer sentral. Ved hjelp av mer avanserte undersøkelsesmetoder (MR hjerte) avdekkes endringer i myokard og nedsatt funksjon på et tidligere stadium, og hjertesviktbehandling igangsettes på et tidligere tidspunkt i sykdomsforløpet. Den vitenskapelige dokumentasjonen av effekten for slik tidlig behandling vil nødvendigvis alltid være sparsom for diagnoser med få pasienter. Barnekardiologen er en del av det tverrfaglige teamet som følger disse pasientene og den kardiologiske screeningen og kontrollene må være tilpasset den spesielle sykdommen, hvilke komplikasjoner som forventes eller foreligger og hvilke behandlingsmuligheter som eksisterer.

Tallmessig er Duchenne muskeldystrofi (DMD) den hyppigste årsaken til kardiologisk vurdering ved nevromuskulær sykdom. De resterende indikasjonene fordeler seg over et stort antall forskjellige sykdommer og dette avsnittet kan ikke gi en uttømmende oversikt over alle aspekter. Kunnskapen om genetisk årsak, patofysiologi og behandlingsmuligheter er dessuten stadig økende og krever en individuell oppdatering i hvert enkelt tilfelle.

Dette finnes publiserte internasjonale retningslinjer for Duchenne og Becker muskeldystrofi [1, 2]. For DMD og for dystrofia myotonica finnes nordiske konsensusdokumenter [3, 4]. En del nyere artikler dekker hele bredden av nevromuskulære sykdommer [2, 5-8]. Det foreligger, særlig vedrørende DMD, noe dokumentasjon av effekten av medikamentell behandling: denne inkluderer ACE-hemmere [9], betablokkere [10], men også kortikosteroider [11]. Disse funn har de siste årene ført til en tilpasning til internasjonale anbefalinger ved Duchenne i retning av tettere kardiologisk oppfølging, rutinemessig bruk av MR og oppstart av ACE hemmer på et tidligere tidspunkt (se nedenfor)[12]. Det foregår mye forskning på feltet og både genetisk diagnostikk og behandlingsstrategier vil bli berørt av økende kunnskap i årene som kommer.
Som tilpasning til nyere internasjonale retningslinjer ble det i 2019-20 avholdt tverrfaglige møter på OUS med barnenevrologer, barnekardiologer og barneradiologer representert. OUS tilbyr nå et tverrfaglig oppfølgingsprogram for pasienter innen Helse Sør-Øst med Duchenne muskeldystrofi, hvor barna i løpet av 1–2 dager gjennomgår organspesifikk utredning og undersøkelser (nevrologi, endokrinologi, pulmologi og kardiologi) og en samlet tverrfaglig vurdering til slutt. I samsvar med internasjonal konsensus anbefales kardial MR-diagnostikk ved Duchenne muskeldystrofi ved diagnosetidspunkt men tidligst når barna kan gjennomføre MR uten narkose (se nedenfor).

Den elektrofysiologiske siden av kardial affeksjon er mer lik EKG-diagnostikk, pacemaker- og ICD-behandling for andre hjertesykdommer.

Oversikt over kjente mutasjoner og hjertemanifestasjoner av nevromuskulære sykdommer

(etter Hsu, D.T., Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev, 2010. 11(1): p. 35-8.)

Symptomer og funn

Pga. muskelsvakhet og inaktivitet kan symptomer på hjertesvikt maskeres av grunnsykdommen, eventuelt kan symptomer feiltolkes som respiratoriske. Det er viktig å huske at symptomer som trøtthet, abdominale plager, vekttap, dårlig matlyst, søvnproblemer kan være relatert til hjertesvikt og krever økt årvåkenhet. Anamnesen må også fange opp hjerterytmerelaterte symptomer som svimmelhet, synkope eller palpitasjoner. Hos gutter med DMD forekommer sinustakykardi (hjertefrekvens > 100 i ro hos gutter ≥ 12 år) som betegnes som «disordered automaticity» og forårsakes av en sympatisk ubalanse.

EKG-forandringer og strukturelle myokardforandringer kan være tilstede lenge før myokardfunksjonen endres [13, 14]. Myokardfunksjonen kan være målbart redusert lenge før symptomer oppstår. Graden av kardial affeksjon står ikke nødvendigvis i sammenheng med graden av skjelettmuskelaffeksjon.

Diagnostikk og utredning

EKG og ekkokardiografi er basisundersøkelsene ved oppfølgingskontroller.

EKG /Holter
Se etter rytmen, men også endringer i voltage og hypertrofitegn. Som rutine ved noen sykdomsformer og ellers ved behov (arytmimistanke, symptomer) suppleres undersøkelsen med et 24-timers EKG.

Ekkokardiografi
Ved førstegangs undersøkelse gjøres en fullstendig ekkokardiografi med segmental analyse og funksjonsmålinger for å utelukke strukturelle medfødte hjertefeil og samtidig gjøre en «baseline» funksjonsundersøkelse. Senere ekkokontroller fokuserer på myokardfunksjon:

• Visuell vurdering av segmental funksjon i venstre ventrikkel (krever parasternal kortakse snitt i 3 nivåer, parasternal langakse, apikalt 4-, 3- og 2-kammersnitt)
• Måling av kammerdimensjoner (LVDd, LVDs, atriedilatasjon)
• Longitudinal og circumferential strain i venstre ventrikkel (ved speckle tracking)
• Venstre ventrikkels ejeksjonsfraksjon (Simpson-metode)
• Venstre ventrikkels forkortningsfraksjon (M-mode i parasternal kortakse)
• TAPSE (M-mode gjennom laterale trikuspidalring fra apikalt)
• Hvis teknisk mulig og kompetanse i vevs-Doppler tilgjengelig: peak systolisk (s’) og tidlig diastolisk (e’) vevshastighet (basalt i septum og laterale mitralring
• Estimering av trykk i det lille kretsløp (estimert ved Vmax i trikuspidalinsuffisiensen)
• Evt. diastolisk funksjonsvurdering [15].
• Klaffefunksjon

MR
Studier har vist at MR cor kan være bedre enn ekkokardiografi for funksjonsvurdering (ejeksjonsfraksjon og strain-måling) av venstre ventrikkel hos pasienter med DM. Spesielt i tilfeller med suboptimalt akustisk vindu er ekkokardiografisk undersøkelse upresis med både over- og underestimering av funksjon. MR cor kan foruten å gi presise volum- og funksjonsmålinger også avdekke patologiske forandringer med fibrosedannelse i myokard på et tidlig stadium. Fibrosedannelse i myokard er vist å være en uavhengig prediktor for patologisk remodellering, arytmi og død.
Målet med en mer sensitiv og presis billeddiagnostikk er å tidlig identifisere mykardielle forandringer og starte behandling med ACE-hemmer som sannsynligvis kan bremse den mykokardielle remodellering.

MR ved DMD
Ved Rikshospitalet blir barna nå rutinemessig henvis til MR cor ved diagnosetidspunktet, men tidligst når barnet er i stand til å gjennomføre undersøkelsen uten narkose. Senere MR gjøres på indikasjon og etter en individuell vurdering. Foreløpig skal alle henvisninger til MR cor på Rikshospitalet gå via barnekardiologisk avdeling på Rikshospitalet.

BNP / N-terminal pro-BNP
Måling av pro-BNP kan brukes som verktøy parallelt med ekkokardiografi og MR. Imidlertid viste en studie ingen relasjon mellom pro-BNP og DCM ved DMD, BMD eller genbærere. Noen få studier har vist at pro-BNP er forhøyet hos pasienter med EF < 15% eller i endestadium av kardiorepiratorisk svikt.

Oversikt over anbefalte kontrollundersøkelser, alder for kontrollstart og tidsintervaller

Tabell etter Hsu, D.T., Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev, 2010. 11(1): p. 35-8.

For andre referanser med anbefalinger se første kolonne.

Før elektiv narkose er EKG og ekkokardiografi indisert ved de fleste av ovennevnte dersom ikke nylig gjort

Behandling

Hjertesviktbehandling

Ved noen tilstander kan tidspunkt for oppstart av hjertesviktbehandling være tidligere enn etter vanlige retningslinjer og/eller spesielle medikamenter kan komme til anvendelse. Ofte er dette konsensusbasert da studier med sikre konklusjoner om morbiditet og mortalitet er vanskelig å framskaffe i diagnosegrupper med få individer. Ofte vil barnenevrologen i behandlingsteamet være «tettere» på utviklingen i feltet enn barnekardiologen. Konklusjoner om kardial behandling vil derfor ofte kreve en dialog. Generelle og for kategoriske anbefalinger kan derfor ikke gis.

Hos pasienter med DMD startes funksjonsbevarende behandling med ACE-hemmer (evt. A2-hemmer) ved kliniske symptomer (hjertesvikt) eller billeddiagnostiske funn (Ekko cor: Redusert EF eller strain. MR hjerte: Redusert EF/strain eller myokardfibrose) uavhengig av alder. Videre er det anbefalt at alle barn med DMD uavhengig av klinikk og parakliniske funn begynner med funksjonsbevarende medikamentell behandling ved 10 års alder. I norsk sammenheng er det mest hensiktsmessig å starte med enalapril. Det er allment antatt at virkingen gjelder hele medikamentgruppen, selv om dokumentasjon foreligger kun for perindopril. Doseringen og terapiovervåkning skjer etter vanlige anbefalinger [19]. Ved bivirkninger av ACE-hemmere (tørrhoste) benyttes en angiotensin reseptorblokker isteden. Kombinasjon av ACE-hemmer med en betablokker er sannsynligvis fordelaktig mtp. prognose, og bør vurderes særlig ved EF<40%, takykardi og/eller disordered automaticity. Hypertensjon, for eksempel som følge av steroidbehandling, behandles etter vanlige kriterier. Tillegg av spironoloakton vil være et naturlig supplement til ACE-hemmer og betablokker særlig ved DMD hvor man har påvist gunstig kardioprotektiv effekt av aldosteron-antagonisten eplerenone [20]. Ved EF<30% bør spironolakton uansett være en del av behandlingen. Forøvrig trappes hjertesviktbehandlingen opp i henhold til vanlige hjertesviktkriterier (påvist myokarddysfunksjon + symptomer), se kapittel Hjertesvikt.

Medikamentell hjertesviktbehandling startes hos pasienter med Becker muskulær dystrofi ved første ekkokardiografiske tegn til endret eller redusert myokardfunksjon, som fortsatt kan være i nedre normalområde (regional dyskinesi eller biplan ejeksjonsfraksjon < 55%). Ved patologiske funn ved de øvrige muskeldystrofiene bør teamet bestående av barnenevrolog, genetiker og barnekardiolog diskutere grunnlag for tidlig behandlingsstart og/eller bruk av spesiell medikasjon, Det foreligger for tiden lite dokumentasjon av effekten på sykdomsforløpet ved preventiv behandlingsoppstart unntatt ved DMD.

Inotrop støttebehandling, for eksempel med milrinon, kan være indisert ved akutte kriser med systolisk pumpesvikt som kan forventes å bedre seg etter kort tid. Intermitterende inotrop behandling har vist langvarig effekt hos voksne pasienter med dilatert kardiomyopati. Om disse resultatene kan appliseres på pasienter med nevromuskulære sykdommer er ikke kjent.

Pacemaker / ICD

Pacemakerbehandling kan være indisert ved nevromuskulære sykdommer som angriper ledningssystemet (f.eks. aut.dom. Emery-Dreifuss MD, Dystrofia myotonica).
AV-blokk og bradyarytmier er de vanligste indikasjonene. Ved tilstander som kan ledsages av ventrikulære rytmeforstyrrelser som ventrikkeltakykardi / torsade des pointes (f.eks. Dystrofia myotonica, Emery Dreifuss MD, LGMD1B) kan implantasjon av en defibrillator (ICD) være indisert. Begge behandlingene bør foregår på en spesialisert enhet for elektrofysiologisk utredning og behandling av barn.

Mekanisk sirkulasjonsstøtte / hjertetransplantasjon

Langtids mekanisk sirkulasjonsstøtte (LVAD = left ventricular assist device) har inntil nylig blitt sett på som uaktuell som varig behandling ved muskeldystrofier. De siste årene har det internasjonalt skjedd en dreining mot en individuell vurdering av dette spørsmålet. Flere internasjonale sentre har nå erfaring med LVAD som varig behandling («destination therapy»).
Hjertetransplantasjon ved nevromuskulære sykdommer er ikke per se kontraindisert og må vurderes i hvert enkelt tilfelle. Det er imidlertid lite publiserte data på området. Hjertetransplantasjon har blitt utført oftere ved Becker muskeldystrofi sammenlignet med DMD pga. lengre forventet levetid ved Becker MD. Det er dog viktig å huske at publiserte overlevelsesdata ofte stammer fra en tidsepoke med mindre aggressiv respiratorisk og kardial behandling. Generelt innebærer det å bli satt på venteliste for hjertetransplantasjon en behandlingskø i direkte konkurranse med andre trengende pasienter i lys av donorknapphet. En forutsetning for å komme i betraktning er at forventet resterende levetid tydelig overgår forventet graftoverlevelse, som hos barn og ungdommer i dag er ca. 15 år. En systemsykdom som kan angripe donororganet utelukker transplantasjon.
Forutsetning for en vurdering av LVAD-implantasjon eller hjertetransplantasjon er at pasientens respiratoriske funksjon er stabil. Dvs. pasienten må ikke være respiratortrengende før inngrepet eller forventes å trenge varig respiratorstøtte umiddelbart etterpå.

Referanser

1. Birnkrant DJ, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: respiratory, cardiac, bone health, and orthopaedic management. The Lancet Neurology. 2018.
2. Feingold B, et al. Management of Cardiac Involvement Associated With Neuromuscular Diseases: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2017.
3. Sejersen TJ, J. Skandinaviskt State Of The Art (SOTA) dokument om Duchennes muskeldystrofi. 2007.
4. Dystrophia Myotonica (DM1) Skandinavisk konsensusprogram. 2010.
5. Allen HD, et al. Cardiac management in neuromuscular diseases. Physical medicine and rehabilitation clinics of North America. 2012;23:855-68.
6. Hsu DT. Cardiac manifestations of neuromuscular disorders in children. Paediatr Respir Rev. 2010;11:35-8.
7. Hermans MC, et al. Hereditary muscular dystrophies and the heart. Neuromuscular disorders : NMD. 2010;20:479-92.
8. Hasselberg NE, et al. Kardiomyopati ved arvelig skjelettmuskeldystrofi. Tidsskr Nor Laegeforen. 2018;138.
9. Duboc D, et al. Perindopril preventive treatment on mortality in Duchenne muscular dystrophy: 10 years' follow-up. Am Heart J. 2007;154:596-602.
10. Ogata H, et al. Beneficial effects of beta-blockers and angiotensin-converting enzyme inhibitors in Duchenne muscular dystrophy. Journal of cardiology. 2009;53:72-8.
11. Markham LW, et al. Corticosteroid treatment retards development of ventricular dysfunction in Duchenne muscular dystrophy. Neuromuscular disorders : NMD. 2008;18:365-70.
12. Buddhe S, et al. Cardiac Management of the Patient With Duchenne Muscular Dystrophy. Pediatrics. 2018;142:S72-S81.
13. Otto RK, et al. Cardiac MRI in muscular dystrophy: an overview and future directions. Physical medicine and rehabilitation clinics of North America. 2012;23:123-32, xi-xii.
14. Thrush PT, et al. Re-examination of the electrocardiogram in boys with Duchenne muscular dystrophy and correlation with its dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol. 2009;103:262-5.
15. Nagueh SF, et al. Recommendations for the evaluation of left ventricular diastolic function by echocardiography. Eur J Echocardiogr. 2009;10:165-93.
16. Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 2: implementation of multidisciplinary care. The Lancet Neurology. 2010;9:177-89.
17. Bushby K, et al. Diagnosis and management of Duchenne muscular dystrophy, part 1: diagnosis, and pharmacological and psychosocial management. The Lancet Neurology. 2010;9:77-93.
18. Lau JK, et al. Myotonic dystrophy and the heart: A systematic review of evaluation and management. International Journal of Cardiology. 2015;184:600-8.
19. Kirk R, Dipchand et al. The International Society of Heart and Lung Transplantation Guidelines for the management of pediatric heart failure: executive summary. J Heart Lung Transplant. 2014;33:888-909.
20. Raman SV, et al. Eplerenone for early cardiomyopathy in Duchenne muscular dystrophy: results of a two-year open-label extension trial. Orphanet J Rare Dis. 2017;12:39.

Tidligere versjoner:

Publisert 2018: Thomas Möller, Magnhild Rasmussen og Andreas Früh